Главная · Спорт и Фитнес · Антилейкотриеновые препараты при бронхиальной астме. Антилейкотриеновые препараты. Зилеутон Какие бывают виды лекарств данной группы

Антилейкотриеновые препараты при бронхиальной астме. Антилейкотриеновые препараты. Зилеутон Какие бывают виды лекарств данной группы


Экспериментальные данные подтверждены результатами клинических наблюдений. Так, повышение уровня цистеиниловых лейкотриенов было обнаружено в плазме крови, жидкости бронхоальвеолярного лаважа и образцах мокроты, полученных от больных бронхиальной астмой при обострении заболевания или после провокации аллергеном . Кроме того, несколько групп исследователей показали повышение уровня ЛТЕ 4 в моче больных после экспозиции аллергена и обострений ночной астмы . В других исследованиях было продемонстрировано, что нарастание уровня ЛТЕ 4 в моче у больных астмой идет параллельно с увеличением бронхоконстрикции, а снижение — с уменьшением бронхоспазма .

В Московском НИИ педиатрии и детской хирургии при использовании метода высокоэффективной жидкостной хроматографии было показано высвобождение лейкотриенов из лейкоцитов периферической крови под воздействием специфического аллергена: у больных атопической бронхиальной астмой спектр медиаторов характеризовался высоким уровнем высвобождения цистеиниловых лейкотриенов, в приступном периоде заболевания определялся наиболее мощный бронхоконстриктор — ЛTD 4 . На этой основе разработана методика диагностики сенсибилизации in vitro, позволяющая обследовать больного в любом периоде заболевания [Святкина О.Б. etal., 1987].

Наряду с иммунологическими стимулами существенное влияние на продукцию лейкотриенов оказывают медикаментозные воздействия, в частности — нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), обладающие способностью подавлять синтез циклооксигеназы с переключением процесса метаболизма арахидоновой кислоты на липоксигеназный, ведущий, как было отмечено ранее, к гиперпродукции лейкотриенов. К этой группе препаратов относятся широко применяемые, в том числе — в педиатрической практике, ацетилсалициловая кислота, ибупрофен, диклофенак, индометацин, пироксикам и другие. Шунтирование метаболизма арахидоновой кислоты в направлении синтеза лейкотриенов лежит в основе формирования так называемой “аспирино-вой” астмы. Термин “аспириновая” астма в значительной мере условен, так как вызывать характерный симптомокомплекс наряду с аспирином могут и другие нестероидные противовоспалительные препараты. Удельный вес непереносимости медикаментов этой группы среди больных астмой колеблется в широких пределах и представляет значительную клиническую проблему в рамках бронхиальной астмы . Характерной особенностью этой формы заболевания является развитие наряду с тяжелой бронхиальной астмой и непереносимостью аспирина хронической риносинусопатии, в отдельных случаях — полипоза носа (“аспириновая триада”). Помимо быстрого развития бронхоспазма употребление нестероидных противовоспалительных препаратов вызывает у таких больных риноррею, конъюнктивит, высыпания на коже, рвоту. Как правило, эти пациенты страдают тяжелой формой заболевания, и применение указанных препаратов может представлять непосредственную угрозу их жизни [Каганов С.Ю. и со-авт., 1999; Stevenson D.D., Simon R.A., 1988]. Тяжесть клинических проявлений “аспириновой” бронхиальной астмы определяет необходимость длительного назначения кортикостероидов у этой категории больных. Установлено, что все перечисленные здесь клинические эффекты определяются патофизиологическим действием медиаторов воспаления, в первую очередь — лейкотриенов .

Сотрудниками отдела пульмонологии и лаборатории клинической мембранологии Московского НИИ педиатрии и детской хирургии было показано, что у детей с “аспириновой” бронхиальной астмой наблюдается высвобождение лейкотриенов из лейкоцитов периферической крови при стимуляции их индометацином in vitro. У больных атопической бронхиальной астмой, толерантных к индометацину и аспирину, лейкотриены в супернатанте стимулированных индометацином клеток не определялись.

Таким образом, приведенные данные демонстрируют важную роль лейкотриенов в патогенезе атопической бронхиальной астмы. Действие лейкотриенов реализуется через специфические рецепторы, расположенные в тканях организма. Поначалу предполагалось существование одного рецептора для всех пептидосодержащих лейкотриенов (ЛТС 4 , ЛTD 4 , ЛТЕ 4)- Цис ЛТ,. Вместе с тем, в последние годы появились экспериментальные данные, позволяющие предполагать существование Цис ЛТ 2 на макрофагах, клетках гладкой мускулатуры бронхов, мозгового вещества надпочечников .

Современный взгляд на бронхиальную астму как хроническое воспалительное заболевание, определил новые подходы к ее лечению. Основу фармакотерапии заболевания в настоящее время составляют лекарственные средства, позволяющие блокировать различные этапы аллергического воспаления. Одним из таких направлений является нейтрализация патофизиологических эффектов лейкотриенов. Это может быть достигнуто двумя способами — ингибированием образования этих медиаторов, а также блокированием специфических рецепторов, расположенных в органах-мишенях. Предотвратить образование лейкотриенов из арахидоновой кислоты можно как путем блокирования фермента 5-липоксигеназы, так и при подавлении или изменении структуры специфического белка, активирующего 5-липоксигеназу (FLAP — fivelipoxygenase activating protein). Исходя их этого, препараты с антилейкотриеновым действием также могут быть разделены на две группы: ингибиторы синтеза лейкотриенов и блокаторы специфических лейкотриеновых рецепторов .

К препаратам первой группы относится зилеутон (Ziflo).

Препараты второй группы включают зафирлукаст(АссоШе), пранлукаст (Ultair), монтелукаст (Singulair). Противовоспалительные эффекты антагонистов ЛТ-рецепторов подтверждаются в эксперименте уменьшением количества эозинофилов в циркулирующей крови и бронхиальной лаважной жидкости, снижением уровня эозинофильного катионного белка, уменьшением экспрессии IL-5 на клетках воспаления .

В России зарегистрированы антагонисты ЛТ-рецепторов — препараты монтелукаст (Singulair) производство фирмы Merck Sharp & Dohme и зафирлукаст (Accolate) производство фирмы Astra-Zeneca. [Регистр лекарственных средств России. “Энциклопедия лекарств”, 2001]. По этому изданию даны показания и способы применения препаратов, их дозировки у детей.

Монтелукаст — Сингуляр (Singulair) относят к лекарственным средствам интермедиантного типа. Фармакологическое действие. Является селективным и высоко специфичным антагонистом рецептора цистеиниловых лейкотриенов (ЦИС ЛТ,), — наиболее мощных медиаторов хронического воспаления, поддерживающего гиперреактивность бронхов при бронхальной астме; уменьшает бронхоконстрикцию, снижает сосудистую проницаемость, уменьшая отек и выработку бронхиального секрета.

Фармакокинетика.

После приема внутрь монтелукаст быстро и достаточно полно абсорбируется. Средняя биодоступность препарата при приеме через рот составляет 64%-73%. Прием пищи не влияет на абсорбцию монтелукаста. Максимальная концентрация препарата в плазме достигается через 3-4 ч после приема таблетки (10мг монтелукаста) в оболочке или через 2-2,5 ч после приема жевательной таблетки, содержащей 5 мг монтелукаста. В крови препарат на 99% связывается с белками плазмы. Элиминация препарата происходит преимущественно путем билиарной экскреции. Средний период полувыведения препарата у взрослых составляет от 2,7 до 5,5 ч. В неизмененном виде препарат аккумулируется минимально . Монтелукаст демонстрирует дозозависимый ответ. Минимальная клинически эффективная доза у взрослых составляет 10 мг. Препарат не обладает дозозависимой токсичностью: проводившееся в ранних исследованиях назначение 200 мг препарата в сутки не оказывало токсического влияния при использовании в течение нескольких недель.

Клиническая эффективность и безопасность препарата доказаны в мультицентровых клинических испытаниях по использованию монтелукаста у взрослых больных с легкой и средне-тяжелой бронхиальной астмой, при бронхоспазме, вызванном физической нагрузкой, при “аспириновой” бронхиальной астме . Клинические испытания эффективности и безопасности монтелукаста у детей проводились у больных с легкой, средне-тяжелой бронхиальной астмой, атакже в группе больных с посленагрузочным бронхоспазмом [Кпогг В. et al., 1999] .

Состав и форма выпуска. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой: в упаковке 7, 14 и 28 штук. Каждая таблетка содержит 10 мг монтелукаста. Прочие ингредиенты: микрокристаллическая целлюлоза, одноводная лактоза, натрия кроскармеллоза, гидроксипропилцеллюлоза, магния стеарат; пленочное покрытие: гидроксипропилметилцеллюлоза, титана диоксид, железа оксид красный, карнаубовый воск.

Таблетки жевательные: в упаковке 7, 14 и 28 штук. Каждая таблетка содержит 5 мг монтелукаста. Прочие ингредиенты: маннитол, микрокристаллическая целлюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, железа оксид красный, натрия кроскармеллоза, вишневый корригент, аспартам, магния стеарат.

Фармакодинамика. Монтелукаст вызывает быстрое улучшение самочувствия больных и уменьшение симптомов астмы, сопровождающееся снижением потребности в β 2 -агонистах, уже после приема первой дозы препарата. После 12 недель лечения монтелукастом в дозе 10 мг один раз в день (на ночь) у взрослых пациентов отмечено существенное повышение ОФВ, в сравнении с группой, получавшей плацебо . Было также отмечено существенное уменьшение дневных симптомов астмы, уменьшение количества ночных пробуждений вследствие приступов, повысилась оценка качества жизни пациентами, получавшими препарат, в сравнении с больными, получавшими плацебо. В контролируемом исследовании длительностью 1 год не было отмечено формирования привыкания к монтелукасту . У пациентов, получавших однократно монтелукаст в дозе 10 мг/сут в сравнении с группой, получавшей плацебо, отмечено значимое уменьшение снижения посленагрузочного уровня ОФВ,. Этот эффект появлялся в конце дозировочного интервала (через 20 ч после приема таблетки) и наблюдался в течение всего периода лечения (12 нед.). У больных, получавших ингаляционные кортикостероиды, включение в комплекс терапии монтелукаста вызывало значимое повышение ОФВ, в сравнении с группой лиц, получавших только беклометазон. В другом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании использование монтелукаста в течение 12 недель позволило снизить дозу кортикостероидов в среднем на 47% в сравнении с 30% в группе получавших плацебо. В целом, после 12-недельного периода лечения 40% пациентов, получавших монтелукаст, могли полностью освободиться от использования кортикостероидов, тогда как в группе получавших плацебо такие пациенты составили лишь 29%. У пациентов с “аспириновой” астмой, 87% из которых получали кортикостероиды внутрь и/или в ингаляциях, добавление к лечению монтелукаста позволило добиться существенного повышения ОФВ, и снижения потребности в β 2 -агонис-тах .

Изучение клинической эффективности и безопасности монтелукаста у детей 6-14 лет, получавших ежедневно однократно 5 мг монтелукаста в виде жевательной таблетки, продемонстрировало результаты, аналогичные таковым полученным у взрослых пациентов . Исследование посленагрузочного бронхоспазма у детей, получавших монтелукаст, продемонстрировало его ингибирующий эффект в конце дозировочного интервала . Наблюдение детей в возрасте 6-16 лет с бронхиальной астмой различной тяжести, получавших монтелукаст на фоне базисной терапии, проведенное в России [ТомиловаЛ.Б. и соавт., 2000], также продемонстрировало высокую клиническую эффективность препарата, в особенности — у пациентов с тяжелой бронхиальной астмой. С.В.Лукьянов и соавт. (2000), наблюдавшие пациентов от 6 до 14 лет с бронхиальной астмой различной тяжести, отметили у них под действием монтелукаста снижение выраженности индуцированного внутриклеточного подъема концентрации ионов кальция в эозинофилах.

Показания. У детей монтелукаст применяют для профилактики и длительного лечения бронхиальной астмы, в том числе:

  • для предупреждения приступов бронхиальной астмы в дневное и ночное время;
  • для лечения бронхиальной астмы у пациентов с повышенной чувствительностью к ацетилсалициловой кислоте;
  • для предупреждения бронхоспазма, вызванного физической нагрузкой.

Противопоказаниями к приему препарата являются повышенная чувствительность к входящим в него компонентам, возраст до 6 лет. Побочные действия. Боли в животе, тошнота, головная боль, гриппоподобный синдром, кашель, синусит, фарингит, повышение трансаминаз в сыворотке крови. Лекарственные взаимодействия: Совместим с кортикостероидами (аддитивный эффект). Фенобарбитал на 40% снижает площадь под кривой концентрации. Способ применения и дозы. Внутрь, не зависимо от приема пищи один раз в день на ночь; взрослым и детям старше 15 лет -10 мг монтелукаста (1 таблетка в оболочке); детям от 6 до 14 лет — 5 мг монтелукаста (1 жевательная таблетка).

Меры предосторожности. Необходимо четко соблюдать режим приема препарата, рекомендуется продолжать лечение и после значимого улучшения. Не следует применять для купирования острых астматических приступов (не заменяет ингаляционных бронходилататоров); при появлении терапевтического эффекта (обычно после первой дозы) число ингаляций бронходилататоров в течение суток может быть уменьшено. Особые указания. Жевательная таблетка 5 мг содержит фениланин, что требует особого внимания при использовании у больных с фенилкетонурией.

Зафирлукаст-Аколат (Accolate) относят к лекарственным средствам интермедиантного типа. Фармакологическое действие. Конкурентно блокирует лейкотриеновые рецепторы и предупреждает сокращение бронхов под влиянием соответствующих лейкотриенов — ЛТС 4 , ЛТD 4 , ЛТЕ 4 .

Фармакокинетика. После приема внутрь препарат всасывается медленно и недостаточно полно, достигая максимальной концентрации в плазме через 3 ч. Биодоступность после приема таблетки составляет 100%. При назначении препарата одновременно с приемом пищи биодоступность препарата снижается на 40%. Более 99% зафирлукаста связывается с белками плазмы (преимущественно — с альбуминами), достигая концентрации в плазме 0,25-10 мкг/мл. Период полувыведения составляет 10 ч, что определяет необходимость двукратного приема препарата.

В организме зафирлукаст подвергается гидроксилированию (цитохром Р-450), гидролизу, N-ацетилированию, что приводит к образованию неактивных метаболитов: 10% препарата выводится с мочой, 89% — с фекалиями.

Клиническая эффективность и безопасность препарата доказана в мультицентровых клинических испытаниях по использованию зафирлукаста у взрослых больных с легкой и средне-тяжелой бронхиальной астмой , холодовым бронхоспазмом , у больных с тяжелой астмой, получавших высокие дозы ингаляционных кортикостероидов . Безопасность и эффективность применения аколата у детей до 12 лет не изучена. Состав и форма выпуска. В 1 таблетке, покрытой оболочкой, содержится зафирлукаста 20 или 40 мг; в блистере 14 штук, в упаковке — 2 и 4 блистера.

Фармакодинамика. В двойном слепом плацебо контролируемом исследовании изучалось влияние 20 мг зафирлукаста на развитие после-нагрузочного бронхоспазма: при приеме плацебо снижение ОФВ, составило 36%, тогда как при приеме зафирлукаста ОФВ, снизился только на 21,6% . Двойное слепое плацебо контролируемое исследование клинической эффективности зафирлукаста на протяжении 13 недель у взрослых больных с легкой бронхиальной астмой продемонстрировало уменьшение дневных симптомов астмы на 26,5% в сравнении с 13,3% в группе плацебо; использование больными β 2 -агонистов также снизилось на 22,3%, тогда как в группе плацебо увеличилось на 7% . В 13-недельном исследовании с применением различных доз зафирлукаста (4, 10, 20, 40 и 80 мг) продемонстрирован дозозависимый эффект; при этом более выраженный положительный эффект получен у пациентов с более тяжелым течением болезни . Наиболее оптимальной признана доза 20 мг дважды в сутки, хотя у ряда пациентов постепенное увеличение дозы до 40 мг дважды в сутки может дать дополнительный эффект. Продемонстрировано, что прием 40 мг препарата за 2 ч до нагрузки аллергеном позволяетзначительноуменьшить эффекты ранней и поздней фазы бронхоконстрикции .

Показаниями к применению монтелукаста являются профилактика приступов и поддерживающая терапия бронхиальной астмы, в том числе — при неэффективности бета-агонистов.

Противопоказания.

Гиперчувствительность к препарату, возраст до 12 лет.

Побочные действия.

Головная боль, нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта, повышение уровня сывороточных трансаминаз, простудные инфекции у пожилых пациентов, аллергические реакции (крапивница, ангионевротический отек), появление сыпи и волдырей. W.J.Calhoun (1998) отмечает, что среди всех пациентов (около 4000 человек), получавших зафирлукаст, зафиксировано 12 случаев синдрома Черджа-Стросса (4 из них подтверждены гистологически). Автором отмечено, что все эти случаи касаются пациентов, получавших ранее системные стероиды в высоких дозах.

Лекарственные взаимодействия. Совместное назначение с β 2 -агонистами, антихолинергическими бронходилятаторами, антигистаминными препаратами и ингаляционными кортикостероидами не изменяет фармакокинетических характеристик зафирлукаста; назначение одновременно с теофиллинами снижает концентрацию зафирлукаста в плазме на 30%, концентрация теофиллина при этом остается неизменной. Ацетилсалициловая кислота повышает (в 1,5 раза), а эритромицин (на 40%) снижает уровень препарата в плазме крови. Зафирлукаст увеличивает эффект варфарина (удлиняет максимальное протромбиновое время примерно на 35%).

Способ применения и дозы. Внутрь, не одновременно с пищей; детям старше 12 лет — 20 мгх2 раза в сутки. Допустимо увеличение суточной дозы до максимальной — 80 мг (40 мг х2 раза в день).

Меры предосторожности. Препарат не предназначен для купирования острых приступов бронхиальной астмы. Не рекомендуется назначать препарат при нарушении функции печени.

Таким образом, использование препаратов — антагонистов лейкотриеновых рецепторов при бронхиальной астме у детей патогенетически обосновано и имеет перспективы в педиатрической практике. Вместе с тем, следует учитывать, что наиболее оправданным является применение препаратов этой группы в комплексе с ингаляционными стероидами, являющимися до настоящего времени “золотым стандартом” лечения бронхиальной астмы [Л.С.Булкина, А.Г.Чучалин, 1998].

Литература
  1. Булкина Л.С., Чучалин А.Г. Антилейкотриеновые препараты в лечении бронхиальной астмы. // Рус. мед. журн. — 1998. — Т.6, №17. — С. 1116-1120.
  2. Евсюкова Е.В., Федосеев Г.Б. Роль метаболитов арахидоновой кислоты в механизмах аллергических реакций. // Аллергология. 2000, №4.-С. 21 26.
  3. Каганов С.Ю., Нестеренко В.Н., Погомий Н.Н. Аспириновая астма. В кн.: Бронхиальная асма у детей. / Под ред. С.Ю.Каганова. — М.: Медицина, 1999. — С. 228- 235.
  4. Лукьянов С.В., Духанин А.С. Середа Е.В. и др. Состояние кальциевого обмена в полиморфноядерных лейкоцитах у детей с бронхиальной астмой и влияние на него терапии монтелукастом (сингуляром). // Педиатрия. — 2000. — № 5. — С. 58-60.
  5. Регистр лекарственных средств России “Энциклопедия лекарств”. — М., “РЛС”, 2001.
  6. Святкина О.Б., Круглый Б.И., Погомий Н.Н. и др. Исследования высвобождения лей-котриенов из лейкоцитов у детей при атопических состояниях. // Иммунология. -1987.-№3.-С. 23-31.
  7. Томилова Л.Б., Настаушева Т.Л., Жмаев А.Ф. и др. Эффективность сингуляра при бронхиальной астме у детей. // Мат. Конф. “Фармакотерапия и фармакогенетика в педиатрии”. — М., 2000. — С. 162.
  8. van Aalderen W.M.C., Sprikkelman А.В., Hoekstra М.О. Is childhood asthma an inflammatory disease. // Allergy — 1999. Spp 49. — v. 54. — p. 62-67.
  9. Bellia V., Bonanno A, Cibella F. et al. Urinary leukotriene E4 in the assessment of nocturnal asthma // J. Allergy Clin. Immunol. — 1996. — v. 97. — p. 735-741.
  10. Bisgaard H. Role of leukotrienes in asthma pathophysiology. // Pediatr. Pulmonol. 2000. -30(2).-p. 166-176.
  11. Bjermcr L., Bisgaard H., Bousquet J. et al. Montelukast or salmeterol combined with an inhaled steroid in adult asthma: design and rationale of a randomized, double-blind comparative study (the IMPACT Investigation of Montelukast as a Partner Agent for Complementary Therapy-trial). // Respir. Med. — 2000. — 94(6). — p.612-621.
  12. Calhoun W.J. Summary of clinical trials with zafirlukast //Am.J.Respir.Crit.CareMed. -1998.-v.157.-S238-S246.
  13. Cohen P., Noveral J.P., Bhala A. et al. Leukotriene D4 facilitates airway smooth muscle cell proliferation via modulation of the IGF axis. // Am. J. Physiol. 1995. — v. 269. -L 151-L157
  14. Cookson W.O.C.M. Genetic aspects of atopic allergy. // Allergy — 1998. — №45. — Vol. 53. — p. 9-14.
  15. Dahlen S., Hasson G., HendquistR. et al. Allergen challenge of lung tissue from asthmatics elicit bronchial constraction that correlates with release of leukotriene C4, D4, and E4. // Proc. Natl. Acad. Sci USA. — 1983. — v. 80. -№6. — p. 1712-1716.
  16. Diamant Z., Hiltermann J.T., van Rensen E.L. et al. The effect of inhaled leukotriene D4 and methacholine on sputum cell differentials in asthma. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 1997.-v. 155.-p. 1247-1253.
  17. Drazen J., O’Brien J., Sparrow D. et al. Recovery of leukotriene E4 from the urine of patients with airway obstruction. // Am. Rev Respir. Dis. -1992. — v. 146. — p. 104-108.
  18. Drazen J. Clinical pharmacology of leukotriene receptor antagonists and 5-lipoxygenase inhibitors. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 1998. -157. — S.233-S.237.
  19. Finnerty J.P., Wood-Baker R., Thompson H., Holgate S.T. Role of leucotrienes in exercise-indused asthma: inhibitory effect of ICI 204, 219, a potent leukotriene D 4 receptor antagonist. // Am. Rev. Respir. Dis. — 1992. — v. 145. — p. 746-749.
  20. Fish J.E., Kemp J.P., Lockey R.F. et al. Zafirlukast for symptomatic mild-to-moderate asthma: a 13-week multicenter study. // Clin. Ther. — 1997. — v. 19(4). — p. 675-690. Ford-Hutchinson A., Bray M, Doig M. et al. Leukotriene B4, a potent chemokinetic and aggregating substance released from polymorphonuclear leukocytes. //Nature. — 1980. -v. 286.-p. 264-265.
  21. Garde Garde J.F., Haro E., Sanchez-Lucas C., Garde Noguera J. Antileukotrienes. Their use in pediatrics. // Allergol Immunopathol (Madr). 2000. — 28(3). — p. 136-143. Henderson W. Role leukotrienes in asthma. // Ann. Allergy. — 1994. — v. 72. — p. 272-278. Hojo M., Suzuki M, Maghni K., Hamid Q., Powell W.S., Martin J.G. Role of cysteinyl leukotrienes in CD4(+) T cell-driven late allergic airway responses. // J. Pharmacol. Exp. Ther. — 2000. 293(2). — p. 410-416.
  22. Holgate S.T., Dahlen S.E. From SRS-A to Leukotrienes: The Dawning of aNew Treatment.Blackwell Science Ltd, Oxford. — 1997.
  23. Holt P.G., Haining S., Nelson D. J., Sedgwick J.D. Origin and steady-state of class II MHC-bearing dendritic cells in the epitelium of the conducting airways. // J. Immunol. — 1994. -v. 153. -p. 256-261.
  24. Ishikawa J., Ichinosc M., Miura M. et al. Involvement of endogenous tachykinins in LTD4-induced airway responses. // Eur. Respir. J. — 1996 — v. 9. p. 486-492. Israel E., Lavins B.J., Miller C.J., Cobn J. Effect of zafirlukast on cold-air-induced bronchoconstriction in patients with bronchial asthma (Abstr). // Eur.Respir.J. — 1996. -v. 9. — (Suppl. 23). — 51S.
  25. Kay A. Asthma and inflammation // J. Allergy Clin. Immunol. -1991. — v. 86. -p. 893-910.
  26. Knorr B., Larson P, Nguyen H.H. et al. Montelukast dose selection in 6- to 14-year-olds: comparison of single-dose pharmacokinetics in children and adults. // J. Clin. Pharmacol.- 1999.- 39 (8).-p. 786-793.
  27. Kumlin M., Dahlen B., BjarckT. et al. Urinary excretion of leukotriene E4 and 11-dehydro-thromboxane B2 in response to bronchial provocations with allergen, aspirin, leukotriene D4, and histamine in asthmatics. //Am. Rev. Respir. Dis. — 1992. — v. 146. — p. 96-103. Kuna P., Malmstrom K., Dahlen SE. et al. Montelukast (MK-0476), a CysLT, receptor antagonist, improves asthma control in aspirin-intolerant asthma patients. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 1997. — v. 155 (4). — A.975. Abstr.
  28. Leff J.A., Busse W.W., Pearlman D. et al. Montelukast, a leukotriene-receptor antagonist, for the treatment of mild asthma and exercise-induced bronchoconstriction. // N. Engl. J. Med. — 1998. — v. 339(3). — p. 147-152.
  29. Menz G., Ying S., Durham S.R. et al. Molecular consept of IgE-initiated inflammation in atopic and nonatopic asthma. // Allergy. — 1997. — Suppl (45). v. 53. — p. 15-21.
  30. O’Hickey S.P., Hawksworth R.J., Fong C.Y. et al. Leukotrienes C4, D4, and E4 enhance histamine responsiveness in asthmatic airways. // Am. Rev. Respir. Dis. — 1991. — v.144. p. 1053-1057.
  31. Perkins R.S., Lindsay M.A., Barnes P.J. and Giembycz M.A. Early signalling events implicated in leukotriene B4 activation of the NADPH oxidase in eosinophils: Role of
  32. Са2+, protein kinase С and phospholipases С and D. // Biochem. J. — 1995. — v. 310. — p. 795-806.
  33. Reiss T.F., Chervinsky P, Edwards T. et al. Montelukast (MK-0476), a CysLT, receptor antagonist, improves the signs and symptoms of asthma over a 3 month treatment period. // Eur.Respir.J. — 1996. — v. 9(23). — p. 273. Abstr.
  34. Reiss T.F., Sorkness C.A., Strieker W., et al. Effects of montelukast
  35. (MK-0476), a potent CysLT, receptor antagonist, on bronchodilatation in asthmatic subjects treated with or without inhaled corticosteroids. // Thorax. 1997. — v. 52. — p. 45-48.
  36. Sampson A.P., Cowbum A.S., Sladck K. et al. Profound overexpression of leukotriene C4 synthase in bronchial biopsies from aspirin-intolerant asthmatic patients. // Int. Arch. Allergy Immunol. — 1997. — v. 113. — p. 355-357
  37. SonnevilleA. Asthma and aspirin.//Allerg. Immunol. (Paris) 1998,- 30(4).-p. 117-119.
  38. Stevenson D.D., Simon R.A. Aspirin sensitivity: respiratory and cutaneous manifestations. // In: Allergy, Principles and Practice. (Ed. E.Middleton, Jr. C.E. Reed, E.F.Ellis, N.F.Adkinson, J.W.Yunginger). Mosby, St.Louis. — 1988. p. 1537-1554.
  39. Stewart A.G. and Harris T. Platelet-activating factor may participate in signal transduction processes in rabbit leukocytes. // Lipids. — 1991. — v. 26. — p. 1044-1049.
  40. Suissa S., Dennis R., Ernst P. et al., Effectiveness of the leukotriene receptor antagonist zafirlukast for mild-to-moderate asthma: a randomized, double blind, placebo-controlled trial. // Ann.Intern.Med. — 1997. — v. 126. — p. 177-183.
  41. Szczeklik A. Mechanism of aspirin-induced asthma. // Allergy. — 1997. — v. 52. — p. 613-619.
  42. Tashkin D.P., Nathan R.A., Howland W.C. et al. Eficacy of zafirlukast (Accolate): exploratory subset data from three 13-week multicenter trials. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 1997. — 155 (Pt.2). — A.663.
  43. Takasaki J., Kamohara M., Matsumoto M. et al. The molecular characterization and tissue distribution of the human cysteinyl leukotriene CysLT(2) receptor. // Biochem. Biophys. Res. Commun. — 2000. — 274(2). — p. 316-322.
  44. Taylor I.K., O’Shaughnessy K.M., Fuller R.W., Dollery C.T. Effect of cysteinyl-leukotriene receptor antagonist ICI 204, 219 on allergen-induced bronchoconstriction and airway hyperreactivity in atopic subjects. // Lancet. 1991. — v. 337. — p. 690-694.
  45. Underwood D.C., Osbom R.R., Newsholme S.J. et al. Persistent airway eosinophilia after leukotriene (LT) D4 administration in the guinea pig: Modulation by the LTD4 receptor antagonist, pranlukast, or an interleukin-5 monoclonal antibody. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 1996. — v. 154. — p. 850-857.
  46. Virchow J.C., Hassal S.M., Summerton L., Harris A. Improved asthma control over 6 weeks with Accolate (zafirlukast) in patients on high-dose inhaled corticosteroids (abstr). // J.Invest. Med. — 1997. — v. 45. — 286A.
  47. Volovitz B., Tabachnik E., Nussinovitch M. et al. Montelukast, a leukotriene receptor antagonist, reduces the concentration of leukotrienes in the respiratory tract of children with persistent asthma. // J Allergy Clin Immunol. — 1999. -104(6). — p. 1162-1167.
  48. Wenzel S.E., Trudeau J.B., Kaminsky D A. et al. Effect of 5-lipoxygenase inhibition on bronchoconstriction and airway inflammation in nocturnal asthma. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 1995. — v. 152. — p. 897-905.
  49. Ying S., Durham S.R., Corrigan C.J. et al. Phenotype of cells expressing mRNA for Th-2 type (IL-4 and IL-5) and Th-1 type (IL-2 and interferon gamma) cytokines in broncholavagc and bronchial biopcies from atopic asthmatics and normal control subjects. // Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 1995. — v. 12. -p. 477M87.

В последние годы были синтезированы 4 класса антилейкотриеновых препаратов :
1. Прямые ингибиторы 5-липооксигеназы (зилеутон, АВТ-761, Z-D2138).
2. Ингибиторы активирующего протеина (ФЛАП), предупреждающие связывание этого мембраносвязанного белка с арахидоновой кислотой (МК-886, МК-0591, BAYxl005 и др.).
3. Антагонисты рецепторов сульфидопептидных (С4, D4, Е4) лейкотриенов (зафирлукаст, монтелукаст, пранлукаст, томелукаст, побилукаст, верлукаст и др.).
4. Антагонисты рецепторов лейкотриенов В4 (U-75, 302 и др.).

Наиболее изучены терапевтические эффекты ингибиторов 5-липооксигеназы (зилеутона) и антагонистов рецепторов сульфидопептидных лейкотриенов (зафирлукаста, монтелукаста, пранлукаста).

Зилеутон (zyflo, lentrol), селективный и обратимый ингибитор 5-липооксигеназы, уменьшает образование сульфидопептидных лейкотриенов (ЛТ) и ЛТВ4. Установлено, что этот препарат оказывает бронхорасширяющее действие (его начало в течение 2-х часов, продолжительность - 5 часов после приема) и предупреждает развитие бронхоспазма, вызываемого аспирином и холодным воздухом. В многоцентровых двойных слепых плацебо-контролируемых рандомизированных испытаниях показано, что зилеутон, назначаемый больным легкой и среднетяжелой астмой в суточной дозе 1,6-2,4 г в течение 1-6 месяцев, уменьшает выраженность дневных и ночных симптомов заболевания, снижает потребность в глюкокортикоидах и ингаляциях адреномиметиков. а также приводит к достоверному приросту ОФВ. Однократный прием 800 мг препарата по сравнению с плацебо предупреждал появление затруднения носового дыхания и чихания у пациентов с аллергическим ринитом после интраназального введения антигена.

Зилеутон выпускается в таблетках по 300 и 600 мг. Его особенностью является короткий период полувыведения, что требует 4-кратного приема в течение суток. Следует подчеркнуть, что зилеутон снижает клиренс теофиллина, поэтому при их совместном использовании доза последнего должна быть снижена. При длительном применении препарата необходимо контролировать у больных уровень печеночных ферментов.

Антагонисты сульфидопептидных ЛТ (зафирлукаст, монтелукаст, пранлукаст и др.) являются высокоселективными, конкурентными и обратимыми блокаторами рецепторов ЛТД4. В клинических и экспериментальных исследованиях показано, что они обладают бронхорасширяющей активностью (начало в течение 2-х часов, продолжительность - 4-5 часов после приема), предупреждают развитие ранней и поздней астматической реакции при ингаляции аллергена, а также эффективны для профилактики бронхоспазма, вызываемого ЛТД4, фактором активации тромбоцитов, аспирином, физической нагрузкой, холодным воздухом . В двойных слепых плацебо-контролируемых рандомизированных испытаниях было установлено, что продолжительный (1-12 месяцев) прием этих препаратов достоверно снижает выраженность дневных и ночных симптомов астмы, вариабельность обструкции бронхов. Уменьшает потребность больных в адреномиметиках и глюкокортикоидах, а также улучшает показатели бронхиальной проходимости. Установлено, что зафирлукаст существенно снижает генерацию активных форм кислорода макрофагами, а также количество лимфоцитов, базофилов и гистамина у больных БА в жидкости бронхоальвеолярного лаважа после бронхопровокационного теста с аллергеном. 4-недельная терапия монтелукастом достоверно уменьшала содержание эозинофилов в мокроте и крови у пациентов с легкой астмой.

В настоящее время осуществляется промышленный выпуск зафирлукаста (аколат, таблетки по 20 и 40 мг, суточная доза 40-160 мг делится на 2 приема), монтелукаста (сингуляр, таблетки по 5 и 10 мг назначаются 1 раз в сутки, на ночь), пранлукаста (Ultair).

Таким образом, результаты цитируемых выше работ свидетельствуют о противовоспалительном и бронхорасширяющем действии антилейкотриеновых соединений . В настоящее время уточняются показания для их применения при БА. Эксперты национального института сердца, крови и легких США рекомендуют использовать их в качестве базисных средств первого ряда при лечении астмы легкого течения. Стероидсберегающая активность открывает перспективы их назначения больным БА средней тяжести и тяжелого течения для снижения дозы и уменьшения числа побочных эффектов глюкокортикоидов. В качестве других показаний рассматриваются аспириновая астма и астма физического усилия. Дополнительным преимуществом антилейкотриеновых соединений считается наличие их таблетированных форм для перорального приема 1-2 раза в сутки. Некоторые исследователи рассматривают их в качестве альтернативы ингаляционным препаратам у больных с низкой дисциплиной и плохой техникой ингаляций.

Таким образом, синтезированные в последние 25 лет антилейкотриеновые соединения являются новым классом средств для лечения бронхиальной астмы . Ожидается, что их внедрение в клиническую практику позволит существенно повысить эффективность лечения различных форм этого заболевания.

Антилейкотриеновые препараты представляют собой новый класс средств, уменьшающих воспалительные процессы, которые имеют инфекционную или аллергическую этиологию.

Для того чтобы понимать принцип действия подобных препаратов, стоит разобраться в том, что представляют собой лейкотриены.

Лейкотриены

Являются медиаторами воспалительных процессов. По своей химической структуре они являются жирными кислотами, которые образованы арахидоновой кислотой.

Лейкотриены принимают участие в процессе развития бронхиальной астмы. Так же как и гистамин, они являются медиатором аллергических реакций немедленного типа. Гистамин способен вызвать стремительный, но кратковременный спазм бронхов, а лейкотриены вызывают отсроченный и более продолжительный спазм.

Как классифицируются антилейкотриеновые препараты?

В настоящее время классифицированы следующие лейкотриены: A 4 , B 4 , C 4 , D 4 , E 4 .

Синтез лейкотриенов происходит из арахидоновой кислоты. Она под воздействием 5-липоксигеназы переходит в лейкотриен A 4 . После этого происходит каскадная реакция, в результате которой образуются следующие лейкотриены B 4 -C 4 -D 4 -E 4 . Конечный продукт такой реакции - ЛТЕ 4 .

Установлено, что ЛТЕ 4 , D 4 , E 4 способны вызывать бронхоконстрикторный эффект, повышать секрецию слизи, могут способствовать развитию отечности, тормозить

B 4 , D 4 , E 4 имеют хемотаксическую активность, то есть могут привлекать нейтрофилы и эозинофилы в зону воспалительного процесса.

Ученые доказали, что лейкотриены продуцированы макрофагами, тучными клетками, эозинофилами, нейтрофилами, Т-лимфоцитами, которые принимают непосредственное участие в реакции воспалительного характера. Антилейкотриеновые часто применяют.

После того как клетки вступили в контакт с аллергеном и произошло охлаждение дыхательных путей либо после физической нагрузки, активируется синтез ЛТ. То есть синтез начинается, когда увеличивается осмолярность бронхиального содержимого.

Четыре группы препаратов

В настоящее время известно всего четыре группы антилейкотриеновых препаратов:

  1. «Зилеутон», являющийся прямым ингибитором 5-липооксигеназы.
  2. Препараты, являющиеся ингибиторами ФЛАП, предупреждающими процесс связывания данного белка с арахидоновой кислотой.
  3. «Зафирлукаст», «Побилукаст», «Монтелукаст», «Пранлукаст», «Верлукаст», являющиеся антагонистами рецепторов сульфидопептидных лейкотриенов.
  4. Препараты, являющиеся антагонистами рецепторов лейкотриена В 4 .

Наиболее исследованными являются антилейкотриеновые препараты первой группы и средства третьей группы. Рассмотрим представителей этих групп немного подробнее.

«Зилеутон»

«Зилеутон» является обратимым ингибитором 5-липооксигеназы. Он способен угнетать процесс образования сульфидопептидных ЛТ и ЛТ В 4 . Препарат может оказывать бронхорасширяющее воздействие длительностью до пяти часов. Также он способен предупредить возникновение бронхиального спазма, который является следствием воздействия холодного воздуха или "Аспирина".

Многочисленные исследования доказывают, что «Зилеутон», назначенный пациентам, страдающим от бронхиальной астмы в течение от одного до шести месяцев, способен снизить потребность больного в ингаляции β2-адреномиметиков и глюкокортикоидов. Однократный прием «Зилеутона» предупреждает возникновение чихания и затрудненное носовое дыхание у тех пациентов, которые страдают аллергическим ринитом после введения аллергена назально.

Шестинедельная терапия с применением «Зилеутона» больных атопической астмой показывала значительный результат. Медики отмечают качественное понижение уровня эозинофилов и нейтрофилов. Также снижался в жидкости лаважа бронхоальвеолярного типа после теста аллергеном. Вот чем уникальны антилейкотриеновые препараты, механизм действия именно на этом основан.

«Зилеутон» характеризуется достаточно коротким сроком, в течение которого происходит его полувыведение. Это предполагает, что препарат следует принимать достаточно часто, до четырех раз в сутки. Помимо этого, «Зилеутон» способен понижать клиренс теофиллина. Это обязательно нужно учитывать, если предполагается параллельный прием теофиллина и «Зилеутона». То есть дозу первого следует снизить. Если «Зилеутон» назначается на длительный срок, то следует осуществлять контроль уровня печеночных ферментов.

Но есть антилейкотриеновые препараты нового поколения, перечень их представлен ниже.

Средства, которые являются антагонистами сульфидопептидных лейкотриенов, представляют собой высокоселективные конкуренты и обратимые блокаторы рецепторов ЛТ D 4 . К таким препаратам относятся «Пранлукаст», «Зафирлукаст», «Монтелукаст».

«Аколат» («Зафирлукаст»)

«Зафирлукаст», он же «Аколат», является наиболее изученным препаратом данной группы антилейкотриеновых веществ. Он также обладает активностью бронхорасширяющей направленности. Эффект держится довольно продолжительное время, до пяти часов. «Зафирлукаст» способен предупреждать процесс развития астматической реакции в случае ингаляции аллергеном. Его эффективность доказана и при профилактике спазма бронхов, который провоцируется холодным воздухом, аспирином, физической нагрузкой, поллютантами. Данный лекарственный препарат, а также препарат «Монтелукаст» способны усиливать бронхолитическую активность β2-адреномиметиков.

«Аколат» («Зафирлукаст») обладает хорошей всасываемостью, пик его концентрации в крови достигается по истечении трех часов после его приема. Период его полувыведения немного продолжительней, чем у «Зилеутона», и составляет 10 часов. Помимо этого, он не оказывает влияния на клиренс теофиллина. Принимать данный препарат следует либо за час до приема пищи, либо по истечении двух часов после него, так как еда значительно уменьшает его способность всасывания. Средство переносится пациентами довольно хорошо.

Заключение

Антилейкотриеновые препараты при аллергии можно использовать для детей, однако не ранее, чем они достигнут двухлетнего возраста. При помощи этих медикаментов у детей лечат рецидивирующий бронхит, аллергический ринит, легкую бронхиальную астму.

Catad_tema Бронхиальная астма и ХОБЛ - статьи

Антагонисты леикотриеновых рецепторов в лечении бронхиальной астмы

Бронхиальная астма - хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, являющееся серьезной проблемой здравоохранения всех стран мира . Астма распространена во всех возрастных группах и часто имеет тяжелое фатальное течение. Более 100 млн. человек страдает этим заболеванием, и их число постоянно возрастает.

Ведущая роль воспаления в развитии астмы - признанный факт, в возникновении которого принимают участие многие клетки: эозинофилы, тучные клетки, Т-лимфоцтиы . У предрасположенных лиц это воспаление приводит к повторяющимся эпизодам хрипов, одышки, тяжести в грудной клетке и кашлю, особенно ночью и ранние утренние часы . Эти симптомы сопровождаются распространенной обструкцией бронхиального дерева, которая, по крайней мере частично, обратима спонтанно или под влиянием лечения. Воспаление также вызывает усиление ответа дыхательных путей на различные стимулы.

В развитии воспаления важное значение имеют генетические факторы, в частности, атопия. В то же время имеется большое количество доказательств, что факторы окружающей среды являются факторами риска и могут приводить к дебюту заболевания.

Вдыхание аллергенов домашнего клеща, пассивное курение являются особенно важными. К факторам риска также относятся воздействие выбросов автомобилей и профессиональных сенсибилизаторов. Развивающееся воспаление ведет к развитию гиперреактивности бронхов, их обструкции, что поддерживается триггерными механизмами .

Хроническое воспаление характерно для астмы вне зависимости от ее тяжести. Воспаление сопровождается развитием гиперреактивности бронхов и бронхиальной обструкции, являющихся двумя определяющими факторами, лежащими в основе нарушения легочной функции. Гиперреактивность дыхательных путей проявляется в чрезмерной бронхоконстрикторной реакции на различные раздражители. Бронхи являются важным компонентом в этой реакции. .

Бронхиальная гиперреактивность - обязательный признак бронхиальной астмы и тесно связана с тяжестью заболевания и частотой возникновения симптомов. Данные свидетельствуют о том, что существует тесная связь между бронхиальной гиперреактивностью и воспалением слизистой дыхательных путей , с инфильтрацией их стенок эфферентными клетками воспаления, среди которых преобладают тучные клетки, эозинофилы и актививированные лимфоциты. Эозинофильная инфильтрация дыхательных путей является характерной чертой при астме и позволяет дифференцировать это заболевание от других воспалительных процессов дыхательных путей. . Клетки высвобождают различные медиаторы воспаления, включая лейкотриены - ЛТС4, ЛТВ4, тромбоксан, кислородные радикалы, основные белки, эозинофильный катионный белок, которые токсичны для эпителия бронхов .

В патогенез бронхиальной астмы вовлечены различные медиаторы, продуцирующиеся этими клетками, которые вносят свой вклад в повышение бронхиальной реактивности и клинические проявления астмы. Такие медиаторы, как гистамин, простагландины и лейкотриены непосредственно приводят к сокращению гладкой мускулатуры дыхательных путей, повышению проницаемости сосудов, увеличению секреции слизи в просвет дыхательных путей, активируют другие воспалительные клетки, высвобождающие вторичные медиаторы воспаления.

Одним из механизмов нарушения функции дыхания является бронхиальная обструкция.

По данным P.Devillier и соавт. в основе обструкции дыхательных путей лежит сокращение гладкой мускулатуры бронхов, отек слизистой, увеличение секреции слизи и инфильтрация дыхательных путей клетками воспаления (преимущественно эозинофилами).

В последние годы в патогенезе бронхиальной астмы выявлена роль посредников воспаления нового класса, получивших название лейкотриены.

История открытия лейкотриенов связана с исследованием медленно реагирующей субстанции анафилаксии (SAS-A), Broklekast, 1960.

В 1983 г. B.Samuelsson индентифицировал LTC4, LTD4 и LTE4. В 1993 г. L.Laltlnen и соавт. и в 1997 г. Z.Diamant и соавт. описали триггерную реакцию при активизации рецепторов цистеинил-лейкотриенов в дыхательных путях и клетках воспаления, эффект бронхоконстрикции, отек тканей, секрецию слизи в дыхательных путях и стимуляцию клеток воспаления в легочной ткани. Цистеинил-лейкотриены являлись медиаторами обструкции дыхательных путей при астме.

Лейкотриены образуются из арахидоновой кислоты при участии липоксигеназы. Лейкотриены синтезируются различными клетками под воздействием специфических стимулов: IgE, IgJ, эндотоксинов, факторов фагоцитоза.

Основное место синтеза лейкотриенов в организме человека - легкие, аорта и тонкий кишечник. Наиболее интенсивно синтез лейкотриенов осуществляется альвеолярными макрофагами, нейтрофилами и эозинофилами.

Роль лейкотриенов в патогенезе бронхиальной астмы заключается в усилении секреции слизи, подавлении ее клиренса, увеличении выработки катионных белков, повреждающих эпителиальные клетки. Лейкотриены усиливают приток эозинофилов, повышают проницаемость кровеносных сосудов. Они ведут к сокращению гладких мышц бронхов, способствуют миграции клеток, участвующих в развитии воспалительного процесса (активированные Т-клетки, тучные клетки, эозинофилы) . В ряде исследований показано, что у больных бронхиальной астмой в моче обнаруживается лейкотриен Е4 .

LTC4 и LTD4 обладают мощным бронхоконстрикторным действием. Эффект бронхоспазма, в отличие от вызванного гистамином, развивается медленнее, но является более продолжительным. Лейкотриены усиливают проницаемость сосудов в 1000 раз эффективнее гистамина. Повышение проницаемости венул объясняется образованием щелей за счет сокращения эндотелия. LTD4 более активно влияет на процесс усиления секреции слизи слизистой оболочкой бронхов.

Установлено, что лейкотриены В4, С4, D4, Е4 играют важную роль в механизмах воспаления и вызывают изменения, характерные для бронхиальной астмы . Лейкотриены С4, D4 приводят к ранним изменениям и вызывают миграцию клеток в зону воспаления дыхательных путей.

Клинические эффекты лейкотриена В4 обуславливают хемотаксис лейкоцитов, адгезию нейтрофилов к эндотелию, освобождение протеаз и образование супероксида нейтрофилами. Это способствует повышению проницаемости капилляров. Лейкотриены D4, С4 и Е4 приводят к спазму гладкой мускулатуры бронхов, развитию отека, привлечению эозинофилов, повышению секреции слизи и нарушению ее транспорта.

Установлено, что лейкотриены связываются рецепторами, локализованными на плазматических мембранах клеток . Выделено три основных типа рецепторов лейкотриенов.

1. Рецептор LTI к лейкотриенам LTC/D/E4. Данный рецептор опосредует бронхоконстрикторный эффект лейкотриенов.

2. Рецептор LT2 к LTC/D/E4; ему принадлежит важная роль в контроле над сосудистой проницаемостью.

3. Рецептор LTB4 опосредует хемотаксический эффект лейкотриенов.

Ингибиторы рецепторов лейкотриенов

Представления о лейкотриенах, как о медиаторах воспаления, позволили разработать концепцию создания нового класса лекарственных препаратов, получивших название "антилейкотриеновые субстанции" .

Антилейкотриеновые субстанции включают в себя антагонисты рецепторов к цистеиновым лейкотриенам и препараты, ингибирующие синтез лейкотриенов .

Создание лекарственных препаратов, влияющих на синтез лейкотриенов, осуществляется в следующих направлениях. .

1. Создание антагонистов рецепторов лейкотриенов. К ним относятся зафирлукаст (акколат, субстанция 1С1204219) пранлукаст (субстанция ONO-1078), побилукаст (субстанция SKF 104353), монтелукаст (сингуляр, субстанция МЛ-0476).

2. Поиск ингибиторов 5-липоксигеназы. Представителем этой группы препаратов является зилеутон (субстанция Ф-64077).

Экспериментальными исследованиями показано, что антагонисты рецепторов лейкотриенов препятствовали развитию бронхоспазма, снижали количество воспалительных клеток (лимфоцитов и эозинофилов) в бронхоальвеолярной жидкости. Данные клинических исследований свидетельствуют о том, что антагонисты лейкотриеновых рецепторов предупреждают развитие симптомов бронхиальной астмы, улучшают функцию легких .

Показано, что in vitro антагонисты цистеинил-лейкотриенов конкурируют с лейкотриеном D4 за связь с рецепторами, которые присутствуют в мембранах клеток легких морских свинок и человека . Их сходство с лейкотриеном D4 превышает естественный лиганд примерно в два раза. Антагонисты лейкотриенов (зафирлукаст, монтелукаст, побилукаст) блокируют лейкотриены D4 и Е4, вызывающие сокращение гладкой мускулатуры изолированной трахеи морской свинки, но не блокируют спазм, вызванный лейкотриеном С4. Под их влиянием уменьшается концентрация медиаторов воспаления в зоне развития воспалительного процесса, тормозится заключительная фаза антигениндуцированного бронхоспазма, обеспечивается защита при различных провокациях.

Все ингибиторы рецепторов лейкотриенов с различной степенью активности предупреждают LTD4-индуцированную бронхоконстрикцию . Они блокируют ранний и поздний ответ на воздействие антигена, эффекты на влияние холода и аспирина, увеличивают FEV при легкой и умеренной астме, снижают применение бета-агонистов, усиливают действие антигистаминных препаратов.

Антилейкотриеновые препараты хорошо переносятся больными, не приводят к развитию серьезных осложнений . Важным является то обстоятельство, что они применяются в таблетированной форме один-два раза в день.

Последние исследования показывают, что антагонисты лейкотриенов могут быть использованы в качестве альтернативы кортикостероидной терапии при устойчивой астме легкого течения . Антагонисты лейкотриенов снижают дозу ингаляционных кортикостероидов при обострении астмы.

Лейкотриен D4, действуя на гладкую мускулатуру бронхов, не влияет на синтез ДНК, содержание РНК, коллагена, эластина, бигликана, фибронектина . Некоторые антилейкотриены активировали в печени микросомальную активность и аминотрансферазы.

Антилейкотриены эффективны при индукции бронхоспазма аллергенами, холодным воздухом, физическими упражнениями, аспирином. Клинические наблюдения осуществлены, как в течение короткого, так и длительного наблюдения .

Антагонисты лейкотриенов позволяют снизить дозировку других препаратов, используемых для лечения бронхиальной астмы, в частности, b2-агонистов . В настоящее время признано, что лучшим противовоспалительным эффектом обладают кортикостероиды. В то же время, при их длительном применении могут возникать серьезные побочные эффекты . Многие пациенты испытывают трудности при пользовании устройствами для ингаляции, так как ее необходимо проводить несколько раз в день. Отмечены случаи развития локальной и системной толерантности к кортикостероидам . Необходимы дальнейшие исследования в целях определения их эффективности при совместном применении с ингаляционными кортикостероидами .

Таким образом, открытие нового класса медиаторов воспаления - лейкотриенов, идентификация связывающих их рецепторов позволили создать новое направление в лечении бронхиальной астмы на основе разработки препаратов, являющихся ингибиторами лейкотриеновых рецепторов. Клиническое применение препаратов этой группы - монтелукаста натрия, зафирлукаста, пранлукаста свидетельствуют о несомненной терапевтической эффективности. Они предотвращают развитие бронхоспазма (в т.ч., в ночное время), препятствуют развитию воспаления, отека, уменьшают проницаемость сосудов, снижают секрецию слизи, улучшают качество сна, снижается использование бета-агонистов. Препараты эффективны при лечении пациентов, страдающих легкой и умеренно выраженной бронхиальной астмой. Это является исключительно важным с точки зрения предотвращения прогрессирования заболевания и развития тяжелых форм бронхиальной астмы.

Литература

1. Адо В.А., Мокроносова М.А., Перламутров Ю.Н. Аллергия и лейкотриены: обзор // Клиническая медицина, 1995, 73, N2, с 9-12
2. Актуальные проблемы пульмонологии (Под ред. А.Г. Чучалина) // М., "Универсум Паблишинг", 2000
3. Бабак C.Л., Чучалин А.Г. Ночная астма // Русск. мед. журнал, 1998, 6, N7, с 11080-1114
4. Бабак С.Л. Клинические аспекты терапии больных с синдромом обструктивного апноэ-гипопноэ сна с помощью неинвазивной вентиляции легких постоянным положительным давлением в дыхательных путях. // Автореферат дисс. канд. мед. наук, М., 1997
5. Бронхиальная астма. (Под ред. А.Г. Чучалина). М.,"Агар", 1997
6. Булкина Л.С., Чучалин А.Г. Антилейкотриеновые препараты в лечении бронхиальной астмы // Русск. мед. журн., 1998, т.6, N 17, с 1116-1120
7. Ковалева В.Л., Чучалин А.Г, Колганова Н.А. Антагонисты и ингибиторы лейкотриенов в терапии бронхиальной астмы // Пульмонология, 1998, 1, с 79-87
8. Колганова Н.А., Осипова ГЛ., Горячкина Л.А и др. Аколат - антагонист лейкотриенов, новый препарат для базисной терапии бронхиальной астмы // Пульмонология, 1998, N 3, с 24-28
9. Мокроносова М.А., Адо В.А., Перламутров Ю.Н. Роль лейкотриенов в патогенезе аллергических заболеваний: обзор // Иммунология, 1996, N 1, с 17-28
10. Синопальников А.И. "Аколат" - антагонист лейкотриенов, препарат нового класса для базисной терапии бронхиальной астмы // Моск. мед. журнал, 1999, февраль, с 28-29
11. Федосеев Г.Б., Емельянов А.В., Краснощекова О.И. Терапевтические возможности антилейкотриеновых препаратов у больных бронхиальной астмой: обзор // Терапевт, архив, 1998, 78, N8, с 81-84
12. Цой А.Н, Шор О.А. Новое в лечении бронхиальной астмы: ингибиторы лейкотриенов: обзор // Терапевт, архив, 1997, 69, N 2, с 83-88
13. Busse W. The role and contribution of leukotrienes in asthma. Ann Allerg. Asthma Immunol., 1998, 81 (1), p 17-26
14. Chanes P., Bougeard Y., Vachier I. et al. Leukotriene antagonists. A new therapeutic approach in asthma // Presse Med., 1997, 26 (5), p 234-239
15. Chung К., Holgate S. Leukotrienes: why are they important mediators in asthma? // Eur. Respir. Rev., 1997, 7, 46, p 259-263
16. De Lepebire I, Reiss Т., Rochette F. et al. Montelukast causes prolonged, potent leukotriene D4-receptor antagonism in the airways of patients with asthma // Clin. Pharmacol. Ther., 1997, 61(1), p 83-92
17. Devillier P., Baccard N., Advenier C. Leukotrienes, leukotriene receptor antagonists and leukotriene synthesis inhibitors in asthma: an update. Part 1: synthesis, receptore and role of leukotrienes in asthma // Pharmacol. Res., 1999, 40 (1), p 3-13
18. Devillier P., Millart H., Advenier C. Les anti-leukotrienes; leur posifionnement dans I yasthma // Rev. Med. Brux., 1997, 18 (4), p 279-285
19. Diamant Z., Grootendorst D., Veselic-Charvat M. et al. The effect of montelukast (MK-0476), a cysteinyl leukotriene receptor antagonist, on allergen-induced airway responses and sputum cell in asthma // Clin. Exp. Allergy, 1999, 29 (1), p 42-51
20. Drasen L.M. Effects of Cysteinyl Leukotrienes on Human Airways // SRS-A to Leukotrienes. The Dawning of a New Treatment Proceeding of a scientific meeting held at Oakley Coury, London, 8-10 October 1996, p 189-201
21. Gani F., Senna G., Givellaro M. et al. New drugs in the treatment of respiratory - allergic discases. Nuovi farmaci nella terapia delle allergopatie respiratorie // Recenti-Prog. Med., 1997, 88 (7-8), p 333-341
22. Holgate S.T, Dahlen S-E. From Slow Reacting Substance to Leukotriene: A Testimony of Scientific Endeavour and Achievement // SRS-A to Leukotrienes. The Dawning of a New Treatment Proceeding of a scientific meeting held at Oakley Coury, London, 8-10 October 1996, p 1
23. Ind P. Anti-leykotriene intervention: is there deguate information for clinical use in asthma // Respir. Med., 1996, 90 (10), p 575-586
24. Israel E. Leukotriene Inhibitors //Asthma, 1997, vol. 2, p 1731-1736
25. MacKay TW, Brown P, Walance W, et aL Does inflammation play a role in nocturnal asthma? // Am. Rev. Respir. Dis., 1992, 145, A22.
26. Manisto J, Haahtela T. New drugs in astha treatment. Leukotreiene receptor blockers and leukotriene synthesis inhibitors // Nord, Med., 1997, 112 (4), p 122-125
27. Марр С. Ruolo degli antagonisti di un singolo mediatore nella terapia dell asma // Ann. Ital. Med. Int., 1998, Jan-Mar, 13 (1), p 24-29
28. Oosterhoff Y, Kauffman HF, Rutgers et al. Inflammatory cell number and mediators m bronchoalveolar lavage fluid and peripheral blood in subjects with asthma with increased nocturnal airways narrowing // Allergy Clin. Immunol., 1995, 96 (2), p 219-229.
29. Panettieri R., Tan E., Ciocca V et al. Effects of LTD4 on human airway smooth muscle cell proliferation matrix expression and contraction in vitro differential sensitiviti to cysteinyl leukotriene receptor antagonists // Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol, 1998, 19 (3), p 453-461
30. Pauwels R. Treayment of asthma with anti-leukotrienes: current and Future Trends // SRS-A to Leukotrienes. The Dawning of a New Treatment Proceeding of a scientific meeting held at Oakley Coury, London, 8-10 October 1996, p 321-324
31. Pauwels R., Joos J., Kips J. Leukotrienes as therapentic target in asthma // Allergy, 1995, 50, p 615-622
32. Reiss Т., Chervinsky P., Dockhorn R. et al. Montelukast, a once-daily leukotriene receptor antagonists in the treatment of chronic asthma: a multicenter, randomized, double-blind trial / Montelukast Clinical Research Study Group // Arch. Intern. Med., 1998, 158 (11), p 1213-1220
33. Reiss Т., Sorkness С., Stricker W. et al. Effects of montelukast (MK-0476): a potent systeinyl leukotriene receptor antagonist, on bronchodilation in asthmatic sybjects treated with and without inbhaled corticosteroids // Thorax, 1997, 52 (1), p 45-48
34. Samuelsson В. The Discovery of the Leukotrienes and the Structure Elucidation of SRS-A // SRS-A to Leukotrienes. The Dawning of a New Treatment Proceeding of a scientific meeting held at Oakley Coury, London, 8-10 October 1996, p 39-49
35. Smith J. Leukotrienes in asthma. The potential therapeutic role ofantileukotriene agents // Arch. Intern. Med., 1996, 156 (19), p 2181-2189
36. Spector S. Management of asthma with zafirlukust. Clinical experience and tolerability profils // Drugs, 1996, 52, Suppl 6, p 36-46
37. Tan R. The role ofantileukotrienes in asthma management // Curr. Opin. Pulm. Med., 1998, 4 (1), p 25-30
38. Tan R. , Spector S. Antileukotriene agents // Curr. Opin. Pulm. Med., 1997, 3 (3), p 215-220
39. Taylor L.K. Measurements of Leukotrienes in Asthma // SRS-A to Leukotrienes. The Dawning of a New Treatment Proceeding of a scientific meeting held at Oakley Coury, London, 8-10 October 1996, p 203-234
40. Wagener M. Neue Entwicklungen in der Asthma therapic, Wie wirken die sinzelnen Leukotrien antagonisten // Schweiz.-Rundsch. Med Prax., 1998, 87 (8), s 271-275
41. Wenzel S. New approaches to anti-inflammatory therapy for asthma // Am. J. Med 1998, 104 (3), p 287-300

Качество жизни больных, у которых диагностирована бронхиальная астма, часто затрудняют приступы кашля и . Однако, оптимально подобранная терапия, в том числе прием антилейкотриеновых фармакологических препаратов при бронхиальной астме, помогает значительно облегчить состояние пациентов, а также уменьшить количество и частоту обострений.

В последние десятилетия фармацевты успешно разработали и синтезировали новый класс лекарственных препаратов, блокирующих симптомы бронхиальной астмы. Лекарство препятствует работе рецепторов, с помощью которых проявляют свою активность лейкотриены - группа медиаторов воспалительных процессов в бронхах.

При бронхиальной астме лейкотриены выделяются в значительном объеме и именно от их активности зависит течение . Разработанные антилейкотриеновые лекарства являются антагонистами рецепторов лейкотриенов. Помимо астмы данная классификация фармакологических препаратов используется в лечении ринита с аллергическим компонентом и терапии атопического дерматита.

Механизм воздействия

Бронхиальная астма отличается развитием воспалительных процессов, имеющих инфекционное или аллергическое происхождение. Все лекарственные средства от бронхиальной астмы условно разделяются на две основные классификации: медикаменты , используемые во время приступов, и препараты для контроля заболевания, которые относятся к плановому лечению.

Плановая терапия - это назначение и прием лекарств, механизм действия которых нацелен на профилактику острых периодов, уменьшение отека бронхов, снятие воспаления в дыхательных путях и снижение чувствительности к некоторым аллергенам. Одними из таких препаратов являются антилейкотриеновые лекарства – новый класс медикаментов базисной терапии. Они обладают противокашлевым действием и слабым бронхорасширяющим эффектом. Кроме того, они заметно приглушают активность бронхиального воспаления.

ВАЖНО! Еще одна немаловажная особенность механизма действия антилейкотриеновых средств - заметное снижение осложнений и уменьшение выраженности заболевания, а также улучшение функции легких. Благодаря базисному способу лечения бронхиальную астму можно держать под контролем.

Выбор и дозировка любого лекарственного антилейкотриенового медикамента всегда решается только лечащим врачом. Терапия определяется врачом персонально для каждого больного, исходя из , частоты и тяжести болезни. В настоящее время лечение патологии предполагает ступенчатый подход, то есть дозировка препаратов может увеличиваться либо уменьшаться. Интенсивность терапии регулируется лечащим врачом, поэтому при ухудшении состояния здоровья пациента врач может увеличить количество и частоту приема антилейкотриенов (ступень вперед). Если же течение бронхиальной астмы контролируется уже 2-3 месяца, то дозировка медикамента может быть уменьшена (ступень назад).

Химическая структура лейкотриенов - жирные кислоты, образованные арахидоновой кислотой. Данные компоненты являются непосредственными участниками развития бронхиальной астмы. Лейкотриены способны вызвать отстроченные и более продолжительные спазмы бронхов. Прием медикаментов антилейкотриеновой классификации блокирует действие лейкотриенов.

Особенности применения антилейкотриенов

Специалисты отмечают, что данная группа препаратов предназначена для ликвидации бронхоспазмов, вызванных воспалением в слизистой оболочке дыхательных путей на фоне вирусного или инфекционного поражения. Они дополняют основное лечение и должны применяться довольно длительное время, даже при относительной стабилизации состояния здоровья пациента.

ВАЖНО! Согласно инструкции их нельзя использовать для снятия симптомов острого приступа удушья.

Антилейкотриены применяются для лечения взрослых больных с легкой либо с .

Возможные побочные эффекты

Антилейкотриеновые лекарства могут вызывать побочные эффекты, о которых должны быть информированы принимающие их больные. В некоторых случаях прием медикаментов вызывает:

  • головные боли;
  • нарушение деятельности печени и желудочно-кишечного тракта;
  • ломоту в мышечных тканях и суставах;
  • аллергические реакции в виде крапивницы.

Противопоказания к приему антилейкотриеновых медикаментов

Нельзя принимать лекарство при:

  1. Тяжелых нарушениях деятельности печени.
  2. и лактации.
  3. При гиперчувствительности к одному из компонентов лекарства.
  4. Детям до достижения 12 лет также не рекомендуется назначать данные медикаменты.

Какие бывают виды лекарств данной группы

Сейчас известны 4 группы средств, которые устраняют бронхоспазмы, и являются важным дополнением к базисной антиастматической терапии. Среди наиболее исследованных известны такие антилейкотриеновые препараты, как «Зилеутон», «Зафирлукаст», «Монтелукаст». Они сходны по клинической эффективности, действуют как противовоспалительные лекарства, препятствующие действию медиаторов воспалительных процессов. Средства, относящиеся к классификации «Антилейкотриены» используются для и в качестве поддерживающей терапии при бронхиальной астме.

ВАЖНО! Улучшение заметно только в случае регулярного приема медикамента.

Другие преимущества данной группы

Некоторые пациенты с бронхиальной астмой испытывают трудности с применением лечебных ингаляторов. Поэтому пероральный прием антилейкотриеновых средств облегчает ситуацию таких больных. Монотерапия данной классификацией лекарств возможна лишь при астме легкой степени тяжести. Осложненные виды болезни требуют комплексного лечения, в перечень препаратов которого часто включены антилейкотриены. Они позволяют постепенно снижать дозировку ингаляционных средств и системных глюкокортикостероидов. Также врачи отмечают эффективность данных медикаментов при аспириновом воспалении бронхов и .

Особенности приема некоторых средств

«Зилеутон» оказывает бронхорасширящее воздействие, которое может длиться до 5-6 часов после приема. Длительный прием препарата снижает потребность астматиков в использовании . Ежедневная дозировка для взрослых пациентов составляет 4 таблетки, которые следует запивать стаканом воды.

Препарат «Зафирлукаст» считается наиболее изученным и проверенным среди данной классификации лекарств. Лечебный эффект держится продолжительное время - до 5 часов. Успешно используется для профилактики спазма бронхов от холодного воздуха, приема аспирина или в результате физической нагрузки.

Средство «Сингуляр» – действие связано с блокадой лейкотриеновых рецепторов, в результате чего замедляется развитие спазмов, отек бронхов и увеличение секреции слизи.

Антилейкотриеновые варианты медикаментов показывают хорошие результаты не только в терапии бронхиальной астмы взрослых, но и детей. Последние исследования определяет их хорошую перспективу в лечении заболевания в педиатрии в ближайшем будущем.