Может ли быть ложным м градиент. Роль электрофореза в диагностике множественной миеломы. Основные дифференциально-диагностические критерии для отличия моиоклональной гаммапатии неясного генеза от тлеющей миеломы и множественной миеломы
Далримпл (Dalrymple, 1846), Бенс-Джонс (Н. Вепсе-Jones, 1848), Макинтайер (W. Macintyre, 1850) впервые сообщили о заболевании, характеризующемся болями в костях, размягчением и повышенной хрупкостью костей, а также наличием в моче особой термолабильной белковой субстанции. О. А. Рустицкий в 1873 год подробно описал патологоанатомическую картину, а Калер (О. Kahler) в 1889 год представил клинико-морфологически и патогенетический анализ заболевания, в связи с чем оно получило название болезни Рустицкого - Калера. В 1949 год Г. А. Алексеев ввёл термин «миеломная болезнь», который объединяет многообразие патологический изменений в костном мозге, костях, почках и других органах, а также синдром белковой патологии.
Миеломная болезнь обычно встречается в возрасте старше 40 лет, одинаково часто поражает мужчин и женщин. Распространённость заболевания в западноевропейских странах, СССР и США составляет 1,1-3,1, а смертность - 0,8-1,0 на 100 000 жителей.
Этиология. Вероятной представляется гипотеза соматической мутации в иммунокомпетентных В-лимфоцитах. Специфических хромосомных аберраций при Миеломная болезнь не выявлено.
Иммунохимическая классификация Миеломная болезнь основана на различии классов иммуноглобулинов (парапротеинов), синтезируемых и секретируемых мутантными плазматическими клетками. Выделяют G-, А-, D и Е-миелому. Количество больных G-миеломой составляет около 60% ; А-миеломой - около 25%; D-миеломой - около 3% от всех больных Миеломная болезнь; Е-миелома относится к числу редчайших форм. Парапротеин типируют также по лёгким цепям (к или А,), входящим в состав его молекулы. Кроме того, выделяют миелому Бене-Джонса (так называемый болезнь лёгких цепей), при которой парапротеин представлен димерами лёгких цепей типах или X. Эта форма Миеломная болезнь
составляет около 10% от всех форм Миеломная болезнь Миелому Бенс-Джонса не следует отождествлять с протеинурией Бенс-Джонса, которая может выявляться при любой форме Миеломная болезнь Описывают также так называемый несекретирующую миелому, при которой парапротеин не выявляется ни в сыворотке крови, ни в моче, что связывают с нарушением механизма синтеза и секреции парапротеина плазматическими клетками.
Патогенез миеломной болезни связан с пролиферацией в костном мозге и реже в других органах плазматических клеток (смотри полный свод знаний), обладающих свойством инфильтрирующего деструктивного роста с секрецией моноклонального высокомолекулярного (200 000-300 000) иммуноглобулина (парапротеина) и с подавлением нормальных клонов иммунокомпетентных клеток (смотри полный свод знаний).
Следствием опухолевого роста плазмоклеточных инфильтратов в костном мозге является деструкция костей скелета. Внекостномозговые миеломы могут обладать свойством злокачественных опухолей, развивающихся в различных органах и тканях (желудок, кишечник, лёгкие, лимфатических, узлы и так далее), при этом процесс метастазирования, по-видимому, также имеет место.
Секреция в кровяное русло и в окружающие ткани парапротеина обусловливает развитие так называемый гипервискозного синдрома (синдрома повышенной вязкости крови) и тканевого дис- (пара-) протеиноза. Подавление нормальных клонов иммунокомпетентных клеток приводит к развитию иммунодефицитного синдрома (смотри полный свод знаний Иммунологическая недостаточность)), при котором отмечается склонность к повторным (особенно респираторным) инфекциям. Важным звеном в патогенезе Миеломная болезнь считают развитие амилоидоза (параамилоидоза), который наблюдается у 10-20% больных (чаще при D-миеломе и болезни лёгких цепей) и служит одним из проявлений тканевого диспротеиноза (смотри полный свод знаний Амилоидоз). При этом главной составной частью белка амилоидных фибрилл являются лёгкие цепи молекулы парапротеина или их фрагменты.
Парапротеиноз почек в сочетании с блокадой канальцев белковыми агломератами и часто развивающейся восходящей урологической инфекцией - пиелонефритом (смотри полный свод знаний) - составляют патогенетическую основу миеломной нефропатии («миеломная почка») с недостаточностью функции почек и развитием уремии (смотри полный свод знаний Почечная недостаточность).
Патологическая анатомия. Морфологически субстратом Миеломная болезнь являются опухолевые разрастания плазматических клеток, первично возникающие в костном мозге. Процесс локализуется преимущественно в костях и в большинстве случаев сопровождается резким рассасыванием костной ткани (смотри полный свод знаний Остеопороз). Одновременно, как правило, имеются признаки нарушения белкового обмена в виде тканевого дис(пара-) протеиноза. Сочетание этих изменений определяет характерную для Миеломная болезнь патологоанатомическую картину заболевания.
При вскрытии наиболее типичные изменения обнаруживаются в плоских и иногда трубчатых костях. Они хрупкие, мягкие, нередко режутся ножом. Могут наблюдаться переломы, деформация костей, в частности компрессия тел позвонков, иногда со сдавлением спинного мозга. При диффузно-узловатой форме Миеломная болезнь, которая при развёрнутой картине болезни встречается наиболее часто, костный мозг на разрезе имеет пёстрый вид, содержит множественные серовато-розовые узловатые разрастания различной величины (цветной рисунок 8). В узлах и вокруг них вследствие кровоизлияний и некрозов нередко выявляются темно-красные и желтоватые участки. Опухолевые массы иногда прорастают в прилежащие ткани (мышцы, кожу, плевру, твёрдую мозговую оболочку и так далее). При диффузной форме Миеломная болезнь костный мозг сочный, пёстрый из-за чередования разрастаний плазматических клеток, кровоизлияний, некрозов. Число костных пластинок уменьшено, кортикальный слой истончён. В редких случаях остеопороз отсутствует. Размеры и вес селезёнки, печени, лимфатических, узлов обычно в пределах нормы или несколько увеличены. В ряде случаев отмечается значительное увеличение их объёма вследствие массивного специфического поражения. Описаны редкие случаи развития обширных узловатых разрастаний в коже, плевре, лёгких, почках, в головном мозге и другие Почки могут быть увеличены, бледные, гладкие; при выраженных склеротических изменениях выявляется картина вторично-сморщенной почки. В ряде случаев имеются точечные и пятнистые кровоизлияния в кожу, серозные и слизистые оболочки, ткань внутренних органов. Как правило, обнаруживаются признаки общего малокровия, дистрофии паренхиматозных органов, часто гнойно-воспалительные процессы.
Гистологически в костном мозге при Миеломная болезнь обнаруживают разрастания плазматических клеток разнообразного вида. Гистологически плазматические клетки при Миеломная болезнь чаще всего характеризуются грубым, эксцентрично расположенным ядром и довольно обильной базофильной цитоплазмой; иногда ядро с тонкой структурой хроматина содержит 1-3 нуклеолы, а базофилия цитоплазмы выражена слабо. Существуют различные переходные формы между этими вариантами (рисунок 1); для Миеломная болезнь характерно присутствие гигантских дву и многоядерных плазматических клеток и так паз. пламенеющих клеток, обильная цитоплазма которых имеет неровные контуры и розоватый оттенок по краям. Часто встречаются различные варианты плазматических клеток, содержащих ацидофильные тельца Расселла, количество и расположение которых в цитоплазме определяют вид клеток, обозначаемых как гроздьевидные (grape cells), ягодовидные (morula cells), тезауроциты (клетки накопления) или клетки Мотта. Некоторые авторы наблюдали цитохимически негативные кристаллические включения в цитоплазме миеломных клеток.
 |
 |  |
Рис. 1. |
||
Электронная микроскопия плазматических клеток при Миеломная болезнь позволяет выявить гипертрофию протеин-синтезирующих структур - шероховатую эндоплазматическую сеть в виде мешков и цистерн, оттесняющих ядро к периферии, полирибосомы и развитой комплекс Гольджи. Ацидофильные тельца выявляются в виде оптически плотных гранул, содержащих аморфную белковую субстанцию. Полагают, что они состоят из конденсированного парапротеина. В связи с высоким содержанием белка и рибонуклеопротеидов цитоплазма этих клеток резко пиронинофильна, имеет ШИК-положительную реакцию, люминесцирует при окраске тиофлавином Т. Наряду со зрелыми плазмоцитами выявляются плазмобласты, атипичные гигантские одно и многоядерные клетки. Клеточный состав разрастаний варьирует в различных случаях и нередко отличается в разных участках скелета. Разрастания плазматических клеток могут быть узловатыми, диффузными или диффузноузловатыми. Первый вариант, как показывают результаты трепанобиопсии, встречается главным образом в ранние стадии болезни. При этом на фоне нормального костного мозга выявляются множественные, довольно больших размеров (от 200 микрометров и более) очаговые разрастания плазматических клеток (рисунок 2), проникающие в прилежащую ткань. Прогрессирование Миеломная болезнь характеризуется развитием диффузной инфильтрации костного мозга плазматическими клетками (рисунок 3). Нередко это сопровождается развитием обширных узловатых разрастаний (цветной таблица, ст. 33, рисунок 8 и 9). Число клеток нормального гемопоэза заметно снижено. Могут выявляться поля миелофиброза, жировых клеток. Характерно значительное истончение костных пластинок вплоть до полного их исчезновения на больших участках, расширение каналов остеонов (гаверсовых каналов), частичное разрушение коркового вещества с прорастанием плазматических клеток в надкостницу. Рассасывание костной ткани протекает по типу гладкой, пазушной и остеокластической резорбции. Полагают, что остеопороз обусловлен нарушением процессов костеобразования вследствие повышенной секреции в костном мозге фактора, стимулирующего остеокласты. Репаративные процессы резко снижены, однако в ряде случаев наблюдается очаговое образование кости примитивного строения, преимущественно в области микро-переломов и в зонах кровоизлияний по периферии узловатых разрастаний (рисунок 4). Изредка рассасывание костной ткани отсутствует, имеет место утолщение костных пластинок.
Микроскопически нередко выявляют узловатые и диффузные пролифераты плазматических клеток в селезёнке, печени, лимфатических, узлах и других органах. Часто обнаруживаются известковые метастазы в почках, лёгких и других органах. Разницы в частоте и интенсивности специфического поражения внутренних органов при различных иммунохимических вариантах Миеломная болезнь не найдено.
Тканевый парапротеиноз выражается в скоплении белковых масс в просветах сосудов, белковом пропитывании их стенок и стромы органов, отложении амилоида (параамилоида) и изредка кристаллических веществ. Белковые, амилоидоподобные отложения оксифильны, окрашиваются положительно при ШИК-реакции, в отличие от амилоида не обладают анизотропией. В почках, особенно при длительной протеинурии Бенс-Джонса (смотри полный свод знаний Бенс-Джонса белок), развивается картина парапротеинемического нефроза. Характерны обилие белковых цилиндров в канальцах (рисунок 5), дистрофия эпителия, его гибель и десквамация, очаговый нефрогидроз, отёк, возможна плазмоклеточная инфильтрация стромы. Цилиндры могут быть окружены гигантскими клетками, пропитаны солями кальция. Изменения клубочков незначительны. Имеется утолщение базальной мембраны, отложение белковых веществ в мезангии, иногда гиперплазия его клеток; дистрофия подоцитов с отложением в их цитоплазме белковых гранул. Часто наблюдается нефросклероз (смотри полный свод знаний). Для Миеломная болезнь типичен белковый отёк ткани лёгких (рисунок 6), стромы миокарда. Амилоид (параамилоид) при Миеломная болезнь отличается от других его разновидностей высоким содержанием в белковом компоненте низкомолекулярных фрагментов. Амилоид часто не даёт положительной реакции с красным конго, метахромазии с метиловым фиолетовым и толуидиновым синим; люминесцирует с тиофлавином Т и S, обладает анизотропными свойствами.
|
 | |
Рис. 2. Микропрепарат костного мозга при миеломной болезни (трепанобиопсия): 1 - плазматические клетки, образующие очаговые разрастания; 2 - участки нормального гемопоэза; окраска гематоксилинэозином; × 400. |
||
Характерно преимущественное поражение стенок сосудов, сердца, языка, поперечнополосатых мышц, нервов, кожи, сухожилий и синовиальных оболочек суставов. Возможно массивное отложение амилоида в миеломные узлы в костях с образованием крупных опухолей своеобразного вида. В редких случаях в плазматических клетках и внеклеточно в опухолевых разрастаниях, а также в почках, сосудах роговицы выпадают кристаллические вещества, происхождение которых связывают с нарушением синтеза лёгких х-цепей. При лечении цитостатиками в костном мозге наблюдается снижение объёма опухолевых разрастаний в сочетании с развитием гипопластических изменений, полей склероза, образованием несовершенного костного вещества.
Клиническая картина. При типичном течении основным клинические, симптомом являются боли в костях (оссалгии), которые чаще всего локализуются в позвоночнике, рёбрах, реже - в трубчатых костях и в костях черепа. Рост опухоли или диффузных плазмоклеточных инфильтратов за пределы костной ткани сопровождается корешковыми болями (смотри полный свод знаний Радикулит), параплегиями (смотри полный свод знаний), гемиплегиями (смотри полный свод знаний), экзофтальмом (смотри полный свод знаний) и так далее Известны случаи плазмоклеточной инфильтрации плевры или брюшины с развитием специфического плеврита (смотри полный свод знаний) или асцита (смотри полный свод знаний) и с высоким содержанием плазматических клеток и парапротеина в экссудате. При органной локализации плазмоклеточных опухолей (лёгкие, желудок, кишечник, лимфатических, узлы, печень, селезёнка и другие) клинические, картина соответствует таковой при злокачественной опухоли данного органа или дополняется такими симптомами, как увеличение лимфатических, узлов, печени, селезёнки и так далее
Некоторые исследователи выделяют плазмоклеточную лейкемию как самостоятельную нозологическую форму, которая в отличие от обычной Миеломная болезнь кроме повышенного содержания плазматических клеток в крови, характеризуется выраженным геморрагическим диатезом, связанным с тромбоцитопенией, быстрым течением и обширной плазмоклеточной инфильтрацией в различных органах.
При исследовании крови в начале заболевания выявляется ускоренная РОЭ, что связывают с преобладанием в плазме грубодисперсных белков (парапротеинов), которые выявляют с помощью электрофореза (рисунок 7). Принадлежность парапротеина к одному из классов Ig определяют с помощью иммуноэлектрофореза (смотри полный свод знаний) с моноспецифическими антисыворотками (рисунок 8) или радиальной иммунодиффузии на агаровом геле по Манчини (смотри полный свод знаний Иммунодиффузия.); последний метод применяют также для количественного определения парапротеинов. Этими же методами и с помощью простой диффузии на агаре, при использовании моноспецифических антисывороток против К и X лёгких цепей, определяют тип лёгких цепей Ig. Для Миеломная болезнь характерно снижение (депрессия) концентрации иммуноглобулинов, не относящихся к парапротеину (так называемый «не-М-компоненты», или физиологический иммуноглобулины), с чем связывают нарушение гуморального иммунитета.
По мере прогрессирования заболевания развивается нормохромная нормоцитарная негемолитическая анемия, реже - тромбоцитопения; в крови нередко появляются плазматические клетки, количество которых может достигать 10-50% и более от всех клеток крови. В последнем случае обычно говорят о лейкемизации Миеломная болезнь
У некоторых больных Миеломная болезнь при исследовании крови обнаруживаются такие признаки дисгемопоэза, как эритробластемия, макро и даже мегалоцитоз эритроцитов, лейкемоидный (миелоидный) сдвиг в лейкоцитарной формуле; иногда имеет место лимфоцитоз как отражение иммунопролиферативного процесса в костном мозге.
Из осложнений следует иметь в виду патологический переломы костей в местах опухолевой деструкции их (смотри полный свод знаний Переломы), развитие темии парапарезов и плегий при сдавлении головного или спинного мозга опухолью, растущей из костей черепа или позвонков. Вторичный корешковый синдром возникает в связи с плазмоклеточной инфильтрацией мозговых оболочек и сдавлением корешков спинномозговых нервов.
Развитие параамилоидоза почек в сочетании с блокадой канальцев белковыми агломератами обычно приводит к функциональной недостаточности почек с развитием необратимой уремической интоксикации. Отложение амилоида в миокарде снижает его сократительную способность; известны случаи, когда отложение амилоида в миокарде при Миеломная болезнь ошибочно диагностировалось как инфаркт или аневризма сердца. Наблюдают также осложнения (полиневропатии, артропатии и так далее), связанные с различной локализацией параамилоидоза при Миеломная болезнь
Иногда при Миеломная болезнь, как и при болезни Вальденстрема(смотри полный свод знаний Вальденстрема болезнь), развивается гипервискозный синдром, который слагается из геморрагий и симптомов церебропатии, ретинопатии и связан с циркуляцией в кровяном русле комплексов из глобулиновых молекул. При этом выявляются различные нарушения в свёртывающей системе крови. Примерно у 30% больных Миеломная болезнь при тяжёлом течении выявляется повышение содержания кальция в крови более 6 мили-эквивалент, что чаще всего связывают с интенсивной резорбцией костной ткани и нарушением выведения кальция с мочой. Клинические, картина гиперкальциемии при Миеломная болезнь выражается гиперрефлексией, мышечной ригидностью, сонливостью, вялостью; у некоторых больных развиваются дезориентация и даже психозы, а также ступорозные и коматозные состояния, которые могут исчезнуть при нормализации уровня кальция в крови.
Большую опасность при Миеломная болезнь представляют инфекционные осложнения, связанные с иммунодефицитным состоянием. Чаще всего развиваются респираторные инфекции (бронхиты, пневмонии) с затяжным, рецидивирующим течением. Восходящие урологический инфекции служат причиной пиелонефрита; различные гнойничковые поражения кожи и слизистых оболочек могут привести к развитию гнойного менингита, флегмон, сепсиса и тому подобное Среди причин смерти больных Миеломная болезнь преобладают пневмонии, уросепсис, уремия, легочно-сердечная недостаточность. В отдельных случаях смерть обусловлена кровоизлиянием в головной мозг, парапротеинемической комой.
Диагноз Миеломная болезнь должен быть установлен в возможно ранние сроки, чтобы применить своевременное лечение и предотвратить такие необоснованные назначения, как активные физиотерапевтические и бальнеологический процедуры.
Диагноз устанавливается на основании клинические, картины (боли в костях, особенно в позвоночнике), анализа крови (ускоренная РОЭ, гиперпротеинемия, гипергаммаглобулинемия, наличие М-градиента) и мочи (протеинурия Бенс-Джонса). Достоверность диагноза подтверждается исследованием пунктата костного мозга, при котором, как правило, выявляется пролиферация плазматических клеток, количество которых превышает 10%, достигая иногда 70- 100%.
Для диагностики Миеломная болезнь наряду с цитологический анализом стернального пунктата с начала 60-х годы проводят прижизненное гистологический исследование «крошки» костного мозга, получаемой при пункции кости, или чаще проводят трепанобиопсию (смотри полный свод знаний). Ряд онкологов отмечают ценность этого метода для диагностики Миеломная болезнь в случаях малого количества или отсутствия плазматических клеток в пунктате. Идентификация класса парапротеина с помощью иммуноэлектрофореза и радиальной иммунодиффузии расширяет представление о характере процесса, а также помогает в дифференциальной диагностике.
Рентгенодиагностика. Рентгенологические изменения в костной системе при Миеломная болезнь отличаются большим разнообразием. Выделяют следующие клинико-рентгенологическое формы Миеломная болезнь: 1) множественно-очаговую, или множественно-узловую, 2) диффузно-поротическую, 3) остеосклеротическую и 4) солитарную (изолированную).
Множественно-очаговая форма встречается более чем в 70% случаев, рентгенологически характеризуется образованием множественных округлых дефектов диаметром до нескольких сантиметров. Изменения выявляются чаще всего в плоских костях (рисунок 9), реже - в длинных и коротких трубчатых. Каждый дефект чётко контурирован, реактивных изменений со стороны окружающей ткани при этом нет. В трубчатых костях корковое вещество изнутри истончается, костномозговая полость расширяется, на месте наиболее крупных узлов кость слегка вздувается и утолщается (рисунок 10, а). В ряде случаев может наблюдаться полное разрушение коркового вещества кости (рисунок 10, б) с распространением опухоли в мягкие ткани. Характерная картина выявляется при поражении костей черепа, в котором видны множественные, словно выбитые пробойником, дефекты кости (рисунок 11). В позвоночнике обнаруживается диффузное разрежение костной структуры, уплощение тел позвонков (бревиспондилия, «рыбьи позвонки»), искривление позвоночного столба. На фоне диффузного разрежения костного вещества тел позвонков заметна подчёркнутость дужек и отростков позвонков, что, как правило, отсутствует при метастатических поражениях позвоночника.
Диффузно-поротическая форма встречается в 9-15% случаев и характеризуется общим распространённым остеопорозом костной системы (смотри полный свод знаний Остеопороз) без ограниченных очагов рассасывания костной ткани. Нередко она является не отдельной формой, а фазой болезни, которая затем переходит в множественно-очаговую форму поражения, что диктует необходимость повторных рентгенологическое исследований скелета. При этой форме рентгенологическое картина долгое время может оставаться нормальной. Возникающая постепенно общая деминерализация скелета лишена специфичности и не отличается от системного остеопороза другого происхождения. Однако этот остеопороз может иметь характерные черты, носить мелкозернистый, в ряде случаев грубозернистый или пятнистый характер и локализоваться чаще всего в плоских костях черепа, таза, рёбрах.
Остеосклеротическая форма встречается редко (примерно в 3% случаев) и проявляется выраженным остеосклерозом очагово-гнездного или диффузного характера (смотри полный свод знаний Остеосклероз) и иногда даёт рентгенологическое картину мраморного позвонка (смотри полный свод знаний).
Солитарная форма (солитарная миелома) наблюдается ещё реже; одни исследователи, например А. С. Рейнберг, рассматривают эту форму как раннюю фазу Миеломная болезнь, другие - как самостоятельное заболевание (первичную опухоль костного мозга, обладающую всеми признаками опухолевого роста). Солитарные миеломы чаще всего возникают в костях таза (обычно в крыле подвздошной кости), позвоночнике, костях свода черепа, ребрах, реже в проксимальном отделе плечевой или бедренной кости. Рентгенологически можно выделить две разновидности этой формы: классический чисто деструктивный крупный солитарный костный дефект, чётко отграниченный от окружающей ткани (рисунок 12), и кистознотрабекулярную миелому - крупное кистовидное или ячеистое образование (рисунок 13). Реактивного склероза в окружности опухолевого узла обычно нет. В редких случаях солитарная миелома может наблюдаться в других органах и тканях. Солитарная миелома желудка рентгенологически даёт картину, сходную с инфильтративным раком или лимфогранулематозом желудка.
Дифференциальный диагноз необходимо проводить с различными заболеваниями костей, в частности позвоночника (спондилоартрозом, туберкулёзным спондилитом, болезнью Бехтерева и другие), а также с метастазами злокачественных новообразований в кости (рак различной локализации, саркома). Основное диагностическое значение при этом имеет морфологический исследование пунктатов (трепанатов) костного мозга, протеинограмма и иммунохимические данные.
Миелому Бене-Джонса, при которой иногда длительное время единственным симптомом является стойкая протеинурия, отличают от хронический заболеваний почек на основании тепловой пробы на белок Бенс-Джонса в моче или электрофореза мочи.
Основными критериями при дифференциальной диагностике Миеломная болезнь и макроглобулинемии Вальденстрема является идентификация парапротеина и наличие плазмоклеточной пролиферации в костном мозге. При болезни Вальденстрема парапротеин относится к классу IgM, а костный мозг инфильтрирован лимфатическими клетками. Рентгенологические исследование костей скелета, как правило, при болезни Вальденстрема не выявляет характерных для Миеломная болезнь очагов остеолиза; при внешнем осмотре больного при болезни Вальденстрема часто обнаруживаются признаки системной лимфоидной гиперплазии (увеличение лимфатических, узлов, печени, селезёнки), редкие при Миеломная болезнь
Дифференциальная диагностика между Миеломная болезнь и симптоматическими парапротеинемиями с реактивным плазмоцитозом при коллагенозах, хронический болезнях печени, туберкулёзе, злокачественных новообразованиях, лейкозах, лимфомах и так далее основана на различии клинические, картины, данных морфологический исследований (в отличие от Миеломная болезнь при симптоматических парапротеинемиях плазматические клетки лежат в виде мелких скоплений или одиночных элементов, рассеянных в ткани) и рентгенологическое признаках. Придаётся значение динамике М-градиента, величина которого при симптоматических парапротеинемиях коррелирует со степенью активности основного заболевания. Концентрации физиологических Ig при исследовании их методом радиальной иммунодиффузии обычно нормальны или несколько повышены при симптоматических парапротеинемиях и чётко снижены при Миеломная болезнь
Разнообразие рентгенологическое проявлений Миеломная болезнь требует проведения дифференциальной диагностики с другими заболеваниями. Наибольшие трудности возникают в дифференциальной диагностике множественно-очаговой формы миеломы с метастазами рака в кости. Дифференцирование основывается на комплексе клинико-лабораторных и рентгенологическое данных. Миеломные узлы чаще всего располагаются в рёбрах и грудине, не вызывают в отличие от раковых метастазов периостальной реакции и остеосклероза.
Определённое значение имеет дифференциальная диагностика с остеомаляцией (смотри полный свод знаний), гиперпаратиреозом (смотри полный свод знаний) и генерализованной фиброзной остеодистрофией Реклингхаузена (смотри полный свод знаний Параширеоидная остеодистрофия). При остеомаляции остеопороз бывает более диффузным, характерные для миелом округлые дефекты в костях отсутствуют. Гиперпаратиреоз и болезнь Реклингхаузена отличаются более крупными размерами отдельных дефектов, преимущественным поражением трубчатых костей.
Из заболеваний системы крови Миеломная болезнь следует дифференцировать от тех форм лейкозов (смотри полный свод знаний), которые могут протекать с выраженными деструктивными изменениями в скелете. В таких случаях прежде всего учитывают данные исследования костного мозга и сывороточных белков.
Определённые трудности могут возникнуть в дифференциальной диагностике с множественной эозинофильной гранулемой костей (смотри полный свод знаний). Несоответствие между обширным деструктивным процессом и общим хорошим состоянием больного, отсутствие изменений в гемограмме и парапротеинемии позволяют предположить множественную эозинофильную гранулему. Окончательная диагностика основывается на данных пункции или биопсии из очага поражения.
Практическое значение имеет дифференциальная диагностика остеопоротических изменений при Миеломная болезнь с распространенными остеопорозами различной этиологии, в частности дисгормональными. При Миеломная болезнь остеопороз распространён по всему скелету в отличие от дисгормонального, который ограничивается главным образом позвоночником и рёбрами.
Миеломная болезнь необходимо дифференцировать от так называемый эссенциальной доброкачественной гаммапатии, при которой выявляются ускорение РОЭ, умеренная гиперпротеинемия и М-градиент в зоне γ или β-глобулинов, но отсутствуют морфологический и рентгенологическое признаки Миеломная болезнь и нет оснований для диагноза какого-либо заболевания, которое может быть причиной симптоматических парапротеинемий. Критерием эссенциальной доброкачественной гаммапатии является стабильность концентрации парапротеина и физиологических Ig.
Лечение. Первый курс терапии обычно проводят в стационаре; дальнейшее лечение может быть осуществлено в амбулаторных условиях под наблюдением врача и при регулярном (не реже 1 раза в неделю) исследовании крови.
Применяемые средства направлены на подавление пролиферации патологический клона плазматических клеток, продуцирующих парапротеин. Применяются в основном алкилирующие цитостатические препараты: сарколизин и циклофосфан. Наряду с этими препаратами применяют цитостатические фазоспецифические химиопрепараты, такие как натулан, винкристин. Применение кортикостероидных гормонов (в суточной дозе 30-40 миллиграмм преднизолона) повышает эффективность любой химиотерапии при Миеломная болезнь В схемах лечения, предусматривающих назначение ударных доз химиопрепаратов, дозы преднизолона повышаются до 100-150 миллиграмм в сутки и более. Дозы применяемых химиопрепаратов и интервалы между их введением строго индивидуальны. Выбор дозы зависит от исходного состояния больного, от чувствительности к препарату. Так, сарколизин предпочтителен при сохранном кроветворении (число лейкоцитов не менее 4000 в 1 микролитров и тромбоцитов - 100 000 в 1 микролитров) и при нормальной функции почек. Назначение циклофосфана допустимо при лейкопении, тромбоцитопении, а также при умеренной азотемии. При выраженном иммунодефицитном состоянии организма следует избегать больших доз цитостатических препаратов. Замена препарата, а также использование комбинированных схем лечения этими препаратами рекомендуются при развитии резистентности к одному из них.
Сарколизин обычно назначают в дозе 5 -10 миллиграмм внутрь или внутривенно ежедневно или через день (некоторые рекомендуют применять сарколизин по 10-20 миллиграмм в неделю); 200-300 миллиграмм на курс лечения (при внутривенном введении курсовая доза редко превышает 150-200 миллиграмм). Лечение повторяют до 5-6 курсов и более с перерывом 1г/2-2 месяцев
Циклофосфан применяют внутривенно в разовой дозе 200-600 миллиграмм с интервалом 1-2 дня; доза на курс составляет 8-10 г, интервалы между курсами - 1-1½ месяцев Большие дозы циклофосфана до 1000 миллиграмм можно вводить 1 раз в неделю. При резко выраженном корешковом синдроме, обусловленном специфической инфильтрацией оболочек спинного мозга, циклофосфан вводят в спинномозговой канал. При полихимиотерапии применяют перечисленные препараты в различных комбинациях.
Общепринята тактика лучевой терапии при Миеломная болезнь При генерализованных формах дистанционная гамматерапия назначается как вспомогательное средство на крупные очаги деструкции в опорных костях при резко выраженном болевом (особенно корешковом) синдроме и при быстром росте опухоли с угрозой патологический перелома кости или компрессии спинного или головного мозга. При этом лучевая терапия с суммарной дозой 4500-5000 рад на очаг назначается одновременно с химиотерапией или предшествует ей. Самостоятельное значение лучевая терапия приобретает при солитарной мне ломе; в этих случаях она назначается вслед за удалением опухоли.
В случаях клинически выраженного гипервискозного синдрома показано 7-10 сеансов плазмафереза (смотри полный свод знаний) с извлечением 500-700 миллилитров плазмы за сеанс; при необходимости (анемия) одновременно производят трансфузии донорской крови. При Миеломная болезнь с лейкопенией и тромбоцитопенией целесообразно применять компонентную трансфузионную терапию; при развивающейся почечной недостаточности - все средства, используемые при почечной недостаточности любого происхождения, вплоть до гемодиализа (смотри полный свод знаний), применение которого ограничено, так как развитие уремической интоксикации при Миеломная болезнь обычно совпадает с терминальной стадией заболевания.
Инфекционные осложнения требуют применения максимально переносимых доз антибиотиков, предпочтительно широкого спектра действия в различных комбинациях из 2-3 препаратов.
При гиперкальциемии проводится активная цитостатическая терапия в сочетании с повышенными дозами кортикостероидных гормонов (преднизолон до 100 миллиграмм в сутки внутривенно), гидратацией и плазмаферезом. Из симптоматических средств часто применяются аналгезирующие препараты, витамины (D), анаболические гормоны.
Оперативное лечение показано при солитарной миеломе и может быть применено как дополнительное средство к химио и лучевой терапии при генерализованных формах, если расположение одного из опухолевых очагов угрожает важным функциям близко расположенных или непосредственно вовлечённых в процесс органов или частей тела (ламинэктомия и удаление опухоли с целью декомпрессии спинного мозга, ортопедические и реконструктивные операции при деструкции крупных трубчатых костей п так далее). При выраженных деструктивных изменениях позвоночника к числу корригирующих мероприятий относятся лёгкое вытяжение на наклонной плоскости, облегчённый корсет, а также рекомендуется спать на щите.
Прогноз. При правильном лечении восстановление активности больного и объективные признаки уменьшения массы опухолевых клеток (уменьшение концентрации парапротеина, размеров опухолей) наблюдаются у 70% больных. Продолжительность жизни зависит от характера осложнений, а также от индивидуальных особенностей течения болезни, связанных, вероятно, с пролиферативной активностью плазматических клеток, и при благоприятной реакции на лечение составляет 2-4 года, в ряде случаев превышает 10 лет.
Вас категорически не устраивает перспектива безвозвратно исчезнуть из этого мира? Вы не желаете закончить свой жизненный путь в виде омерзительной гниющей органической массы пожираемой копошащимися в ней могильными червями? Вы желаете вернувшись в молодость прожить ещё одну жизнь? Начать всё заново? Исправить совершённые ошибки? Осуществить несбывшиеся мечты? Перейдите по ссылке:
Парапротеины в сыворотке крови в норме отсутствуют.
Иммуноглобулинопатии, или гаммапатии, объединяют большую группу патологических состояний, характеризующихся поликлональной или мо-ноклональной гипергаммаглобулинемией. Ig состоят из двух тяжёлых (H) цепей (молекулярная масса 50 000) и двух лёгких (L) цепей (молекулярная масса 25 000). Цепи соединены дисульфидными мостиками и состоят из структур, которые называются доменами (Н - из 4, L -из 2 доменов). При действии протеолитических ферментов Ig разделяются на фрагмен
ты: Fc-фрагмент и Fаb-фрагмент. Тяжёлые цепи Ig человека представлены пятью структурными вариантами, которые обозначают буквами греческого алфавита. Им соответствуют 5 классов Ig - G, A, M, D, E. Лёгкие цепи представлены двумя структурно различными вариантами: к (каппа) и X (лямбда), которым соответствуют два типа Ig каждого класса. В каждой молекуле Ig обе тяжёлые и обе лёгкие цепи идентичны. У всех людей в норме присутствуют Ig всех классов и обоих типов, но их относительное содержание неодинаково. Соотношение молекул к и X в пределах разных классов Ig также неодинаково. Выявление нарушения соотношений Ig или их фрагментов играет важнейшую роль в диагностике моноклональ-ных иммуноглобулинопатий.
Моноклональная иммуноглобулинопатия (парапротеинемия) - синдром, выражающийся в накоплении в сыворотке крови и/или моче больных однородных по всем физико-химическим и биологическим параметрам Ig или их фрагментов. Моноклональные Ig (парапротеины, М-протеины) - продукт секреции одного клона В-лимфоцитов (плазматических клеток), поэтому представляют собой пул структурно гомогенных молекул, имеющих тяжёлые цепи одного класса (субкласса), лёгкие цепи одного типа и вариабельные области одинакового строения. Моноклональные иммуно-глобулинопатии принято разделять на доброкачественные и злокачественные. При доброкачественных формах моноклональных гаммапатий пролиферация плазматических клеток контролируется (возможно, иммунной системой) таким образом, что клинические симптомы отсутствуют. При злокачественных формах происходит бесконтрольная пролиферация лим-фоидных или плазматических клеток, которая и обусловливает клиническую картину заболевания. Классификация моноклональных иммуноглобу-линопатий приведена в табл..
Таблица Классификация моноклональных иммуноглобулинопатий
Иммуноэлектрофорез белков сыворотки крови позволяет выявлять мо-ноклональные (патологические) IgA, IgM, IgG, цепи Н и L, парапротеины. При обычном электрофорезе нормальные Ig, разнородные по свойствам, располагаются в зоне у, образуя плато или широкую полосу. Моноклональ-ные Ig вследствие своей однородности мигрируют преимущественно в зону Y, изредка в зону р и даже в область а, где образуют высокий пик или чётко отграниченную полосу (М-градиент).
Множественная миелома (болезнь Рустицкого-Калера) - самый частый парапротеинемический гемобластоз; его выявляют не реже, чем хронические миело- и лимфолейкозы, лимфогранулематоз и острые лейкозы. Класс и тип секретируемых миеломой патологических Ig определяет иммунохи-мический вариант заболевания. Частота классов и типов патологических Ig при миеломе в целом коррелирует с соотношением классов и типов нормальных Ig у здоровых людей (табл.).
Наряду с повышением содержания патологических Ig в сыворотке больных множественной миеломой определяют нормальные Ig в сниженной концентрации. Содержание общего белка резко повышено - до 100 г/л. Активность процесса при G-миеломе оценивают по количеству плазмоци-тов в стернальном пунктате, концентрации креатинина и кальция в сыворотке крови (их повышение кальция свидетельствует о прогрессировании заболевания). Концентрация М-протеина (в моче он называется белком Бенс-Джонса) служит критерием для оценки прогрессирования заболевания при А-миеломе. Концентрация парапротеинов в сыворотке и моче варьирует в течении болезни под воздействием терапии.
Для постановки диагноза множественной миеломы необходимо наличие следующих критериев .
Большие критерии
1. Плазмоцитома по результатам биопсии.
2. Плазмоцитоз в красном костном мозге (более 30% клеток).
3. Пики моноклональных (патологических) Ig при электрофорезе сывороточного белка: более 35 г/л для пика IgG или более 20 г/л для пика IgA. Экскреция к- и лямда-цепей в количестве 1 г/сут и более, выявленная с помощью электрофореза мочи у больного без амилоидоза.
Малые критерии
1. Плазмоцитоз в красном костном мозге 10-30% клеток.
2. Пик PIg в сыворотке крови в количестве меньшем, чем указано выше.
3. Литические поражения костей.
4. Концентрация нормального IgM ниже 0,5 г/л, IgA ниже 1 г/л или IgG ниже 0,6 г/л.
Таблица Основные иммунохимические варианты множественной миеломы и их характеристика
Для постановки диагноза множественной миеломы необходим как минимум 1 большой и 1 малый критерий или 3 малых с обязательным наличием критериев, приведённых в пунктах 1 и 2.
Для определения стадии миеломы используют стандартизирующую систему Дьюри-Сальмона, которая отражает объём опухолевого поражения (табл.) .
Все группы миелом делятся на подклассы в зависимости от состояния функции почек: А - концентрация креатинина в сыворотке крови ниже 2 мг% (176,8 мкмоль/л), В - более 2 мг%. При миеломной болезни высокая концентрация b 2 -микроглобулина в сыворотке крови (более 6000 нг/мл) предполагает неблагоприятный прогноз, так же как и высокая активность ЛДГ (выше 300 МЕ/л, постановка реакции при 30 °C), анемия, почечная недостаточность, гиперкальциемия, гипоальбуминемия и большой объём опухоли.
Болезни лёгких цепей (миелома Бенс-Джонса) составляют приблизительно 20% случаев миелом. При миеломе Бенс-Джонса образуются исключительно свободные лёгкие цепи, которые выявляют в моче (белок Бенс-Джон-са), при отсутствии сывороточного патологического Ig (М-градиента).
Таблица Стадии множественной миеломы
К редким иммунохимическим вариантам миеломной болезни относятся несекретирующая миелома, при которой парапротеины можно обнаружить только в цитоплазме миеломных клеток, а также диклоновые миеломы и М-миелома.
Макроглобулинемия Вальденстрёма - хронический сублейкемический лейкоз В-клеточной природы, морфологически представленный лимфоцитами, плазмоцитами и всеми переходными формами клеток, синтезирующими РIgМ (макроглобулин). Опухоль обладает низкой степенью злокачественности. В красном костном мозге обнаруживают пролиферацию мелких базофильных лимфоцитов (плазмацитоидных лимфоцитов), повышено количество тучных клеток. На электрофореграмме белков сыворотки крови выявляют М-градиент в зоне b- или у-глобулинов, реже парапротеин не мигрирует в электрическом поле, оставаясь на месте. Иммунохимически он представляет РIgМ с одним типом лёгких цепей. Концентрация РIgМ в сыворотке крови при макроглобулинемии Вальденстрёма колеблется от 30 до 79 г/л. У 55-80% больных обнаруживают белок Бенс-Джонса в моче. Концентрация нормальных Ig в крови снижается. Почечная недостаточность развивается нечасто.
Лимфомы. Наиболее часто регистрируют IgM-секретирующие лимфомы, второе место занимают парапротеинемические лимфомы, секретирующие IgG, лимфомы с IgA-парапротеинемией выявляют крайне редко. Снижение концентрации нормальных Ig (обычно в небольшой степени) при лим-фомах регистрируют у большинства больных.
Болезни тяжёлых цепей - В-клеточные лимфатические опухоли, сопровождающиеся продукцией моноклональных фрагментов тяжёлых цепей Ig. Болезни тяжёлых цепей наблюдают очень редко. Существует 4 разновидности болезни тяжёлых цепей. Болезнь тяжёлых цепей у обычно возникает у мужчин моложе 40 лет, характеризуется увеличением печени, селезёнки, лимфатических узлов, отёком мягкого неба и языка, эритемой, лихорадкой. Деструкция костей, как правило, не развивается. Концентрация патологического глобулина в сыворотке крови невысока, СОЭ нормальная. В костном мозге обнаруживают лимфоидные клетки и плазматические клетки разной степени зрелости. Заболевание протекает быстро и заканчивается смертью в течение нескольких месяцев. Болезнь тяжёлых цепей выявляют в основном у пожилых людей, она чаще проявляется гепатоспленомегалией. Субстрат опухоли - лимфоидные элементы разной степени зрелости. Описаны единичные случаи болезни тяжёлых цепей 8, она протекает как миеломная болезнь. Болезнь тяжёлых цепей а - наиболее частая форма, развивающаяся главным образом у детей и лиц до 30 лет, 85% случаев зарегистрировано в Средиземноморье. Иммуноэлектрофорез сыворотки крови и мочи - единственный метод диагностики заболевания, так как классический М-градиент на электрофореграмме белков сыворотки крови часто отсутствует.
Ассоциированная парапротеинемия сопровождает ряд заболеваний, в патогенезе которых играют роль иммунные механизмы: аутоиммунные заболевания, опухоли, хронические инфекции. К таким заболеваниям относятся AL-амилоидоз и криоглобулинемии.
Идиопатические парапротеинемии возникают у лиц пожилого возраста и могут представлять собой предмиеломные состояния. В таких случаях необходимо тщательное обследование для выявления начальной стадии заболевания и длительное динамическое наблюдение.
Код услуги: 31.4.3.4051
2895 ₽
М-градиент, типирование. Электрофорез сыворотки крови, иммунофиксация с панелью антисывороток (раздельно к IgG, IgA, IgM, каппа, лямбда), количественная оценка М-белка
Лабораторная диагностика
: белки и аминокислоты.
Показания
- Типирование парапротеина.
- Дифференциальная диагностика моноклональных гаммапатий,.
- Оценка эффективности проводимой терапии при миеломе и других гаммапатияхм
Предпочтительно выдержать 4 часа после последнего приема пищи, обязательных требований нет.
Описание
Выявление и типирование моноклональных иммуноглобулинов.
Иммуноглобулины – белки, обладающие активностью антител (способностью специфично связывать определенные антигены). В отличие от большинства белков сыворотки крови, которые вырабатываются в печени, иммуноглобулины продуцируются плазматическими клетками – потомками стволовых клеток предшественников В-лимфоцитов в костном мозге. По структурным и функциональным различиям выделяют 5 классов иммуноглобулинов – IgG, IgA, IgM, IgD, IgE и ряд субклассов. Поликлональное увеличение количества иммуноглобулинов – нормальный ответ на инфекции.
Моноклональные гамммапатии – состояния, когда клоном плазматических клеток или В-лимфоцитов (популяцией клеток, берущих начало от одной В-клетки предшественника) продуцируется аномальное количество иммуноглобулина. Такие состояния могут быть доброкачественными или являться проявлением болезни. Моноклональные гаммапатии выявляют по появлению аномальной полосы белка при электрофорезе сыворотки или мочи.
Молекулы иммуноглобулинов состоят из одной или более структурных единиц, построенных по единому принципу - из двух идентичных тяжелых цепей и двух идентичных легких пептидных цепей – каппа или лямбда. Разновидности тяжелых цепей являются основой деления иммуноглобулинов на классы. Цепи иммуноглобулинов имеют константные и вариабельные участки, последние связаны с антигенной специфичностью.
Иммуноглобулин, продуцирующийся одним клоном клеток, имеет идентичную структуру - представляет один класс, подкласс, характеризуется идентичным составом тяжелых и легких цепей. Поэтому если в сыворотке присутствует аномально большое количество моноклонального иммуноглобулина, в процессе электрофоретического разделения белков сыворотки крови он мигрирует в виде компактной полосы, которая выделяется на фоне стандартной картины распределения белковых фракций сыворотки. При описании результатов электрофореза белков сыворотки его называют также парапротеином, М-пиком, М-компонентом, М-белком или М-градиентом. По структуре такой моноклональный иммуноглобулин может быть полимером, мономером или фрагментом молекулы иммуноглобулина (в случае фрагментов чаще это легкие цепи, реже – тяжелые). Легкие цепи способны проходить через почечный фильтр, и могут быть обнаружены при электрофорезе мочи.
Выявление моноклональных парапротеинов основано на применении электрофореза белков. Иногда фибриноген и СРБ, которые мигрируют в гамма-фракции, могут быть ошибочно расценены как парапротеины. Иммуноглобулиновую природу выявленного моноклонального компонента подтверждают с помощью иммунофиксации разделенных белков специфической поливалентной преципитирующей антисывороткой, направленной против иммуноглобулинов (тест № 4050). При подтверждении присутствия моноклонального иммуноглобулина проводится денситометрия и определяется его количественное содержание. Для полноценной идентификации (типирования) моноклонального компонента требуется развернутое исследование с помощью электрофореза и иммунофиксации с развернутой панелью антисывороток против IgG, IgA, IgM, каппа и лямбда цепей (тест № 4051). В диагностике и прогнозе учитывают класс выявленного парапротеина, его концентрацию в момент установления диагноза, скорость повышения его концентрации в динамике. Наличие парапротеина является маркером ряда гематоонкологических заболеваний.
Множественная миелома - классическое гематологическое заболевание, обусловленное злокачественной пролиферацией плазмацитов, секретирующих моноклональный иммуноглобулин (парапротеин) или его фрагменты. Плазматические клетки чаще пролиферируют диффузно в костном мозге, заболевание приводит к остеолитическим поражениям костей, редукции других клеток костного мозга, что ведет к анемии, тромбоцитопении, лейкопении, ингибирует развитие нормальных клонов плазматических клеток. Пациенты могут обращаться с локальными симптомами патологии костей (боли, переломы) или неспецифичными симптомами (потеря веса, анемия, кровотечения, повторные инфекции или почечная недостаточность). У большинства больных на момент установления диагноза концентрация парапротеина превышает 25 г/л. При миеломе парапротеин в сыворотке крови чаще всего представлен IgG (60%), реже IgA (20%) и около 20% приходятся на миелому Бенс --Джонса, связанную с продукцией свободных легких цепей каппа или лямбда (20%), которые могут быть обнаружены в моче. Иногда при миеломе может отмечаться биклональный парапротеин, представленный иммуноглобулинами разных классов или одного класса, но содержащий легкие цепи разных классов. Редко отмечается IgD и IgE миелома. Определение концентрации парапротеина используют для контроля эффективности лечения миеломы, такой мониторинг при миеломе на фоне терапии должен осуществляться каждые 3 месяца. Если содержание парапротеина снизилось ниже детектируемого, повторное измерение целесообразно проводить через 6 или 12 месяцев.
Макроглобулинемия Вальденстрема представляет собой лимфому с гиперпродукцией моноклонального IgM. Лимфоплазмацитарные опухолевые клетки с характерным иммунофенотипом диффузно распределены в лимфатических узлах, селезенке и костном мозге. Высокая концентрация моноклонального IgM часто превышает 30 г/л и приводит к увеличению вязкости крови и ряду клинических проявлений, включающих спутанность сознания, слепоту, склонность к кровоточивости, сердечную недостаточность и гипертензию. При макроглобулинемии часто отмечается парапротеинемическая полинейропатия, холодовая гемолитическая анемия и криоглобулины. При других разновидностях лимфом и хроническом лимфолейкозе парапротеины класса IgM отмечается у 20% больных, однако концентрация парапротеина обычно ниже, чем 30 г/л.
Болезнь тяжелых цепей (болезнь Франклина) сопровождается синтезом только тяжелой цепи IgG-гамма, без сопутствующей легкой цепи. Это крайне редкое заболевание проявляется отеком мягкого неба и лимфоидной инфильтрацией. Также редко отмечается болезнь тяжелых цепей альфа, при которой возникает хроническая диарея, нарушение всасывания, обусловленные лимфоидной инфильтрацией стенки кишки.
Моноклональный парапротеин может быть обнаружен при ряде неопухолевых заболеваний, в частности, при эссенциальной криоглобулинемии (чаще IgM), парапротеинемической хронической полинейропатии, холодовой гемолитической анемии, АL-амилоидозе почек (свободные цепи лямбда), и внутренних органов, болезни отложения легких цепей. Парапротеин в сыворотке крови отмечается также при болезни Кастелмана (IgM/лямбда), POEMS-синдроме (полинейропатия с органной мегалией) и микседематозном лишае (IgG/каппа).
При скрининговых обследованиях частота выявления парапротеинемии резко увеличивается в популяции после достижения 50 лет и достигает 4–10% у лиц старше 65 лет. Однако большинство впервые выявленных парапротеинемий в общей популяции представляют собой бессимптомные моноклональные гаммапатии невыясненного значения (МГНЗ). Концентрация парапротеина при МГНЗ существенно ниже 30 г/л и обычно не превышает 10–15 г/л. Кроме того, при МГНЗ парапротеин выявляется на фоне поликлональных иммуноглобулинов, т. е. угнетения нормального синтеза других иммуноглобулинов не происходит. Термин «МГНЗ» указывает на случаи парапротеинемии без других признаков онкогематологического заболевания, которые требуют ежегодного мониторинга, чтобы не пропустить момента озлакачествления процесса. При выявлении парапротеинов у обследованных моложе 50 лет необходимы еще более частые повторные обследования, поскольку у них отмечается высокий риск развития множественной миеломы. Если концентрация М-белка составляет более 15 г/л, вне зависимости от возраста рекомендуется проводить расширенное обследование, включающее электрофорез 24-часового образца мочи и иммунофиксацию каждые 3–6 месяцев, поскольку риск злокачественной трансформации очень высок. Выделяют доброкачественную парапротеинемияю, которая характеризуется сохранением парапротеина без прогрессирования в множественную миелому или другое заболевание в течение 5 лет наблюдения. При транзиторной парапротеинемии концентрация парапротеина обычно ниже 3 г/л.
Синдром белковой патологии. Проявляется прежде всего резким увеличением СОЭ (60 - 80 мм/час). Содержание общего белка крови увеличено, имеется гиперглобулинемия. При обычном электрофорезе сыворотки крови выявляется присутствие патологического белка PIg - парапротеина, дающего пик между фракциями α 2 и γ 3 , так называемый М-градиент (миеломный). Он обусловлен избыточной продукцией одного из иммуноглобулинов. При электрофорезе мочи М - градиент и белок Бенс-Джонса (легкие цепи). М-градиент и белок Бенс-Джонса м моче являются патогномоничными признаками миеломной болезни. Клиническими проявлениями белковой патологии является миеломная нефро-патия (парапротеинемический нефроз) - проявляется длительной протеинурией и посте-пенно развивающейся почечной недостаточностью. Причинами развития миеломной почки считают реабсорбцию белка Бенс-Джонса, выпадение в канальцах парапротеина и возникновение внутрипочечного микрогидронефроза. Другим симптомом белковой пато-логии является амилоидоз (параамилоидоз). Отложение амилоида происходит не только в строме почек, но и в сердце, языке, кишечнике, коже, сухожилиях. Для распознавания этого осложнения необходима биопсия слизистых оболочек или кожи с окрашиванием на амилоид. Гиперпротеинемия и парапротеинемия являются причиной изменения свойств тромбоцитов, плазменных и сосудистых компонентов свертывания, повышают вязкость крови, что клинически выражается геморрагическим синдромом и синдромом повышения вязкости. Они характеризуются кровоточивостью из слизистых оболочек, геморра-гической ретинопатией, нарушением периферического кровотока вплоть до акрогангрен.
Синдром недостаточности антител. Выражается склонностью больных к инфекци-онным осложнениям, особенно со стороны дыхательных и мочевыводящих путей.
Гиперкальциемия встречается в терминальных стадиях болезни, особенно при азотемии. У больных возникает мышечная ригидность, гиперрефлексия, сонливость, потеря ориен-тации, сопорозное состояние. Повышения уровня кальция связано с миеломным остеоли-зом, усиливающимся при длительном неподвижном положении в постели.
Течение болезни медленное, постепенно прогрессирующее. Длительность жизни от установления диагноза обычно составляет 2-7 лет. Смерть чаще всего наступает от уремии, анемии, инфекционных осложнений, возможна трансформация в саркому.
ПЛАН ОБСЛЕДОВАНИЯ БОЛЬНОГО: а) лабораторная диагностика включает: анализ крови клинический и биохимический (белок общий и фракции, мочевина, креатинин, лак-татдегидрогеназа и В 2 - микроглбулин, кальций); цитологическое исследование костного мозга; анализ мочи общий, по Зимницкому и суточная потеря белка с мочой; б) ин-струментальная диагностика: стернальная пункция, рентгенограмма плоских костей, УЗИ брюшной полости.
ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ МИЕЛОМНОЙ БОЛЕЗНИ. Современная терапия миеломной болезни включает цитостатические средства (химиопрепараты, лучевое лечение), кортикостероидные и анаболические гормоны, ортопедические приемы и хирургические восстановительные операции, лечебную физкультуру, а также комплекс мер, устраняющих или предупреждающих метаболические нарушения и проявления вторичного иммунодефицита. Используются цитостатики (сарколизин, циклофосфан, алке-ран) в сочетании с глюкокортикостероидами, лучевая терапия на отдельные опухолевые узлы, плазмаферез, ортопедическая коррекция и антибактериальные средства. Применяется неробол и большие дозы γ-глобулина. При оссалгиях назначаются аналь-гетики внутрь, внутримышечно или внутривенно, нестероидные противовоспалительные препараты, в некоторых случаях наркотики. Бонефос (капсула 400мг), ампула (5мл) – ингибирует резорбцию кости, снижает активность остеокластов, подавляет простаглан-дины, интерлейкин I, фактор опухолевого роста и ОАФ. Чаще всего лечение начинают с курсового применения умеренных доз алкерана или циклофосфана с преднизолоном. Схема лечения МР : алкеран (мелфалан)-10 мг в день внутрь ежедневнои преднизолон 60 мг в день внутрь в течение 7-10 дней, затем снижают в течение курса и анаболические гормоны (неробол 10-15 мг в день внутрь или ретаболил 50 мг в/м 1 раза 10 дней). Схему назначают на 20-30 дней. Циклофосфан в дозе 400 мг внутривенно через день № 10-15 и преднизолон 40-60 мг ежедневно. Эффективность алкерана и циклофосфана примерно одинакова; при почечной недостаточности лучше назначать циклофосфан, при поражении печени более безопасен алкеран. Схемы лечения повторяют регулярно через 1-2 месяца, чтобы предотвратить признаки прогрессии болезни. При неэффективности этих схем проводят курсы прерывистой полихимиотерапии (ПХТ), включающим винкристин, белустин, доксарубицин, алкеран и преднизолон (ПХТ по программе «М-2»).
Локальная лучевая терапия на отдельные опухолевые узлы показана при синдроме сдавления, сильных болях, угрозе патологических переломов. Облучение обычно сочетается с химиотерапией. Средние суммарные дозы на очаг - 3000-4000 рад, разовые дозы 150-200 рад.
Плазмаферез - абсолютно показан при синдроме повышенной вязкости (геморрагии, сосудистые стазы, кома). Повторные процедуры плазмафереза (по 500-1000 мл крови с последующим возвратом эритроцитов 1 раз в 2-3 дня до 3-4 процедур) весьма эффективно при гиперкальциемии и азотемии.
Лечение почечной недостаточности проводится по общим правилам (диета, обильная гидратация, борьба с гиперкальциемией, ощелачивание, противоазотемические препараты - леспенефрил, гемодез и др.) вплоть до гемодиализа. Профилактически всем больным с протеинурией назначается обильное питье. Бессолевая диета не рекомендуется.
Ликвидация гиперкальциемии достигается путем комплексной цитостатической и кор-тикостероидной терапии через 3-4 недели, обильное питье, капельное вливание жидкости, плазмаферез, а при сочетании с азотемией - гемодиализ. Важнейшим средством преду-преждения гиперкальциемии являются режим максимальной физической активности и лечебная физкультура.
Основной принцип электрофоретического метода исследования заключается в том, что находящиеся в растворе молекулы, располагающие электрическим зарядом, под действием сил электрического поля смещаются в сторону противоположно заряженного электрода. Скорость миграции вещества в среде с одной и той же силой электрического поля зависит от размера частиц и их электрического заряда. В случае белковых молекул благодаря их амфотерным свойствам направление и скорость смещения во многом зависят от рН среды, в которой происходит миграция. Заряд различных белков в растворах с одинаковыми рН зависит от аминокислотного состава, так как диссоциация белковых цепей приводит к образованию групп, имеющих положительный или отрицательный заряд. Под влиянием сил электрического поля компоненты разгоняемой системы распределяются согласно их заряду, приобретая соответствующую скорость движения, т.е. происходит электрофоретическое разделение.
Внедрение электрофоретических «носителей» привело к улучшению технологий и одновременно к упрощению фракционирования. В качестве «носителей» используются фильтровальная бумага, ацетатцеллюлоза, различные гели (полиакриламид), агароза и др. При этом во время элекрофореза, наряду с разделением частиц согласно их зарядам, вступает в силу так называемый «молекулярно-ситовой эффект», когда гелевая структура ведет себя по отношению к ионам как фильтр. Ионы, превышающие ее пористость, не проходят или проходят очень медленно, а более мелкие ионы быстрее проникают через поры носителя. Таким образом, скорость передвижения зависит не только от заряда иона, но и от величины пор геля, формы пор, величины движущихся ионов, взаимодействия между матрицей геля и движущимися ионами (адсорбция и др.) .
История создания электрофореза началась с 1807 года, когда профессор Московского государственного университета Ф. Рейс открыл такие явления, как электроосмос и электрофорез. Однако практическое использование этого процесса в биологии и медицине началось значительно позже и связано с именем лауреата Нобелевской премии по химии Арне Тизелиуса, который в 30-е годы прошлого столетия разработал метод электрофореза в свободной жидкости и сконструировал прибор для электрофоретического разделения и анализа смеси белков методом свободных или подвижных границ. Основным недостатком этого метода являлось выделение тепла при прохождении через жидкость электрического тока, это препятствовало четкому разделению фракций и приводило к размыванию границ между отдельными зонами. В 1940 году Д. Филпот предложил использовать колонки с градиентом плотности буферных растворов, а в 50-е годы метод был усовершенствован и создан прибор для электрофореза в градиенте плотности.
Однако метод был несовершенен, т.к. после отключения электрического тока образовавшиеся в ходе электрофореза зоны «расплывались». Последующие достижения в электрофорезе связаны со стабилизацией зон в твердой поддерживающей среде. Так, в 1950 году в качестве твердого носителя стали использовать фильтровальную бумагу, в 1955-м было предложено использовать крахмал, а уже в 1957 году Кон предложил использовать в качестве твердого носителя пленки ацетатцеллюлозы, которые до настоящего времени остаются одними из наиболее часто используемых носителей при клинических исследованиях.
Примерно в это же время был разработан метод, в котором в качестве основы использовалась агароза. В 1960 году был разработан метод капиллярного электрофореза и лишь в 1989-м был создан и внедрен в практику первый анализатор, в основе которого был заложен метод капиллярного электрофореза .
Основное значение электрофореза - обнаружение аномалий белкового профиля и, начиная с 60-х годов прошлого столетия, электрофорез белков сыворотки стал популярным скрининговым методом лабораторных исследований. На сегодняшний день известно уже более 150 индивидуальных сывороточных белков, и значительную часть из них можно определить количественно с помощью различных современных иммуноферментных, иммунохемилюминесцентных, нефелометрических и иммунотурбидиметрических методов. Но при всей информативности и доказательности этих анализов пока они, в основном, малодоступны из-за сравнительной дороговизны, а также требуют наличия в лаборатории дорогостоящего оборудования (нефелометр).
Вместе с тем типовые сдвиги белкового состава сыворотки крови можно определить гораздо более доступным электрофоретическим методом, который к тому же позволяет «одним взглядом» оценить общую картину белкового спектра и получить значимую диагностическую информацию . Именно поэтому электрофоретический анализ белков сыворотки и сегодня остается наряду с биохимическим анализом крови популярным скрининговым методом исследования. Например, в США, Японии и некоторых странах Западной Европы сохранились традиции определения белковых фракций сыворотки крови до проведения биохимического анализа крови. Однако чаще всего электрофорез белков назначают после биохимического и общеклинического анализов крови.
Электрофорез белков помогает выявить заболевания печени и почек, иммунной системы, некоторые злокачественные новообразования (множественная миелома), острые и хронические инфекции, генетические поломки и др. Известен ряд своеобразных электрофоретических «синдромов» - типичных картин электрофореграмм, характерных для некоторых патологических состояний. Среди них можно отметить:
1. Моноклональные гаммапатии - это сборное наименование целого класса заболеваний, при которых происходит патологическая секреция аномальных, измененных по химическому строению, молекулярной массе или иммунологическим свойствам иммуноглобулинов одним клоном плазматических клеток или B-лимфоцитов. Эти иммуноглобулины затем нарушают функции тех или иных органов и систем, например, почек, что и приводит к развитию симптомов заболевания.
2. Острое воспаление с активацией системы комплемента и увеличением синтеза острофазных белков
(a1-антитрипсина, гаптоглобина, фибриногена и др.). Оно проявляется увеличением доли a1- и a2-глобулинов и может быть подтверждено измерением СОЭ, исследованием концентрации С-реактивного белка, фибриногена (в динамике) и других острофазных белков.
3. Хроническое воспаление с усилением синтеза ряда острофазных белков, а также иммуноглобулинов; проявляется умеренным возрастанием a2- и b-глобулинов, повышением g-глобулинов и некоторым снижением альбумина. Подобные отклонения могут наблюдаться при хронических инфекциях, коллагенозах, аллергии, аутоиммунных процессах и при малигнизации.
4. Тяжелые заболевания печени сопровождаются снижением синтеза альбумина и a-глобулинов, что и отражается на электрофореграммах. При хронических гепатитах и циррозах печени возрастает как относительное, так и абсолютное количество g-глобулинов (b- и g-фракции могут сливаться из-за накопления IgA), причем превышение g-глобулинов над альбуминами является весьма неблагоприятным прогностическим признаком.
5. Нефротический синдром сопровождается увеличением фильтрации белков в почках и селективной протеинурией -
потерей с мочой большого количества альбумина и части низкомолекулярных глобулинов (a1-антитрипсина, трансферрина). При этом в печени усиливается синтез более крупных протеинов семейства a2-глобулинов (макроглобулин, апо-В), которые накапливаются в крови и формируют картину со значительным снижением альбумина и повышением
a2-глобулинов.
6. Нарушение всасывания или значительная потеря белков возможна как при нефротическом синдроме, так и при массивных ожогах, синдроме Лаэлла, патологии желудочно-кишечного тракта и т.д. В последнем случае снижается абсолютное содержание общего белка и особенно альбумина, а на протеинограмме оказывается уменьшенной доля альбумина при относительно равномерном возрастании всех глобулинов. Введение белковых препаратов (иммуноглобулины, альбумин или плазма крови) в ходе лечения больных немедленно отражается на электрофоретической картине, что позволяет следить за динамикой потерь или выведения поступивших белков.
7. Тяжелый иммунодефицит врожденного или приобретенного генеза обычно сопровождается выраженным снижением g-глобулиновой фракции. При этом желательно провести дополнительное количественное определение IgG, IgA и IgM.
В связи с тем, что клинический электрофорез является «золотым стандартом» для выявления моноклональных гаммапатий, хотелось бы более подробно остановиться именно на диагностике этого заболевания.
Моноклональные гаммапатии - это группа злокачественных новообразований из клеток B-лимфоцитарного ряда, морфологическим субстратом которых являются клетки, продуцирующие моноклональный иммуноглобулин (парапротеин). Количество впервые выявленных случаев множественной миеломы в США в 2010 году, по данным Американского Противоракового Общества, составило 20 180. Количество смертей от данного заболевания составило 10 650. Средний возраст мужчин на момент постановки диагноза составил 62 года (75% были старше 70 лет), женщин - 61 год (79% были старше 70 лет). Заболеваемость - 7,8 на 100 тыс. населения .
В Великобритании в 2007 году было зарегистрировано 4040 случаев впервые выявленной множественной миеломы. Заболеваемость 6,5 на 100 тыс. населения . В Республике Беларусь (по данным Белорусского канцер-регистра (БКР) в 2007 году были зарегистрированы 39 003 случая заболеваний с впервые установленным диагнозом, что соответствует регистрации в среднем 106,9 случая заболеваний в день.
В то же время в России в 2007 году по данным Вестника РОНЦ РАМН было зарегистрировано всего лишь 2372 первичных случая множественной миеломы, заболеваемость составила 1,7 на 100 тыс. населения .
Столь существенная разница в заболеваемости множественной миеломой в США, странах Европы и России обусловлена отсутствием в нашей стране единого алгоритма в диагностике данного заболевания, скрининговых программ. Объем диагностических исследований при подозрении на множественную миелому, рекомендуемый Национальным Институтом Рака в США (National Comprehensive Cancer) - наиболее влиятельной онкологической организацией в Америке, -
включает следующие диагностические мероприятия:
Общий анализ крови (с обязательным подсчетом формулы крови).
Развернутый биохимический анализ крови (разделение белков сыворотки крови на фракции, креатинин, мочевина, электролиты, печеночные ферменты, уровень бета-2-микроглобулина).
Иммунофиксационный электрофорез (для установления типа парапротеинемии).
Электрофорез белков мочи и иммунофиксация белков мочи (суточная моча) для диагностики болезни легких цепей.
Следует отметить, что основное значение в данных рекомендациях придается методу электрофореза и иммунофиксации белков сыворотки крови и мочи для выявления моноклонального компонента (парапротеина). Наличие в сыворотке крови или моче парапротеина является наиболее частым и наиболее ранним лабораторным проявлением множественной миеломы. Для его выявления проводят электрофорез белков, а затем -
иммунофиксационный электрофорез сыворотки и мочи. При моноклональных гаммапатиях содержание гамма-глобулинов в сыворотке обычно возрастает, и на электрофореграмме в этой зоне обнаруживается острый
пик, называемый М-градиентом
(от слова «моноклональный»). Величина М-градиента отражает массу опухоли. М-градиент является надежным и достаточно специфичным для массовых обследований опухолевым маркером. Иммунофиксационный электрофорез показан также больным, у которых высока вероятность множественной миеломы, но обычный электрофорез не выявил никаких дополнительных полос. Легкие цепи (каппа или лямбда) в сыворотке крови выявляются только методом иммунофиксациии при условии, что их концентрация превышает 10 норм. Поэтому всегда одновременно с электрофорезом сыворотки крови необходимо выполнять электрофорез белков мочи .
С учетом того, что множественная миелома - заболевание, которое в большинстве случаев диагностируется у людей старше 50 лет, а также важности диагностики данного заболевания на ранней субклинической стадии (средняя продолжительность заболевания при
I стадии - 62 мес., при III - 29 мес.), в США и ряде стран Европы существуют скрининговые программы для лиц старше 50 лет. Сущность таких программ заключается в ежегодном выполнении обязательного перечня скрининговых лабораторных исследований, в которых электрофорез белков сыворотки крови и мочи включен в один ряд с общим анализом крови, мочи и биохимическими исследованиями.
В ряде случаев М-градиент может наблюдаться у практически здоровых людей. В этих случаях речь идет о моноклональной гаммапатии неясного генеза. Данное состояние встречается намного чаще - у 1% людей старше 50 лет и почти у 10% старше 75 лет. Лечения данное состояние не требует, но требует постоянного наблюдения, так как у таких пациентов существует вероятность заболевания множественной миеломой. Наблюдение должно включать регулярные осмотры с измерением уровня М-градиента (парапротеина) в сыворотке методом электрофореза; при низком риске прогрессирования интервалы между осмотрами должны составлять от 6 до 12 месяцев.
За последние годы достигнут существенный прогресс в лечении данного заболевания. Пятилетняя безрецидивная выживаемость увеличилась с 24% в 1975 году до 35% в 2003 году . Эти успехи можно объяснить, с одной стороны, разработкой новых, современных режимов полихимиотерапии, в ряде случаев с проведением высокодозной полихимиотерапии с аллотрансплантацией костного мозга, а с другой стороны, адекватной диагностикой и разработкой единых критериев оценки ответа на проводимую терапию, а также мониторированием уровня концентрации парапротеина в сыворотке крови и/или мочи методом электрофореза с целью определения остаточной болезни.
Таким образом, в настоящее время ни у одной из исследовательских групп, занимающихся диагностикой и лечением множественной миеломы, не остается сомнений в чрезвычайной важности проведения анализа разделения белковых фракций сыворотки крови и проведения иммунофиксационного электрофореза как единственного, наиболее точного и доступного метода для диагностики и мониторирования множественной миеломы.
ЛИТЕРАТУРА:
1. Гильманов А.Ж., Саляхова P.M. Электрофорез сывороточных белков: современные возможности анализа, http://med.com.ua
2. Сергеева Н.А./ Электрофорез в современном диагностическом процессе // Клин. лаб. диагн. - 1999. - № 2. - С. 25 - 32.
3. Шевченко О.П., Долгов В.В., Олефиренко Г.А./Электрофорез в клинической лаборатории. Белки сыворотки крови/ Из-во: «Триада», г. Тверь, 2006 г., 160 с.
4. Jemal, A., Siegel, R., Xu, J. et al. (2010) Cancer statistics, 2010. CA: A Cancer Journal for Clinicians, 60, 277 - 300.
5. Brenner H, Gondos A, Pulte D. Recent major improvement in long-term survival of younger patients with multiple myeloma, Blood. 2008 Mar 1; 111(5):2521-6.
6. Давыдов М. И., Аксель Е. М./ Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2007 г.// Вестник РОНЦ. Том 20, №3 (77), прил.1,
июль - сентябрь 2009 г., 158 с.
7. National Comprehensive Cancer Network/ Clinical Practice Guidelines in Oncology// Multiple Myeloma, version 1.2011, 52 pg.
(1 оценок, в среднем: 5,00 из 5)
Loading...
