Кожа и её производные. Островки Лангерганса: симпотмы, виды, причины, методы диагностики Тучные клетки и эозинофилы

Не следует путать с клетками Лангерганса - клетками эпидермальных тканей.

Островки Лангерганса - скопления гормон-продуцирующих (эндокринных) клеток, преимущественно в хвосте поджелудочной железы. Открыты в 1869 году немецким патологоанатомом Паулем Лангергансом (1849-1888). Островки составляют приблизительно 1…2 % массы поджелудочной железы. Поджелудочная железа взрослого здорового человека насчитывает около 1 миллиона островков (общей массой от одного до полутора граммов), которые объединяют понятием орган эндокринной системы .

Историческая справка

Пауль Лангерганс, будучи студентом-медиком, работая у Рудольфа Вирхова, в 1869 году описал скопления клеток в поджелудочной железе, отличавшиеся от окружающей ткани, названные впоследствии его именем. В 1881 году К. П. Улезко-Строганова впервые указала на эндокринную роль этих клеток. Инкреаторная функция поджелудочной железы была доказана в Страсбурге (Германия) в клинике крупнейшего диабетолога Наунина Mering и Minkowski в 1889 году - открыт панкреатический диабет и впервые доказана роль поджелудочной железы в его патогенезе. Русский учёный Л. В. Соболев (1876-1919) в диссертации «К морфологии поджелудочной железы при перевязке её протока при диабете и некоторых других условиях» показал, что перевязка выводного протока поджелудочной железы приводит ацинозный (экзокринный) отдел к полной атрофии, тогда как панкреатические островки остаются нетронутыми. На основании опытов Л. В. Соболев пришёл к выводу: «функцией панкреатических островков является регуляция углеводного обмена в организме. Гибель панкреатических островков и выпадение этой функции вызывает болезненное состояние - сахарное мочеизнурение».

В дальнейшем благодаря ряду исследований, проведенных физиологами и патофизиологами в различных странах (проведение панкреатэктомии, получение избирательного некроза бета-клеток поджелудочной железы химическим соединением аллоксаном), получены новые сведения об инкреаторной функции поджелудочной железы.

В 1907 году Lane & Bersley (Чикагский университет) показали различие между двумя видами островковых клеток, которые они назвали тип A (альфа-клетки) и тип B (бета-клетки).

В 1909 году бельгийский исследователь Ян де Мейер предложил называть продукт секреции бета-клеток островков Лангерганса инсулином (от лат. insula - островок). Однако прямых доказательств продукции гормона, влияющего на углеводный обмен, обнаружить не удавалось.

В 1921 году в лаборатории физиологии профессора J. Macleod в Торонтском университете молодому канадскому хирургу Фредерику Бантингу и его ассистенту студенту-медику Чарлзу Бесту удалось выделить инсулин.

В 1962 году Марлин и соавторы обнаружили, что водные экстракты поджелудочной железы способны повышать гликемию. Вещество, вызывающее гипергликемию, назвали «гипергликемическим-гликогенолитическим фактором». Это был глюкагон - один из основных физиологических антагонистов инсулина.

В 1967 году Донатану Стейнеру и соавторам (Чикагский университет) удалось обнаружить белок-предшественник инсулина - проинсулин. Они показали, что синтез инсулина бета клетками начинается с образования молекулы проинсулина, от которой в последующем по мере необходимости отщепляется С-пептид и молекула инсулина.

В 1973 году Джоном Энсиком (Вашингтонский университет), а также рядом учёных Америки и Европы была проведена работа по очистке и синтезу глюкагона и соматостатина.

В 1976 году Gudworth & Bottaggo открыли генетический дефект молекулы инсулина, обнаружив два типа гормона: нормальный и аномальный. последний является антагонистом по отношению к нормальному инсулину.

В 1979 году благодаря исследованиям Lacy & Kemp и соавторов появилась возможность пересадки отдельных островков и бета-клеток, удалось отделить островки от экзокринной части поджелудочной железы и осуществить трансплантацию в эксперименте. В 1979-1980 гг. при трансплантации бета-клеток преодолён видоспецифический барьер (клетки здоровых лабораторных животных имплантированы больным животным другого вида).

В 1990 году впервые выполнена пересадка панкреатических островковых клеток больному сахарным диабетом.

Типы клеток

Альфа-клетки

Основная статья: Альфа-клетка

Альфа-клетки составляют 15…20 % пула островковых клеток - секретируют глюкагон (естественный антагонист инсулина).

Бета-клетки

Основная статья: Бета-клетка

Бета-клетки составляют 65…80 % пула островковых клеток - секретируют инсулин (с помощью белков-рецепторов проводит глюкозу внутрь клеток организма, активизирует синтез гликогена в печени и мышцах, угнетает глюконеогенез).

Дельта-клетки

Основная статья: Дельта-клетка

Дельта-клетки составляют 3…10 % пула островковых клеток - секретируют соматостатин (угнетает секрецию многих желез);

ПП-клетки

Основная статья: PP-клетка

ПП-клетки составляют 3…5 % пула островковых клеток - секретируют панкреатический полипептид (подавляет секрецию поджелудочной железы и стимулирует секрецию желудочного сока).

Эпсилон-клетки

Основная статья: Эпсилон-клетка

Эпсилон-клетки составляют <1 % пула островковых клеток - секретируют грелин («гормон голода» - возбуждает аппетит).

Строение островка

Панкреатический островок является сложно устроенным функциональным микроорганом с определенным размером, формой и характерным распределением эндокринных клеток. Клеточная архитектура островка влияет на межклеточное соединение и паракринную регуляцию, синхронизирует высвобождение инсулина.

Долгое время считалось, что островки человека и экспериментальных животных сходны как по строению, так и по клеточному составу. Работы последнего десятилетия показали, что у взрослых людей преобладающим типом строения островков является мозаичный, при котором клетки всех типов перемешаны по всему островку, в отличие от грызунов, для которых характерен плащевой тип строения клеток, при котором бета-клетки формируют сердцевину, а альфа-клетки находятся на периферии. Однако, эндокринная часть поджелудочной железы имеет несколько типов организации: это могут быть единичные эндокринные клетки, их небольшие скопления, небольшие островки (диаметром < 100 мкм) и крупные (зрелые) островки.

Небольшие островки имеют у человека и грызунов одинаковое строение. Зрелые островки Лангерганса человека обладают выраженной упорядоченной структурой. В составе такого островка, окруженного соединительнотканной оболочкой, можно выявить дольки, ограниченные кровеносными капиллярами. Сердцевину долек составляет массив бета-клеток, на периферии долек в непосредственной близости с кровеносными капиллярами находятся альфа- и дельта-клетки. Таким образом, клеточная композиция островка зависит от его размера: относительное число альфа-клеток увеличивается вместе с размером островка, в то время как относительное число бета-клеток уменьшается.

В 19 веке молодой ученый из Германии обнаружил неоднородность тканей поджелудочной железы. Клетки, отличавшиеся от основной массы, располагались небольшими скоплениями, островками. Группы клеток в дальнейшем назвали именем патологоанатома — островки Лангерганса (ОЛ).

Их доля в общем объеме тканей составляет не более 1-2%, однако эта небольшая часть железы выполняет свою функцию, отличную от пищеварительной.

Предназначение островков Лангерганса

Основная часть клеток поджелудочной железы (ПЖ) вырабатывает ферменты, способствующие пищеварению. Функция островных скоплений другая – они синтезируют гормоны, поэтому их относят к эндокринной системе.

Таким образом, поджелудочная железа является частью двух основных систем организма – пищеварительной и эндокринной. Островки являются микроорганами, вырабатывающими 5 видов гормонов.

Большая часть панкреатических групп расположены в хвостовой части поджелудочной железы, хотя хаотичные, мозаичные вкрапления захватывает всю экзокринную ткань.

ОЛ отвечают за регулирование углеводного обмена и поддерживают работу других эндокринных органов.

Гистологическое строение

Каждый островок представляет собой самостоятельно функционирующий элемент. Вместе они составляют сложный архипелаг, который составлен из отдельных клеток и более крупных образований. Размеры их значительно различаются – от одной эндокринной клетки до зрелого, крупного островка (>100 мкм).

В панкреатических группах выстроена иерархия расположения клеток, их 5 видов, все выполняют свою роль. Каждый островок окружен соединительной тканью, имеет дольки, где находятся капилляры.

В центре расположены группы бета-клеток, по краям образований – альфа и дельта-клетки. Чем больше размер островка, тем больше в нем периферийных клеток.

Островки не имеют протоков, вырабатываемые гормоны выводятся по системе капилляров.

Разновидности клеток

Разные группы клеток продуцируют свой вид гормона, регулируя пищеварение, липидный и углеводный обмен.

Альфа-клетки . Эта группа ОЛ расположена по краю островков, их объем составляет 15-20% от общего размера. В них происходит синтез глюкагона – гормона, регулирующего количество глюкозы в крови.
Бета-клетки . Группируются в центре островков и составляют большую часть их объема, 60- 80%. Они синтезируют инсулин, около 2 мг в сутки.
Дельта-клетки . Отвечают за выработку соматостатина, их от 3 до 10%.
Эпсилон-клетки . Количество от общей массы не более 1%. Их продукт – грелин.
PP-клетки . Гормон панкреатический полипептид вырабатывается этой частью ОЛ. Составляют до 5% островков.

С течением жизни удельный вес эндокринной составляющей поджелудочной железы сокращается – от 6% в первые месяцы жизни до 1-2 % к 50-ти годам.

Гормональная активность

Гормональная роль поджелудочной железы велика.

Синтезированные в маленьких островках активные вещества током крови доставляются в органы и регулируют метаболизм углеводов:

Основной задачей инсулина является минимизация уровня сахара в крови. Он увеличивает всасывание глюкозы клеточными оболочками, ускоряет ее окисление и помогает сохранению в виде гликогена. Нарушение синтеза гормона приводит к развитию диабета 1 типа. При этом анализы крови показывают наличие антител к вета-клеткам. Сахарный диабет 2 типа развивается, если снижается чувствительность тканей к инсулину.
Глюкагон выполняет противоположную функцию – увеличивает уровень сахара, регулирует выработку глюкозы в печени, ускоряет расщепление липидов. Два гормона, дополняя действие друг друга, гармонируют содержание глюкозы – вещества, обеспечивающего жизнедеятельность организма на клеточном уровне.
Соматостатин замедляет действие многих гормонов. При этом происходит снижение скорости всасывания сахара из пищи, уменьшение синтеза пищеварительных ферментов, снижение количества глюкагона.
Панкреатический полипептид снижает количество ферментов, замедляет выброс желчи и билирубина. Считается, что он останавливает расход пищеварительных ферментов, сохраняя их до очередного приема пищи.
Грелин считается гормоном голода или сытости. Его выработка дает сигнал организму о чувстве голода.

Количество вырабатываемых гормонов зависит от полученной с пищей глюкозы и скорости ее окисления. При увеличении ее количества выработка инсулина увеличивается. Синтез запускается при концентрации 5,5 ммоль/л в плазме крови.

Спровоцировать выработку инсулина может не только прием пищи. У здорового человека максимальная концентрация отмечается в период сильных физических напряжений, стрессов.

Эндокринная часть ПЖ вырабатывает гормоны, которые оказывают решающее влияние на весь организм. Патологические изменения ОЛ способны нарушить работу всех органов.

Видео о задачах инсулина в организме человека:

Поражение эндокринной части поджелудочной железы и ее лечение

Причиной поражения ОЛ могут быть генетическая предрасположенность, инфекции и отравления, воспалительные заболевания, иммунные проблемы.

В результате происходит прекращение или значительное снижение выработки гормонов разными клетками островков.

В результате этого могут развиться:

СД 1 типа. Характеризуется отсутствием или дефицитом инсулина.
СД 2 типа. Определяется неспособностью организма воспользоваться выработанным гормоном.
Гестационный диабет развивается во время беременности.
Другие типы сахарного диабета (MODY).
Нейроэндокринные опухоли.

Основные принципы лечения сахарного диабета 1 типа заключаются во введение в организм инсулина, выработка которого нарушена или снижена. Применяют два вида инсулинов – быстрый и длительного действия. Последний вид имитирует выработку гормона ПЖ.

СД 2 типа требует строгого соблюдения диеты, умеренных физических упражнений и приема препаратов, способствующих сжиганию сахара.

Во всем мире наблюдается рост заболеваемости диабетом, его уже называют чумой 21 века. Поэтому медицинские исследовательские центры ищут способы борьбы с заболеваниями островков Лангерганса.

Процессы в поджелудочной железе развиваются быстро и приводят к отмиранию островков, которые должны синтезировать гормоны.

В последние годы стало известно:

стволовые клетки, пересаженные на ткань ПЖ, хорошо приживаются и способны в дальнейшем продуцировать гормон, так как начинают работать как бета-клетки;
ОЛ вырабатывают больше гормонов, если удалить часть железистой ткани ПЖ.

Это позволяет пациентам отказаться от постоянного приема лекарственных средств, строгой диеты и вернуть нормальный образ жизни. Проблемой остается иммунная система, которая может отторгнуть подсаженные клетки.

Еще одним возможным способом лечения рассматривается пересадка от донора части островковой ткани. Этот способ заменяет установку искусственной ПЖ или ее полную пересадку от донора. При этом удается остановить прогрессирование заболевания и нормализовать глюкозу в крови.

Проведены успешные операции, после которых у больных с диабетом 1 типа отпала необходимость во введении инсулина. Орган восстановил популяцию бета-клеток, синтез собственного инсулина возобновился. После операции была проведена иммуносупрессивная терапия, чтобы не допустить отторжения.

Видео-материал о функциях глюкозы и заболевании диабетом:

Медицинские институты работают над изучением возможности пересадки поджелудочной железы от свиньи. Первые средства для лечения сахарного диабета как раз использовали части поджелудочной железы свиней.

Ученые сходятся на том, что необходимы исследования особенностей строения и работы островков Лангерганса из-за большого количества важных функций, которые выполняют синтезируемые в них гормоны.

Постоянный прием искусственных гормонов не помогает победить болезнь и ухудшает качество жизни пациента. Поражение этой маленькой части ПЖ вызывает глубокие нарушения работы всего организма, поэтому исследования продолжаются.

Марголина А.А. к.б.н., Эрнандес Е.И. к.б.н.

Эпидермис - это верхний, постоянно обновляющийся слой кожи. С дермой его связывает особая структура - базальная мембрана. Базальная мембрана - очень важное образование. Она служит фильтром, который не пропускает крупные заряженные молекулы, а также выполняет роль связующей среды между дермой и эпидермисом. Ученые считают, что через базальную мембрану эпидермис может влиять на клетки дермы, заставляя их усиливать или замедлять синтез различных веществ. Эта идея используется при разработке некоторых косметических средств, в которые вводятся особые молекулы - биорегуляторы, запускающие процесс дермо-эпидермального взаимодействия. На базальной мембране находится слой зародышевых клеток, которые непрестанно делятся, обеспечивая обновление кожи. Среди зародышевых клеток располагаются крупные отросчатые клетки - меланоциты и клетки Лангерганса. Меланоциты производят гранулы пигмента меланина, который придает коже определенный оттенок, от золотистого до темного или даже черного.

Клетки Лангерганса происходят из семейства макрофагов. Подобно макрофагам дермы они исполняют роль стражей порядка, то есть защищают кожу от внешнего вторжения и управляют деятельностью других клеток с помощью регуляторных молекул. Отростки клеток Лангерганса пронизывают все слои эпидермиса, достигая уровня рогового слоя. Считается, что клетки Лангерганса могут уходить в дерму, проникать в лимфатические узлы и превращаться в макрофаги. Это привлекает к ним большое внимание ученых, как к связующему звену между всеми слоями кожи. Есть мнение, что клетки Лангерганса регулируют скорость размножения клеток базального слоя, поддерживая его на оптимально низком уровне. При стрессовых воздействиях, когда на поверхность кожи действуют химические или физические травмирующие факторы, клетки Лангерганса дают базальным клеткам эпидермиса сигнал к усиленному делению.

Основными клетками эпидермиса являются кератиноциты, которые повторяют в миниатюре путь каждого живущего на земле организма. Они рождаются, проходят определенный путь развития и в конце концов умирают. Смерть кератиноцитов - запрограммированный процесс, который является логическим завершением их жизненного пути. Оторвавшись от базальной мембраны, они вступают на путь неизбежной гибели и, постепенно продвигаясь к поверхности кожи, превращаются в мертвую клетку - корнеоцит (роговая клетка). Этот процесс так хорошо организован, что мы можем разделить эпидермис на слои - в каждом слое находятся клетки на определенной стадии развития (или, как говорят ученые, дифференцировки). На базальной мембране сидят зародышевые клетки. Их отличительной особенностью является способность к бесконечному (или почти бесконечному) делению. Считается, что популяция активно делящихся клеток расположена в тех участках базальной мембраны, где эпидермис углублен в дерму. К старости эти углубления сглаживаются, что считается признаком истощения зародышевой популяции клеток кожи. Клетки базального слоя кожи делятся, порождая потомков, похожих на материнские клетки как две капли воды. Но рано или поздно некоторые из дочерних клеток отрываются от базальной мембраны и вступают на путь взросления, ведущий к гибели. Отрыв от базальной мембраны служит пусковым сигналом для синтеза белка кератина, который по мере продвижения клетки вверх заполняет всю цитоплазму и постепенно вытесняет клеточные органеллы. В конце концов кератиноцит теряет ядро и превращается в корнеоцит - плоскую чешуйку, набитую кератиновыми гранулами, придающими ей жесткость и прочность. Это происходит в самом верхнем слое кожи, который называют роговым. Роговой слой, состоящий из мертвых клеток, является основой эпидермального барьера нашей кожи.

Согласно современным взглядам, роговой слой состоит из плоских кератиновых чешуек, которые как кирпичи зацементированы липидной (жировой) прослойкой. Липидная прослойка образована особыми молекулами - так называемыми полярными липидами. Эти липиды отличаются от неполярных липидов тем, что они состоят из гидрофильной головы и гидрофобного хвоста. В воде молекулы полярных липидов самостоятельно группируются таким образом, чтобы гидрофобные хвосты были спрятаны от воды, а гидрофильные головы, напротив, были обращены в водную среду. Если таких липидов мало (или если смесь липидов и воды хорошо встряхнуть), то образуются шарики. Если молекул много, то они образуют протяженные двухслойные пласты.

Эпидермальный барьер

Липидные пласты рогового слоя построены из липидов, которые относятся к классу сфинголипидов, или церамидов. Впервые сфинголипиды были выделены из мозговой ткани. Свое второе название - церамиды - они получили от латинского слова cerebrum (мозг). Позже было найдено, что церамиды участвуют в построении эпидермального барьера, формируя липидную прослойку между роговыми чешуйками. Церамиды состоят из жирного спирта сфингозина (образует голову) и одной жирной кислоты (хвост). Если в жирной кислоте имеются двойные связи, то она называется ненасыщенной, если двойных связей нет, то говорят, что кислота насыщенная. В зависимости от того, какая жирная кислота прикреплена к голове церамида, липидные пласты, построенные из них, получаются более или менее жидкими. Самые твердые (кристаллические) липидные пласты образованы церамидами с насыщенными хвостами. Чем длиннее хвост церамида и чем больше в нем двойных связей, тем более жидкими получаются липидные структуры.

Среди церамидов особо выделяются длинноцепочечные церамиды. Их хвосты представлены жирными кислотами, имеющими в своей цепочке более 20 атомов углерода. Длинноцепочечные церамиды выполняют роль заклепок, скрепляя соседние липидные пласты. Благодаря им многослойная липидная прослойка не расслаивается и представляет собой целостную структуру. Церамиды в последнее время стали очень популярными ингредиентами в косметике. Популярность церамидов объясняется той ролью, которую они играют в поддержании целостности эпидермального барьера. Благодаря наличию многослойной липидной прослойки между роговыми чешуйками, роговой слой способен эффективно защищать кожу не только от проникновения посторонних веществ извне, но и от обезвоживания. Как мы увидим, действие всех косметических средств надо оценивать прежде всего с точки зрения их воздействия на эпидермальный барьер, так как он довольно уязвим и легко разрушается. Нарушение целостности эпидермального барьера приводит к серьезным последствиям для кожи прежде всего вследствие нарушения водного баланса эпидермиса.

Кислотная мантия кожи

Поверхность нормальной кожи имеет кислую реакцию, и ее рН (мера кислотности) составляет 5,5 (нейтральный рН равен 7,0, а рН крови - 7,4). Практически все живые клетки (в том числе большая часть бактериальных) очень чувствительны к изменениям рН, и даже небольшое закисление для них губительно. Только кожа, покрытая слоем погибших ороговевших клеток, может себе позволить облечься в кислотную мантию (ее называют еще мантией Маркионини). Кислотная мантия кожи образована смесью кожного сала и пота, в которую добавлены органические кислоты - молочная, лимонная и другие. Эти кислоты образуются в результате биохимических процессов, протекающих в эпидермисе. Кислотная мантия кожи является первым звеном защиты от микроорганизмов, так как большинство микроорганизмов не любят кислую среду. И все-таки есть бактерии, которые постоянно живут на коже, например Staphylococcus epidermidis, лактобактерии. Они предпочитают жить именно в кислой среде и даже сами вырабатывают кислоты, внося свой вклад в формирование кислотной мантии кожи. Бактерии Staphylococcus epidermidis не только не приносят вреда коже, но даже выделяют токсины, которые обладают антибиотикоподобным действием и угнетают жизнедеятельность патогенной микрофлоры. Частое умывание с щелочным мылом может разрушить кислотную мантию. Тогда "хорошие" кислотолюбивые бактерии окажутся в непривычных условиях, а "плохие", кислоточувствительные бактерии получат преимущество. К счастью, кислотная мантия здоровой кожи достаточно быстро восстанавливается.

Кислотность кожи нарушается при некоторых кожных заболеваниях. Например, при грибковых заболеваниях рН возрастает до 6 (слабо кислая реакция), при экземе до 6,5 (почти нейтральная реакция), при угревой болезни до 7 (нейтральная). Надо отметить, что на уровне базального слоя эпидермиса, где располагаются зародышевые клетки, рН кожи становится равным рН крови - 7,4.

Дерма

Дерма играет роль каркаса, который обеспечивает механические свойства кожи - ее упругость, прочность и растяжимость. Она напоминает комбинацию водного и пружинного матраца, где роль пружин играют волокна коллагена и эластина, все пространство между которыми заполнено водным гелем, состоящим из мукополисахаридов (гликозаминогликанов). Молекулы коллагена на самом деле напоминают пружины, т. к. в них белковые нити скручены наподобие спиралей. Гликозаминогликаны - это большие полисахаридные молекулы, которые в воде не растворяются, а превращаются в сеточку, ячейки которой захватывают большое количество воды - образуется вязкий гель. Вблизи базальной мембраны дерма содержит больше гликозаминогликанов, а ее "пружины" более мягкие. Это так называемый сосочковый слой дермы. Он образует мягкую подушку непосредственно под эпидермисом. Под сосочковым слоем располагается сетчатый слой, в котором коллагеновые и эластиновые волокна формируют жесткую опорную сетку. Эта сетка также пропитана гликозаминогликанами. Главным гликозаминогликаном дермы является гиалуроновая кислота, которая имеет самую большую молекулярную массу и связывает больше всего воды.

Состояние дермы, этого матраца, на котором покоится эпидермис, его упругость и устойчивость к механическим нагрузкам определяются как состоянием "пружин" - волокон коллагена и эластина, так и качеством водного геля, образованного гликозаминогликанами. Если матрац не в порядке - ослабли пружины, или гель не держит влагу - кожа начинает обвисать под действием силы тяжести, смещаться и растягиваться во время сна, смеха и плача, сморщиваться и терять упругость. В молодой коже и коллагеновые волокна, и гликозаминогликановый гель постоянно обновляется. С возрастом обновление межклеточного вещества дермы идет все медленнее, накапливаются поврежденные волокна, а количество гликозаминогликанов неуклонно уменьшается. Найти способы воздействия на дерму - заветная мечта косметологов, т. к. это позволило бы реально устранять морщины. К сожалению, на деле добиться достоверного эффекта пока удается лишь пластическим хирургам.

Кроме коллагена, эластина и гликозаминогликанов (межклеточного вещества) дерма содержит клеточные элементы, кровеносные сосуды и железы (потовые и сальные) Основная задача клеток дермы - синтезировать и разрушать межклеточное вещество. В основном, этим занимаются фибробласты. Фибробласты производят многочисленные ферменты, с помощью которых они разрушают коллаген и гиалуроновую кислоту, а также синтезируют эти молекулы заново. Этот процесс происходит непрерывно, и благодаря ему межклеточное вещество постоянно обновляется. Особенно быстро протекает метаболизм гиалуроновой кислоты. В стареющей коже активность фибробластов снижается, и они все хуже справляются со своими обязанностями. Особенно быстро утрачивается способность к синтезу межклеточного вещества. А вот разрушительные способности долгое время остаются на прежнем уровне (ломать - не строить!). Поэтому в стареющей коже толщина дермы уменьшается, содержание влаги в ней падает, в результате кожа теряет ее упругость и эластичность.

Кроме фибробластов важными клетками дермы являются макрофаги. Они играют роль стражей порядка и следят за тем, чтобы чужеродные вещества не попадали в кожу. Макрофаги не обладают специфической памятью, поэтому их борьба с нарушителями порядка не приводит к развитию аллергической реакции. Все макрофаги наделены полномочиями отдавать приказы окружающим клеткам. Для этого они производят большое количество регуляторных молекул - цитокинов. Так же, как и фибробласты, макрофаги становятся менее активны с течением времени. Это приводит к снижению защитных свойств кожи и к неправильному поведению других клеток, которые ждут сигналов от макрофагов. В этом случае кожа напоминает страну при слабом правителе - падает боеготовность армии, ослабевает дисциплина, разрушается экономика. Чтобы как-то компенсировать это, в некоторые косметические средства и пищевые добавки включают вещества, стимулирующие макрофаги и заставляющие их активнее исполнять свои функции.

Вся дерма пронизана тончайшими кровеносными и лимфатическими сосудами. Кровь, протекающая по сосудам, просвечивает сквозь эпидермис и придает коже розовый оттенок. Из кровеносных сосудов в дерму поступает влага и питательные вещества. Влага захватывается гигроскопичными (связывающими и удерживающими влагу) молекулами - белками и гликозаминогликанами, которые при этом переходят в гелевую форму. Часть влаги поднимается выше, проникает в эпидермис и потом испаряется с поверхности кожи. Кровеносных сосудов в эпидермисе нет, поэтому влага и питательные вещества медленно просачиваются в эпидермис из дермы. При уменьшении интенсивности кровотока в сосудах дермы в первую очередь страдает эпидермис. В этом случае кожа напоминает дерево, которое начинает засыхать с верхушки. Поэтому внешний вид кожи во многом зависит от состояния ее кровеносных сосудов. Сосудистая гимнастика, массаж, микротоковая стимуляция и препараты, укрепляющие стенки сосудов и улучшающие микроциркуляцию, будут благотворно сказываться на внешнем виде кожи. Впрочем, возможен и другой вариант, когда сухость эпидермиса объясняется слишком интенсивным испарением воды через роговой слой. В этом случае поступление воды из дермы может сохраняться на прежнем уровне.

Заключение

Большинство органов нашего тела состоит из живых клеток, поэтому эффект от любого (в том числе и лекарственного) воздействия на эти органы можно представить как сумму реакций отдельных клеток. С кожей ситуация несколько иная. Кожа - это совокупность живых клеток, межклеточного вещества (которое занимает довольно большой объем) и неживых клеток (роговых чешуек). Существенное изменение функционирования кожи может быть достигнуто только через изменения в живых клетках, причем процесс этот довольно длительный. Воздействуя на неживые клетки и на внеклеточное вещество можно добиться временного изменения внешнего вида кожи (например, насыщение внеклеточного вещества дермы влагой приведет к разглаживанию кожи и повышению ее упругости, а отшелушивание мертвых чешуек с поверхности кожи осветлит ее). Изменения состояния внеклеточного вещества и слоя неживых клеток могут в свою очередь сказаться на деятельности живых клеток. Тогда кроме временного эффекта, который можно наблюдать сразу после воздействия, в коже будут происходить медленные изменения, результат которых проявится спустя длительное время.

Нанося на кожу косметику, мы часто наблюдаем немедленный эффект. При этом отсроченные эффекты ускользают от нашего внимания. Проследить их самостоятельно практически невозможно. Во-первых, они могут проявляться спустя недели и даже месяцы. Во-вторых, количество веществ, которые мы за это время успеем нанести на кожу, слишком велико, чтобы связать изменения кожи с каким-то конкретным кремом или лосьоном. Поэтому очень важно знать основные объекты воздействия для косметических средств в коже и хорошо представлять, какие из наблюдаемых эффектов могут быть вызваны воздействием на живые клетки, а какие - на другие структуры кожи. Важно уметь не поддаваться иллюзиям и каждый раз задумываться над тем, что реально может косметика.

КЛ рассматривают как стадию развития «профессиональных» АПК - дендритных клеток миелоидной природы. Они занимают принципиально иное место в иммунной системе кожи, чем кератиноциты. Во-первых, они поступают в кожу извне, поскольку происходят из миелоидных клеток костного мозга. Во-вторых, несмотря на то, что при иммунных процессах КЛ получают активационный сигнал в коже, для выполнения антигенпредставляющей функции они должны покинуть её и мигрировать в лимфатический узел.

КЛ - это отростчатые клетки (их новое название согласно международной классификации - белые отростчатые эпидермоциты), которые локализуются преимущественно в исчерченном ороговевающем эпителии, но обнаруживаются также в дерме, составляют 2–3% от общего числа эпидермальных клеток; всего в эпидермисе взрослого человека содержится около 10 9 КЛ .

Морфологической особенностью КЛ помимо отростчатой формы являются содержащиеся в них гранулы Бирбека - трехслойные цитоплазматические образования. КЛ практически не прилипают к стеклу, слабо фагоцитируют, определяются в срезах и суспензиях гисто-химически (окрашивание на АТФазу), а также путём выявления характерных мембранных маркёров. Таковыми являются прежде всего лангерин (CD208), представляющий собой связывающий маннозу C–лектин и функционально связанный с гранулами Бирбека , а также CD68, Е–кадгерин, Аг CD1a и молекулы MHC класса II (у человека главным образом - HLA–DR) . На части КЛ присутствует Аг CD4, но отсутствует Аг CD8, маркирующий дендритные T–клетки. КЛ несут также молекулы адгезии CLA, LFA–3 (CD58), ICAM–1 (CD54), ICAM–3 (CD–50), b 4 -интегрины, экспрессируют Рц для ряда цитокинов - TNF a , ГМ–КСФ, М-КСФ и т.д.

КЛ появляются в эпидермисе мышей на 16–17 сутки эмбрионального развития. Их непосредственными предшественниками являются циркулирующие в крови клетки фенотипа CD14 + , CD11b – ,CD11c + . Предшественники КЛ мигрируют в кожу благодаря присутствию на их поверхности Рц CCR2, распознающего b -хемокин MCP–1, который вырабатыватся кератиноцитами, активируемыми при воспалении . В процессе миграции из кожи в региональный лимфатический узел под влиянием активирующих сигналов ЛК превращаются в интердигитирующие клетки лимфатических узлов .

In vitro дендритные клетки наращивают из фракции стволовых кроветворных клеток (фенотип CD34) или из моноцитов (фенотип CD14) в присутствии ГМ–КСФ и ИЛ–4. Для варианта с формированием ЛК из CD34–клеток ключевым оказалось введение в среду культивирования ТФР b 1 (наряду с ГМ–КСФ, TNF a , фактором стволовых клеток и Flt3–лигандом). В его присутствии образуются ЛК, содержащие гранулы Бирбека и Е–кадгерин, а без него - моноциты . Из циркулирующих моноцитов ЛК образуются in vitro в присутствии ИЛ–4, ИЛ–10, ФНО a и моноклональных АТ - агонистов aнти–CD40; ТФР b также усиливает этот процесс . При этом клетки–предшественницы утрачивают Аг CD14 и экспрессируют Е–кадгерин и молекулы MHC класса II.

Для большей части мембранных маркёров ЛК установлена функция. Так, экспрессия Аг CLA важна для локализации КЛ в коже, Е–кадгерин и b -катенин обеспечивают установление контактов ЛК с кератиноцитами , лангерин выполняет функцию маннозоcвязывающего Рц . Предшественники ЛК не экспрессируют Е–кадгерин, он исчезает при их активации, когда ЛК покидают эпидермис .

С молекулами MHC класса II и CD1 связана способность ЛК осуществлять начальные этапы представления Аг (связывание, процессинг Аг и экспрессия его фрагментов в составе указанных молекул) . Особенностью КЛ является выраженная способность к эндоцитозу и процессингу Аг и отсутствие способности эффективно представлять антигенные пептиды T–хелперам. Зрелые дендритные клетки лимфатических узлов (интердигитирующие клетки) наоборот, утрачивают способность связывать и обрабатывать Аг, но обладают выраженной способностью представлять его T–хелперам . Последнее свойство, как уже отмечалось выше, зависит не только от присутствия на поверхности дендритных клеток молекул MHC класса II, несущих антигенный пептид, но и от экспрессии костимулирующих молекул CD80 и CD86. КЛ слабо экспрессируют CD86, но лишены CD80, тогда как интердигитирующие клетки содержат на своей поверхности много костимулирующих молекул .

Срок пребывания КЛ в коже составляет в нормальных условиях 18 месяцев (в других органах и тканях - 2 месяца) . В случае отсутствия повреждения кожи или каких–либо проявлений биологической агрессии КЛ заканчивают здесь свой жизненный цикл. В условиях активации иммунной системы кожи бактериальные продукты, субстанции, выделяющиеся из повреждённых клеток и образующиеся локально цитокины (продукты кератиноцитов, T–клеток и самих КЛ) существенно влияют на судьбу КЛ. В связи с тем, что на КЛ присутствует только один Toll-подобный Рц -TLR2 - они способны отвечать на бактериальные пептидогликаны, но не на липополисахариды . Бактериальные пептидогликаны, цитокины, продуцируемые кератиноцитами, T–клетками и самими КЛ (ИЛ–1, TNF a , ГМ–КСФ и т.д.), а также такие агенты, как динитрохлорбензол и соли никеля, активируют КЛ. Это выражается в изменении мембранного фенотипа - появлении на мембране КЛ молекулы CD83, служащей маркёром дендритных клеток, хемокинового Рц CCR7, обеспечивающего направленную миграцию КЛ в лимфатические узлы, и молекул адгезии VLA–4 иCD44, способствующих этой миграции, а также в усилении экспрессии молекул MHC классов I и II, костимулирующей молекулы CD86, наконец, - ослаблении экспрессии Е–кадгерина и Аг CLA, удерживающих КЛ в эпидермисе .

Активированные КЛ вырабатывают ряд цитокинов - ИЛ–1 a ГМ–КСФ, интерфероны , а также ИЛ–16 и b -хемокины, необходимые для привлечения T–клеток в кожу . Кроме того, они секретируют ИЛ–12, важный для развития Тh1 - клеток–продуцентов ИФН g и ряд других цитокинов, ответственных за развитие в коже клеточных иммунных процессов. В свою очередь выработка ИЛ–12 в КЛ усиливается при связывании мембранной молекулы CD40, а также при действии ИФН g . ГМ–КСФ, напротив, подавляет выработку ИЛ–12.

Пусковым стимулом, индуцирующим миграцию КЛ из кожи в лимфатические узлы и выработку КЛ TNF a , служит взаимодействие молекулы CD40 КЛ с CD40L T–клеток кожи . TNF a , а также ИЛ–1 b являются главными факторами, ответственными за реализацию этого процесса ; ИЛ–4 (через подавление экспрессии Рц для TNF a) и ИЛ–10 подавляют его . Начальный этап миграции - выход КЛ в дерму - обеспечивается действием ГМ–КСФ.

Общепризнанно, что в процессе миграции в лимфатические узлы через афферентные лимфатические сосуды КЛ подвергаются дифференцировке, результатом которой является ослабление их способности связывать и обрабатывать Аг и усиление антигенпредставляющей способности (рис. 39). Промежуточным этапом на пути превращения КЛ в зрелые дендритные (интердигитирующие) клетки являются вуалевидные клетки лимфы . TNF b подавляет дифференцировку КЛ. Локализация созревших КЛ (интердигитирующих клеток) в тимусзависимых зонах лимфатических узлов зависит от выделения клетками микроокружения этих зон (в том числе самими интердигитирующими клетками) b -хемокинов CCL19 (ELC) и особенно CCL21 (SLC), взаимодействующих с Рц CCR7 КЛ . Путь КЛ из кожи в региональный лимфатический узел и локализация в нём детально прослежен в связи с обнаружением специфического маркёра этих клеток (отсутствующего на других дендритных клетках), каковым оказался лангерин (CD208) . В условиях воспалительной реакции срок пребывания ЛК в эпидермисе сокращается с 18 мес до 2 нед; одновременно стимулируется приток из циркуляции ССR2 + –предшественников ЛК в ответ на секрецию кератиноцитами b -хемокина MCP–1 .

Рис . 39 . Характеристика мембранного фенотипа и антигенпредставляющей активности дендритных клеток кожи на разных этапах их созревания и миграции в лимфатические узлы . Над строчками вверху цитокины, способствующие выходу клеток Лангерганса в лимфу (слева) и хемокины, обеспечивающие локализацию интердигитирующих клеток в тимусзависимых зонах лимфатического узла [справа); ГМ–КСФ - гранулоцитарно–макрофагальный колониестимулирующий фактор; CCR - Рц β-хемокинов (от CC–chemokine Receptor); CLA - Аг лимфоцитов кожи (от Cutaneous Lymphocyte Antigen); MCP - хемоаттрактантный белок моноцитов (от - Monocyte Chemoattractant Protein); SLC - хемокин вторичной лимфоидной ткани (от - SecondaryLymphoid tissue Chemokine); VLA - очень поздний активационный Аг (от - Very Late Activation antigen).

Таким образом считается, что КЛ выполняют функцию АПК, но процесс реализации этой функции распределён во времени и пространстве: в коже КЛ эндоцитируют и перерабатывают Аг, а в региональном лимфатическом узле, куда они мигрируют, КЛ представляют антигенный пептид T–хелперам, включая, таким образом, специфический иммунный ответ. Активность КЛ проявляется в виде индукции ответа T–клеток при любых формах иммунного ответа, но особенно очевидна она при защите от вирусов, модифицирующих поверхность кератиноцитов, меланоцитов и других клеток, окружающих КЛ. Она же лежит и в основе развития контактной гиперчувствительности, поскольку аллергены, в том числе низкомолекулярные, могут проявить своё сенсибилизирующее действие только после связывания с молекулой MHC класса II на поверхности КЛ и последующего развития аллергической реакции по обычному механизму. In vitro эту реакцию удаётся воспроизвести только с помощью КЛ, но не других клеток. Присутствие КЛ в трансплантатах кожи является обязательным условием их отторжения при различиях по генам MHC класса II. КЛ служат в данном случае «лейкоцитами-пассажирами», обязательными для запуска реакции отторжения.

Установлено, что КЛ очень чувствительны к ультрафиолетовому облучению кожи . После облучения действие на эпидермис сенсибилизирующих субстанций (например, динитрофенола), не только не вызывает контактную гиперчувствительность, но индуцирует специфическую ареактивность к данному аллергену. Это связано с тем, что под влиянием ультрафиолета КЛ инактивируются и вместо них Аг воспринимают АПК, которые активируют преимущественно T–супрессоры - непосредственно (клетки Гранштейна у мышей) или опосредованно через активизацию индукторов супрессоров фенотипа CD4,CD45RA (макрофаги фенотипа CD1 – , HLA–DR + человека).

Таким образом, КЛ - клетки костномозгового происхождения, проводящие в коже часть своего жизненного цикла. При воздействии повреждающих факторов, возбудителей инфекций, аллергенов и других факторов, КЛ активируются и покидают кожу, мигрируя в региональный лимфатический узел. В процессе миграции они созревают до стадии активных АПК и, попав в лимфатический узел, представляют антигенный пептид T–хелперам, включая тем самым специфический иммунный ответ.

Кожа является крупнейшим специализированным органом человека, площадь которого составляет 2 м 2 , а масса - почти 3 кг. Она выполняет ряд важнейших функций. В частности, кожа - это барьерный орган и, что особенно важно отметить, подобно тимусу, она является местом, где созревают некоторые типы иммунных клеток и протекают иммунологические реакции. В принципе, в кожном барьере представлены все типы клеток, способные осуществлять широкий спектриммунных реакций. Это дает основание считать кожу органом иммунной системы.

В начале 80х гг. XX века была сформулирована концепция лимфоидной ткани кожи - skin-associated lymphoid tissue (SALT), которая продолжает развиваться и в наши дни. В соответствии с современными взглядами наряду с лимфоцитами к иммунной системе кожи следует отнести нейтрофилы, тучные клетки и эозинофилы, клетки Лангерганса и кератиноциты .

Лимфоциты

Для лимфоидных клеток характерна рециркуляция - постоянный обмен между кровью, лимфой и органами, содержащими лимфоидную ткань. Другой особенностью данной клеточной популяции является хоминг - заселение определенных участков лимфоидных органов и тканей. Поэтому внутридермальные лимфоциты отличаются от циркулирующих в периферической крови. Для изучения популяционного состава лимфоцитов кожи были использованы методы иммуногистохимии и «кожного окна» (определение процентного содержания клеток на отпечатке с небольшого участка кожи после удаления поверхностного слоя эпидермиса). Это позволило установить, что в норме лимфоидные клетки кожи являются преимущественно Т-лимфоцитами: CD5+ - 19%, CD3+ - 48%, CD25+ - 26%, CD4+ - 33%, CD22+ - 18% . Все они имеют достаточно специфичный общий маркер - кожный лимфоцитарный антиген (CLA), который считается рецептором, контролирующим сродство Т-клеток к коже. CLA - это адгезивная молекула на мембране, которая обеспечивает связывание Т-лимфоцита с эндотелием посткапиллярных венул кожи и переход его в дерму. CLA-позитивные T-клетки составляют 10-15% циркулирующих клеток крови. Популяция CLA-позитивных Т-клеток представлена несколькими субпопуляциями, различающимися по рецепторному статусу и функциональной активности . Для всех CLA-позитивных Т-клеток характерна экспрессия кожного Т-клеточного хемоаттрактанта (CTACK), который «привлекает» в кожу Т-лимфоциты из циркуляции, прежде всего при различных воспалительных процессах. Совокупность накопленных сегодня клинико-экспериментальных данных показывает, что CTACK играет важную роль в иммунном ответе кожи. Наиболее значима его патогенетическая роль как провоспалительного фактора при таких заболеваниях, как атопический и контактный дерматиты .

Кроме того, большинство Т-лимфоцитов нормальной кожи здорового человека имеют рецепторы к другим хемокинам - биологически активным веществам, контролирующим миграцию клеток, в частности лимфоцитов. Это способствует их активному участию в различных иммунологических реакциях, как физиологических, так и патологических .

Т-клетки кожи способны дифференцироваться в цитотоксические клетки или клетки памяти (CD45RO). Клетки памяти экспрессируют также кожный лимфоцитарный антиген (CLA), образуются в лимфатических узлах, дренирующих кожу, и возвращаются в кожу при воспалении. В норме они участвуют в формировании иммунитета в коже, а при патологии принимают участие в патогенезе кожной Т-клеточной лимфомы, отторжения трансплантата, атопического дерматита и т. д. . Около трети лимфоцитов кожи являются Т-хелперами (СD4+). В последние годы показано, что данная субпопуляция клеток представлена двумя разновидностями -Th1 и Th2, которые различаются прежде всего по спектру продуцируемых цитокинов. В норме между этими клетками существует определенный баланс; при заболеваниях кожи соотношение Th1/Th2 меняется. Например,при воспалительных процессах повышается активность Th1-лимфоцитов . Таким образом, лимфоциты кожи представляют собой гетерогенную клеточную популяцию, в которой присутствуют клетки рециркулирующего пула и специфические кожные лимфоциты. Для последних характерен своеобразный набор клеточных рецепторов, обусловливающих их тропность к коже, а также определенный набор продуцируемых цитокинов, позволяющий им участвовать в различных клеточных реакциях, которые обеспечивают репарацию кожи.

Нейтрофилы

Нейтрофилы содержатся в нормальной коже в незначительном количестве, а при острых воспалительных процессах их число существенно возрастает. Кроме того, нейтрофильные гранулоциты участвуют в регуляции репаративных процессов путем взаимодействия с другими клетками (макрофагами, кератиноцитами). Одним из механизмов этого взаимодействия является продукция нейтрофилокинов, стимулирующих секрецию фибробластами и лимфоцитами факторов роста, которые в свою очередь индуцируют пролиферативную активность клеток регенерирующей ткани .

Тучные клетки и эозинофилы

Тучные клетки (ТК) и эозинофилы кожи участвуют в различных патологических процессах, прежде всего - в аллергических. При внедрении аллергена в кожу он взаимодействует с эозинофилами и ТК, несущими на своей поверхности IgE-антитела. В результате этого взаимодействия происходит активация и дегрануляция клеток с последующим высвобождением различных медиаторов (субстанции Р, интерлейкинов 1 и 6, хемокинов). Они способствуют миграции в очаг патологического процесса других иммунокомпетентных клеток и поддерживают активность воспалительной реакции. Количество и функциональная активность этих клеток по-разному меняются при различных кожных заболеваниях. Кроме того, ТК и эозинофилы играют определенную роль в реализации патогенных эффектов стресса на кожу .

Клетки Лангерганса

Клетки Лангерганса (КЛ) относятся к специализированным клеткам эпидермиса и составляют 2-3% от общего числа его клеток. Они представляют собой одну из форм дендритных клеток, имеющих моноцитарно-макрофагальное происхождение и выполняющих в организме важнейшие иммунные функции, прежде всего - как антигенпрезентирующие клетки. Дендритные клетки являются ключевым звеном, связывающим приобретенный и врожденный иммунитет .

При воспалении и других процессах, связанных с антигенной стимуляцией, КЛ приобретают двигательную активность, покидают эпидермис с током тканевой жидкости и, перемещаясь по лимфе, претерпевают определенные морфологические трансформации, в результате чего становятся так называемыми «вуалевыми» клетками. Достигая лимфатических узлов, они активно взаимо действуют с другими иммунокомпетентными клетками и осуществляют презентацию им антигенов. КЛ способны взаимодейство вать с различными типами Т-клеток, модулируя таким образом различные типы иммунных реакций (воспаление, аутоиммунитет). Кроме того, КЛ непосредственно участвуют в уничтожении бактерий в коже.

Кератиноциты

Кератиноциты также следует отнести к иммунной системе кожи. Они продуцируют широкий спектр регуляторных молекул (ростовых факторов, цитокинов), чем обусловлено их участие в иммунной защите кожи . Нарушение взаимодействия молекул адгезии на поверхности кератиноцитов с рецепторами лимфоцитов является важным механизмом патогенеза ряда заболеваний, например псориаза .

Меланоциты

В последние годы эти пигмент-продуцирующие клетки кожи стали относить и к иммунокомпетентным, поскольку они, как и кератиноциты, способны продуцировать ряд цитокинов (интерлейкины 1, 3 и 6, фактор некроза опухолей, трансформирующий фактор роста и другие), которые выступают в роли медиаторов иммунного ответа в дерме .

Цитокины - биорегуляторы иммунных реакций

Последние десятилетия характеризовались бурным накоплением данных о новом классе иммунорегуляторных молекул - цитокинов. Они включают в себя огромное количество различных веществ, в том числе интерлейкинов, которые выполняют коммуникативную функцию между иммуноцитами и оказывают различные регуляторные влияния как в рамках иммунной системы, так и в других органах и тканях. В настоящее время в коже обнаружено большинство известных интерлейкинов: их функции связаны с кожей, а нарушение продукции лежит в основе патогенеза ряда кожных заболеваний, в частности псориаза и атопического дерматита .

Иммунная система кожи при инфекционном и неинфекционном поражении

Иммунная система кожи участвует в реализации и врожденного, и приобретенного иммунитета. Наиболее значимо ее роль проявляется при нарушении целостности барьера и проникновении в дерму микро организмов. При этом SALT реагирует как единая функциональная система. В анти-генпрезентирующих клетках происходят процессинг и презентация антигена, в ходе которых КЛ превращаются в дендритные клетки и перемещаются по дерме в лимфатические узлы. В результате они приобретают способность взаимодействовать с Т-хелперами, которые затем активируют В-клетки и частично дифференцируются в эффекторные лимфоциты и клетки памяти. Т-клетки памяти, несущие CLA, способны из кровотока мигрировать в эпидермис; именно они и преобладают в коже. В результате увеличения числа Т-клеток, контактирующих с наиболее «актуальными» антигенами, вносится поправка в антигенраспознающий репертуар Т- лимфоцитов. Этим определяется активность иммунного ответа.

При неинфекционном поражении кожи, например при травме, иммунная система активно участвует в заживлении кожной раны. Заживление кожной раны - это динамичный интерактивный процесс с участием медиаторов, клеток крови, межклеточного матрикса и мезенхимальных клеток, который состоит из трех фаз: воспаление, образование грануляционной ткани и тканевое ремоделирование. Воспаление является реакцией организма в целом и кожи в частности на травму. Ведущая роль в его развитии принадлежит клеткам крови - нейтрофилам. Они не только участвуют в гемостазе, но и выделяют биологически активные вещества.

В результате происходит активация моноцитов-макрофагов, которые служат связующим звеном между воспалением и регенерацией. Активация этих клеток приводит к индукции пролиферации эпидермиса. Необходимо отметить, что реэпителизация начинается уже через несколько часов поле нанесения травмы. Первоначально она идет за счет сокращения внутриклеточных тонофиламентов, что повышает миграционную способность эпидермальных клеток. Примерно через четверо суток в ране определяется новообразованная строма (грануляционная ткань). Под влиянием различных цитокинов, продуцируемых иммунокомпетентными клетками, в ней происходят дифференцировка фибробластов, синтез коллагена, новообразование сосудов. Активное участие в этих процессах принимают цитокины, и в том числе - ростовые факторы (эпидермальный, трансформирующий, тромбоцитарный, эндотелиальный и другие). Метаболизм коллагена, появление в грануляционной ткани миофибробластов, пролиферация кератиноцитов и целый ряд других клеточных событий, завершающих «созревание» грануляционной ткани, приводят к формированию кожного рубца, что свидетельствует о восстановлении целостности ткани и завершении репаративного процесса .

Таким образом, в коже представлены все типы иммунного ответа - врожденный и приобретенный (адоптивный), клеточный и гуморальный. Благодаря этому возможны и неспецифическая защитная функция (иммуноглобулины, лизоцим, лактоферрин, дефенсины, фагоцитоз), и первичное распознавание антигена с последующей его презентацией и пролиферацией антиген-специфических Т-клеток. В результате в дерме осуществляются как цитотоксические реакции, так и антителообразование. Необходимо подчеркнуть, что особенностью кожи как иммунного органа является относительное преобладание врожденного иммунитета над приобретенным, а в системе врожденного иммунитета кожи в свою очередь превалируют клеточные факторы. Анализ многочисленных научных данных позволяет полагать, что иммунные реакции имеют отношение к большинству физиологических и патологических процессов, происходящих в коже.

Нарушения функции SALT

На обширном экспериментальном и клиническом материале показано, что нарушения функций SALT - реактивности Т-клеток, продукции цитокинов, экспрессии хемокинов на клетках, межклеточных взаимодействий и других иммунологических реакций - приводят к развитию ряда заболеваний, любое из которых сопровождается изменением внешнего вида кожи. Это могут быть воспалительные заболевания кожи (фурункулы, акне), атопический дерматит, псориаз, Т-клеточная кожная лимфома . Известно, что возрастные изменения кожи также связаны с изменением ее иммунологических функций. В стареющей коже наблюдаются мононуклеарная инфильтрация, снижение числа клеток Лангерганса и изменение продукции иммунокомпетентными клетками цитокинов, влияющих на пролиферацию и дифференцировку клеток кожи.

Разнообразие клеток, входящих в иммунную систему кожи, а также многообразие их функций объясняют тот факт, что на уровне кожи возможно проявление всех типов иммунопатологических синдромов (иммунодефицитный, аутоиммунный, аллергический, лимфопролиферативный). Иммунодефицитный синдром проявляется, например, фурункулезом и другими гнойно-воспалительными процессами. При дефектах фагоцитоза кожа становится чувствительной ко многим бактериальным и грибковым инфекциям, но иммунный ответ нарушается на любой антиген, поскольку страдает антигенная презентация.

Аллергический (гиперергический) синдром встречается достаточно часто и имеет место при контактном и атопическом дерматитах. Явления гиперергии характерны и для псориаза. Аутоиммунный синдром также имеет кожные проявления (склеродермия, системная красная волчанка). Примером лимфопролиферативного синдрома служит Т-клеточная лимфома кожи (грибовидный микоз).

Диагностика всех этих состояний основана на клинических признаках. Например, для иммунодефицитного заболевания это будут такие критерии, как рецидивирующее течение инфекционного поражения кожи, его затяжное течение несмотря на проведение адекватной фармакотерапии, тенденция к генерализации инфекционно-воспалительного процесса в коже, резистентность к антимикробной терапии, преобладание в очаге поражения некротических изменений над воспалительными, несоответствие локальных и системных проявлений кожной инфекции. Специфических тестов, характеризующих состояние иммунитета кожи, в практической медицине не существует. Дерматолог может ориентироваться на стандартные иммунологические показатели крови. В научных же исследованиях используют морфологическую (гистологическую) оценку иммунокомпетентных структур кожи, метод «кожного окна» и некоторые другие.

Как улучшить иммунитет кожи?

Патология иммунной системы приводит к развитию иммунозависимой патологии. Поэтому потребность в стимуляции иммунитета кожи при его угнетении патогенетически обоснована. Для этих целей могут быть рекомендованы такие препараты, как Полиоксидоний и Ликопид. Некоторые иммуномодуляторы (например, Рибоксин) могут использоваться как для системного, так и для местного применения, в том числе в мезотерапевтических методиках. При этом интрадермальные иньекции оказывают влияние преимущественно на иммунную систему кожи, а системное применение приводит к активации лимфопоэза в тимусе и лимфатических узлах. Другими словами, выбор способа введения препарата (местное или системное) должен базироваться на характере иммунных нарушений - как в коже, так и в организме в целом.

Умеренным иммунотропным действием обладают и неспецифические адаптогены (витаминно-микроэлементные комплексы, настойка аралии и т. п.). Мы обнаружили иммуноактивные свойства у органического кремния, который широко используется в мезотерапевтической практике. В лечении заболеваний, вызванных повышенной реактивностью иммунной системы (псориаз, лимфомы), используют иммунодепрессанты (циклоспорин). Последним достижением иммунофармакологии является использование в качестве ингибиторов иммунной системы моноклональных (высокоспецифичных) антител.

Улучшая иммунный статус кожи, следует помнить о том, что иммунная система кожи, морфологически представленная SALT, с одной стороны, является достаточно автономным отделом иммунной системы организма, с другой - имеет с ней тесные морфофункциональные и регуляторные взаимоотношения. Нарушения нормальных иммунных реакций в коже приводят к развитию многих дерматологических заболеваний и подавляющего большинства эстетических проблем, в том числе к преждевременному старению кожи. Неудивительно, что кожа является мишенью для иммунотерапевтических вмешательств, в частности иммуномезотерапии. Более подробно этот вопрос мы планируем рассмотреть в следующих публикациях.

Литература

Белова О. В., Арион В. Я., Сергиенко В. И.Роль цитокинов в иммунологической функции кожи. Иммунопатология, аллергология,инфектология 2008; № 1:41-55.
Боровик Т. Э., Макарова С. Г., Дарчия С. Н., Гамалеева А. В., Грибакин С. Г.Кожакак органиммуннойсистемы. Педиатрия 2010;№2:10-18.
Долгушин И. И., Бухарин О. В. Нейтрофилы и гомеостаз. Екатеринбург: УрО РАН, 2001.
Кашутин С. Л., Добродеева Л. К. Содержание иммунокомпетентных клеток в коже у практически здоровых людей. Мед. иммунология 2000; 2(№ 2):128-129.
Кохан М. М., Куклин И. А., Базарный В. В. Атопический дерматит и злокачественные лимфомы кожи. Аллергология и иммунология 2000; 1(№ 2):72.
Ярилин А. А. Кожа и иммунная система. Косметика и медицина 2001; № 2:5-13.
Aguilar A. Skin associated lympphoid tisues (SALT). Its normal and pathological function. An R Acad Nac Med 2006; 123:367-377.
Albanesi C., Scarponi C., Sebastiani S., Cavani A. A cytokine-to-chemokine axis between T-lymphocytes and keratinocytes can favor Th1 cell accumulation in chronic inflammatory skin diseases. J Leukocyte Biol 2001; 70:617-623.
Babina M., Guhl S., St д rke A., Kirchhof L.Comparative cytokine profile of human skin mast cells from two compartments-strong resemblance with monocytes at baseline but induction of IL-5 by IL-4 priming. J Leukocyte Biol 2004; 75:244-252.
Clark R. A., Chong B., Mirchandani N. The vast majority of CLA+ T cells are resident in normal skin. J Immunology 2006; 176:4431-4439.
Fuhlbrigge R. C., Kieffer J. D., Armerding D., Kupper T. S. Cutaneous lymphocyte antigen is a specialized form of PSGL_1 expressed on skin-homing T cells. Nature 1997; 389: 978-981.
Hudak S., Hagen M., Ying L., Daniel C.,Oldham E., McEvoy L. M., Bowman E. P. Immune surveillance and effector functions of CCR10 + skin homing T cells. J Immunol 2002; 169:1189-1196.
Kagami S., Sugaya M., Minatani Y., Ohmatsu H.Elevated serum CTACK/CCL27 levels in CTCL. J Invest Dermatol 2006; 126:1189-1191.
Kanitakis J. Immunohistochemistry of normal human skin. Eur J Dermatol 1998; 8:539-547.
Lewis J. M., Girardi M., Roberts S. J., Barbee S. D., Hayday A. C. Selection of the cutaneous intraepithelial gammadelta+ T cell repertoire by a thymic stromal determinant. Nat Immunol 2006;8:843-850.
Lipscomb M. F., Masten B. J. Dendritic cells: immune regulators in health and disease. Physiol Rev 2002; 82:97-130.
Robert C., Kupper T. S. Inflammatory skin diseases, T cells, and immune surveillance. N Engl J Med 1999; 341:1817-1828.
Schaerli P., Britschgi M., Keller M. Сharacterization of human T cells that regulate neutrophilic skin inflammation. J Immunol 2004; 173:2151-2158.
Singer A. J., Clark R. Cutaneous wound healing. N Engl J Med 1999; 341:738-746.
Streilein J. W. Skin_associated lymphoid tissue. Immunol Ser 1989; 46:73-96.
Werner S., Grose R. Regulation of wound healing by growth factors and cytokines. Physiol Rev 2003; 83:835-870.