Главная · Сбалансированное питание · В клеточный хронический лимфолейкоз вылечивается. Как проявляется лимфолейкоз хронического характера, почему возникает, способы его диагностики и лечения. Причины хронического лимфолейкоза

В клеточный хронический лимфолейкоз вылечивается. Как проявляется лимфолейкоз хронического характера, почему возникает, способы его диагностики и лечения. Причины хронического лимфолейкоза

Гемобластозы, или лейкозы – опухоли, состоящие из клеток крови, часто ошибочно называют рак крови. Несмотря на, без сомнения, злокачественную природу патологии, лейкемии (еще одно название этой группы болезней), как уже было сказано, происходят от клеток крови в различной стадии созревания. Тогда как рак, в традиционном понимании этого слова — опухоль, происходящая из эпителия: кожи или слизистых оболочек, в том числе выстилающих полости внутренних органов.

Если обычные болезни делят на острые или хронические исходя из продолжительности, то лейкозы различаются по степени зрелости клеток опухоли. Клетки крови в своем развитии проходят несколько стадий созревания. Если опухоль состоит из молодых – бластных клеток, лейкоз называется острым. Если большинство клеток опухоли представляют собой зрелые формы – это хроническая лейкемия.

Классификация хронических лейкозов

Лейкозы подразделяются на группы исходя их того, какой вид клеток крови начал бесконтрольно размножаться. По этому параметру хронические лейкозы делятся на:

  • миелолейкоз;
  • мегакариоцитарный лейкоз;
  • эритромиелоз;
  • моноцитарный;
  • макрофагальный;
  • тучноклеточный;
  • лимфолейкоз;
  • сублейкемический миелоз;
  • эритремия;
  • волосатоклеточный лейкоз;
  • парапротеинемические гемобластозы.

Хронические лейкозы чаще всего возникают у взрослых и пожилых людей. Самый частый из них — хронический лимфолейкоз.

Хронический лимфоцитарный лейкоз

Он же хронический лимфолейкоз – патология преимущественно пожилых людей: в Европе медиана возраста пациентов составляет 69 лет. В России продолжительность жизни в целом ниже, поэтому возрастная группа, в которой патология встречается, чаще всего определяется как пациенты 40-60 лет. Хронический лимфолейкоз у детей встречается крайне редко, самая частая патология в этом возрасте – острый лимфоидный лейкоз.

Хронический лимфоцитарный лейкоз — это злокачественная патология лимфатической ткани, при которой субстрат опухоли состоит преимущественно из зрелых лимфоцитов и обязательно создает очаги поражения в .

По клиническим проявлениям хронический лимфоцитарный лейкоз может быть:

  • с преобладанием поражения костного мозга;
  • с преобладанием поражения лимфатических узлов;
  • с преобладанием поражения селезенки;
  • с выраженными атоимунными осложнениями (тромбоцитопения, анемия).

Симптоматика

Хронический лимфолейкоз развивается очень медленно и симптомы могут не проявляться годами и даже десятилетиями, изменяя лишь показатели анализа крови. Процесс начинается с постепенного увеличения количества лимфоцитов в крови, что может быть диагностировано только лабораторно. По мере роста лимфоцитоза начинает снижаться количество других видов клеток крови: развивается анемия, возникает дефицит тромбоцитов (тромбоцитопения). Начальные симптомы анемии могут одновременно стать и первыми клиническими проявлениями лейкоза, но чаще всего они тоже проходят незамеченными. Это такие признаки как:

  • слабость;
  • бледность кожи и слизистых;
  • одышка при физической нагрузке;
  • потливость.

Также может подниматься температура, начаться немотивированная потеря веса.

Огромное количество лимфоцитов (в тяжелых случаях может достигать 600 х 10 9 /л при норме до 4,8) не только заполняют кровь. Они инфильтрируют костный мозг и оседают в лимфоузлах, которые начинают увеличиваться, причем равномерно по всем группам тела, в том числе брюшной полости, средостении. Хронический лимфоцитарный лейкоз отличается от большинства других патологий, вызывающих увеличение лимфоузлов тем, что при нем лимфатические узлы остаются совершенно безболезненными. Их консистенция напоминает тесто, а размеры могут достигать 10 – 15 см. Конечно, если такие огромные лимфатические узлы находятся в средостении, то они могут сдавить жизненно важные органы, вызывая дыхательную и сердечно-сосудистую недостаточность.

Вслед за лимфоузлами увеличивается селезенка – тоже из-за инфильтрации лимфоцитами. Потом печень. Эти два органа обычно не разрастаются до гигантских размеров, хотя бывают и исключения.

Хронический лимфолейкоз вызывает иммунные нарушения. Лейкемические B — лимфоциты перестают вырабатывать антитела. А поскольку количество нормальных клеток резко уменьшается, антител становится недостаточно для того, чтобы сопротивляться бактериальным инфекциям, частота которых увеличивается. Чаще всего поражаются дыхательные пути – возникают тяжелые бронхиты, распространенные пневмонии, плевриты. Нередки и инфекции мочевыводящих путей или поражения кожных покровов. Еще одно следствие измененного иммунитета – появление антител к собственным эритроцитам, что вызывает гемолитическую анемию, которая клинически проявляется желтухой. Недостаток тромбоцитов вызывает кровотечения – от точечных кровоизлияний до массивных носовых, желудочно-кишечных, у женщин – маточных.

Как долго будет протекать хронический лимфоцитарный лейкоз, заранее предсказать невозможно – темпы развития варьируются в широких пределах. Основные причины смерти:

  • кровотечения;
  • кровоизлияния в головной мозг;
  • инфекционные осложнения;
  • анемии;
  • сдавление жизненно важных органов увеличенными лимфатическими узлами.

Лабораторная диагностика

Как уже упоминалось, при хроническом лимфолейкозе первые симптомы – . Зачастую диагноз ставится именно на этой стадии. Картина крови при хроническом лимфолейкозе характеризуется такими изменениями как:

  • лейкоцитоз от 10-15х10 9 /л;
  • преобладание лимфоцитов (85-90%);
  • появление пролимфоцитов и теней Гумпрехта – Боткина, разрушенных при приготовлении мазка ядер лимфоцитов;
  • анемия;
  • тромбоцитопения.

Стадии хронического лимфолейкоза определяются согласно классификации Binet.

  • A. Гемоглобин выше 100 г/л, тромбоцитов больше 100 х 10 9 /л, лимфоузлы увеличены в 1-2 областях.
  • B. Показатели крови аналогичны предыдущей стадии, лимфатические узлы увеличены в 3 и более областях.
  • C. Гемоглобина меньше 100 г/л, тромбоцитов меньше 100 х 10 9 /л.

Медиана выживаемости при стадии А – более 120 месяцев, B – 61 месяц, С – 32 месяца.

Лечение хронического лейкоза

Если при большинстве онкологических заболеваний упущенное время может в буквальном смысле означать упущенную жизнь, то лечение хронического лимфолейкоза назначается далеко не всегда. Примерно у 40% пациентов эта форма лейкоза развивается медленно, и при обнаруженной на стадии А патологии прогнозируемая продолжительность жизни ничем не отличается от прогноза для среднестатистического человека того же пола и возраста. В этом случае предпочтительней выжидательная тактика. Препараты, используемые для лечения рака крови, имеют тяжелые побочные действия. Поэтому В-клеточный хронический лимфолейкоз имеет строгие показания к лечению:

  1. Беспричинное похудание на 10% и более за последние 6 месяцев;
  2. Потеря способности работать, и, тем более, обслуживать себя самостоятельно;
  3. Беспричинный субфебрилитет (температура около 37-37.5);
  4. Рост анемии или дефицита тромбоцитов;
  5. Появление аутоимунной анемии или тромбоцитопении;
  6. Селезенка выступает из-под реберной дуги на 6 и более см. (в норме она не прощупывается);
  7. Массивное увеличение лимфоузлов, усиление процесса;
  8. Количество лимфоцитов удвоилось менее чем за 6 месяцев.

В основном лечение направлено на устранение осложнений. Сам по себе рак крови этой разновидности пока считается неизлечимым. А с учетом того, что пациенты, как правило, весьма почтенного возраста, лечение подбирается исходя из общего состояния больного. Химиопрепараты используются в минимально токсичных дозировках, чаще всего с паллиативной целью (продление жизни и избавление от страданий). Активно комбинированную химиотерапию, направленную на достижение ремиссии используют для лечения относительно молодых и физически активных пациентов.

Хронический лимфолейкоз - злокачественное опухолевидное новообразование, которое характеризуется неконтролируемым делением зрелых атипичных лимфоцитов, поражающих костный мозг, лимфатические узлы, селезёнку, печень, а также и другие органы.В 95-98% случаев данная болезнь характеризуется В-лимфоцитарной природой, в 2-5% - Т-лимфоцитарной.В норме В-лимфоциты проходят несколько стадий развития, конечной из которых считается образование плазматической клетки, отвечающей за гуморальный иммунитет. Атипичные лимфоциты, образующиеся при хроническом лимфолейкозе, не достигают данной стадии, накапливаясь в органах кроветворной системы и вызывая серьёзные отклонения в работе иммунной системы.Эта болезнь развивается очень медленно, а также может прогрессировать на протяжении многих лет бессимптомно.

Данное заболевание крови считается одним из самых распространённых видов онкологических поражений кроветворной системы. На его долю приходится по различным данным от 30 до 35% всех лейкозов. Ежегодно заболеваемость хроническимлимфолейкозомварьирует в пределах 3-4 случаев на 100 000 населения. Это число резко возрастает среди пожилого населения старше 65-70 лет, составляя от 20 до 50 случаев на 100 000 человек.

Интересные факты:

  • Мужчины заболевают хроническимлимфолейкозом примерно в 1,5-2 раза чаще женщин.
  • Данное заболевание наиболее распространено на территории Европы и Северной Америки. А вот население Восточной Азии, напротив, страдает от этой болезни крайне редко.
  • Существует генетическая предрасположенность к хроническомулимфолейкозу, существенно повышающая риск развития данной болезни среди родственников.
  • Впервые, хронический лимфолейкоз был описан немецким учёным Вирховым в 1856 году.
  • До начала XX века все лейкозы лечили мышьяком.
  • 70% всех случаев заболевания приходится на население старше 65 лет.
  • У населения моложе 35 лет хронический лимфолейкоз является исключительной редкостью.
  • Данное заболевание характеризуется низким уровнем злокачественности. Однако, так как хронический лимфолейкоз значительно нарушает работу иммунной системы, нередко на фоне данного заболевания возникают «вторичные» злокачественные опухоли.

Что такое лимфоциты?

Лимфоциты - клетки крови, ответственные за работу иммунной системы. Считаются разновидностью лейкоцитов или «белых кровяных телец». Они обеспечивают гуморальный и клеточный иммунитет и регулируют деятельность клеток других типов. Из всех лимфоцитов в организме человека лишь 2% циркулируют в крови, остальные 98% находятся в различных органах и тканях, обеспечивая местную защиту от вредных факторов окружающей среды.

Продолжительность жизни лимфоцитов варьирует от нескольких часов до десятков лет.

Процесс образования лимфоцитов обеспечивается несколькими органами, называемыми лимфоидными органами или органами лимфопоэза. Они делятся на центральные и периферические.

К центральным органам относятся красный костный мозг и тимус (вилочковая железа).

Костный мозг расположен преимущественно в телах позвонков, костях таза и черепа, грудине, рёбрах и в трубчатых костях организма человека и является главным органом кроветворения на протяжении всей жизни. Гемопоэтическая ткань представляет собой желеобразную материю, постоянно вырабатывающую молодые клетки, попадающие затем в кровеносное русло. В отличие от других клеток, лимфоциты не накапливаются в костном мозге. Образуясь, они сразу выходят в кровоток.

Тимус - орган лимфопоэза, активный в детском возрасте. Он расположен в верхней части грудной клетки, сразу за грудиной. С наступлением половой зрелости тимус постепенно атрофируется. Кора тимуса на 85% состоит из лимфоцитов, отсюда и название «Т-лимфоцит» - лимфоцит из тимуса. Эти клетки выходят отсюда ещё незрелыми. С кровотоком они попадают в периферические органы лимфопоэза, где продолжают своё созревание и дифференцировку. Помимо возраста, на ослабление функций тимуса могут влиять стресс или приём глюкокортикоидных препаратов.

Периферическими органами лимфопоэза являются селезёнка, лимфатические узлы, а также лимфоидные скопления в органах желудочно-кишечного тракта («пейеровы» бляшки). Эти органы наполнены Т и В-лимфоцитами, и играют важную роль в работе иммунной системы.

Лимфоциты представляют собой уникальную серию клеток организма, отличающуюся своим разнообразием и особенностью функционирования. Это округлые клетки, большую часть которых занимает ядро. Набор ферментов и активных веществ в лимфоцитах меняется в зависимости от их основной функции. Все лимфоциты подразделяются на две большие группы: Т и В.

Т-лимфоциты - клетки, характеризующиеся общим происхождением и похожим строением, но с разными функциями. Среди Т-лимфоцитов выделяют группу клеток, реагирующих на чужеродные вещества (антигены), клетки, осуществляющие аллергическую реакцию, клетки-помощники (хэлперы), атакующие клетки (киллеры), группа клеток, подавляющих иммунный ответ (супрессоры), а также особые клетки, хранящие память об определённом чужеродном веществе, попавшем в своё время в организм человека. Таким образом, при следующем его попадании, данное вещество немедленно распознаётся именно благодаря этим клеткам, что ведёт к появлению иммунного ответа.

В-лимфоциты также отличаются общим происхождением из костного мозга, но огромным разнообразием функций. Как и в случае Т-лимфоцитов, среди этой серии клеток выделают киллеры, супрессоры, клетки памяти. Однако большую часть В-лимфоцитов составляют клетки, производящие иммуноглобулины. Это специфические белки, отвечающие за гуморальный иммунитет, а также участвующие в различных клеточных реакциях.

Что такое хронический лимфолейкоз?

Слово «лейкоз» означает онкологическое заболевание кроветворной системы. Это значит, что среди нормальных клеток крови появляются новые, «атипичные» клетки с нарушенным строением генов и функционированием. Злокачественными такие клетки считаются потому, что они постоянно и бесконтрольно делятся, вытесняя со временем нормальные «здоровые» клетки. С развитием заболевания избыток подобных клеток начинает оседать в различных органах и тканях организма, нарушая их функции и разрушая их.

Лимфолейкоз - это лейкоз, поражающий лимфоцитарный ряд клеток. То есть атипичные клетки появляются среди лимфоцитов, они обладают похожим строением, однако утрачивают главную функцию - обеспечение иммунной защиты организма. По мере вытеснения такими клетками нормальных лимфоцитов снижается иммунитет, а значит, организм становится всё более беззащитным перед огромным количеством вредных факторов, инфекций и бактерий, окружающих его каждый день.

Хронический лимфолейкоз протекает очень медленно. Первые симптомы, в большинстве случаев, проявляются уже на поздних стадиях, когда атипичных клеток становится больше, чем нормальных. На ранних «бессимптомных» стадиях данная болезнь обнаруживается, в основном, при проведении планового анализа крови. При хроническомлимфолейкозе в крови растёт общее количество лейкоцитов за счёт увеличения содержания лимфоцитов.

В норме количество лимфоцитов составляет от 19 до 37% от общего числа лейкоцитов. На поздних стадиях лимфолейкоза это количество может подняться вплоть до 98%. При этом следует помнить, что «новые» лимфоциты не выполняют своих функций, а значит, несмотря на их большое содержание в крови, сила иммунного ответа значительно снижается. По этой причине хроническийлимфолейкоз часто сопровождается целой серией заболеваний вирусной, бактериальной и грибковой природы, протекающих длительнее и тяжелее, чем у здоровых людей.

Причины хронического лимфолейкоза

В отличие от других онкологических заболеваний, связь хроническоголимфолейкоза с «классическими» канцерогенными факторами до сих пор не установлена. Также данное заболевание является единственным лейкозом, происхождение которого не связано с ионизирующим излучением.

На сегодняшний день основной теорией появления хронического лимфолейкоза остаётся генетическая.Учёные выяснили, что по мере развития заболевания в хромосомах лимфоцитов происходят определённые изменения, связанные с их бесконтрольным делением и ростом. По этой же причине при клеточном анализе выявляется разнообразие клеточных вариантов лимфоцитов.

При влиянии неустановленных факторов на клетку-предшественницу В-лимфоцитов, в её генетическом материале происходят определённые изменения, нарушающие её нормальное функционирование. Эта клетка начинает активно делиться, создавая так называемый «клон атипичных клеток». В дальнейшем новые клетки созревают и превращаются в лимфоциты, однако необходимых функций они не выполняют. Установлено, что мутации генов могут происходить и в «новых» атипичных лимфоцитах, приводя к появлению субклонов и более агрессивной эволюции заболевания.
По мере развития заболевания раковые клетки постепенно замещают сначала нормальные лимфоциты, а затем и другие клетки крови. Помимо иммунных функций лимфоциты участвуют в различных клеточных реакциях, а также влияют на рост и развитие других клеток. При замещении их атипичными клетками наблюдается подавление деления клеток-предшественниц эритроцитарного и миелоцитарного рядов. Также в разрушение здоровых клеток крови вовлекается и аутоиммунный механизм.

К хроническому лимфолейкозу существует предрасположенность, которая передаётся по наследству. Хотя учёные до сих пор не установили точный набор генов, повреждённых при данном заболевании, статистика показывает, что в семье, где выявлен по крайней мере один случай хронического лимфолейкоза, риск заболевания у родственников возрастает в 7 раз.

Симптомы хронического лимфолейкоза

На начальных стадиях заболевания симптомы практически не проявляются. Болезнь может развиваться годами бессимптомно, лишь с некоторыми изменениями общего анализа крови. Количество лейкоцитов на ранних этапах заболевания колеблется в пределах верхней границы нормы.

Самые первые признаки обычно неспецифичны для хронического лимфолейкоза, они представляют собой общие симптомы, сопровождающие многие заболевания: слабость, утомляемость, общее недомогание, потеря веса, повышенная потливость. С развитием болезни проявляются более характерные для неё признаки.

Симптом Проявление Механизм возникновения
Поражение лимфатических узлов При обследовании больного выявляется увеличение лимфатических узлов, их можно прощупать, они плотные, безболезненные, «тестоватой» консистенции. Увеличение глубоких лимфатических узлов (внутригрудные, внутрибрюшные) проявляется при ультразвуковом исследовании. Из-за увеличения количества лимфоцитов в крови они активно инфильтрируют лимфатические узлы, приводя к их увеличению и, со временем, уплотнению.
Спленомегалия и гепатомегалия Увеличение селезёнки и печени обычно сопровождаются неприятными ощущениями (тяжесть, боль) в области правого и левого подреберья, возможно возникновение желтухи. При пальпации можно прощупать селезёнку и выявить смещение границ печени. Механизм возникновения также связан с постепенным увеличением количества лимфоцитов, инфильтрирующих различные органы и ткани.
Анемия, тромбоцитопения и гранулоцитопения Анемия проявляется бледностью кожных покровов, головокружениями, снижением выносливости, слабостью и утомляемостью. Снижение количества тромбоцитов в крови ведёт к нарушению процессов свёртывания крови - время кровотечения увеличивается, на коже могут появиться различные высыпания геморрагического происхождения (петехии, экимозы). Снижение количества гранулоцитов крови ведёт к различным инфекционным осложнениям. Из-за чрезмерной пролиферации лимфоидной ткани в костном мозгу, она постепенно замещает собой другие элементы гемопоэтической ткани, приводя к нарушению деления и созревания других клеток крови.
Снижение иммунной активности организма Главное проявление нарушений функций иммунитета - склонность к частым заболеваниям инфекционной природы. Из-за слабой защиты организма, такие болезни протекают тяжелее, длительнее, с различными осложнениями. Ослабление иммунитета связано с замещением нормальным лимфоцитов «атипичными» клетками, сходными по строению с лимфоцитами, но не выполняющими их функций.
Аутоиммунные осложнения Аутоиммунные процессы при хроническомлимфолейкозе чаще всего проявляются гемолитической анемией и тромбоцитопенией, и представляют опасность, так как приводят к гемолитическому кризу (острая анемия, повышение температуры, увеличение билирубина в крови, резкое ухудшение самочувствия) и к повышенному риску кровотечений, опасных для жизни. Данные симптомы связаны с образованием антител к элементам гемопоэтической ткани, а также к самим клеткам крови. Данные антитела атакуют собственные клетки организма, приводя к их массивному разрушению.

Диагностика хронического лимфолейкоза


В большинстве случаев диагностика хронического лимфолейкоза не представляет трудностей. Сложности могут возникнуть при дифференциальной диагностике этой болезни с другими лимфопролиферативными опухолями. Основными анализами, на которых основывается данный диагноз, являются:
  • Общий анализ крови
  • Миелограмма
  • Биохимический анализ крови
  • Анализ на наличие клеточных маркеров (иммунофенотипирование)
Анализ Цель исследования Интерпретация результатов
Общий анализ крови Выявление повышенного количества лейкоцитов и лимфоцитов в крови Повышение абсолютного числа лимфоцитов в крови более 5×10 9 /л указывает на вероятность наличия хронического лимфолейкоза. Иногда присутствуют лимфобласты и пролимфоциты. При систематическом проведении общего анализа крови можно отметить медленно нарастающий лимфоцитоз, который вытесняет другие клетки лейкоцитарной формулы (70-80-90%),а на более поздних стадиях - и другие клетки крови (анемия, тромбоцитопения). Характерным признаком являются полуразрушенные ядра лимфоцитов, называемые тени Гумнрехта.
Миелограмма Выявление замещения клеток красного костного мозга лимфопролиферативной тканью В начале заболевания содержание лимфоцитов в костно-мозговомпунктате относительно небольшое (около 50%). С развитием болезни это число увеличивается до 98%. Может также выявляться умеренныймиелофиброз.
Биохимический анализ крови Выявление отклонений в работе иммунитета, а также других органов и систем На начальных стадиях отклонений в биохимическом анализе крови не отмечается. Позднее проявляются гипопротеинемия и гипогаммаглобулинемия. При инфильтрации печени могут быть выявлены отклонения в печёночных пробах.
Иммунофенотипирование Выявление специфических клеточных маркеров хроническоголимфолейкоза На поверхности «атипичных» лимфоцитов при иммунологическом исследовании обнаруживаются антигены CD5 (Т-клеточный маркер), CD19 и CD23 (В-клеточные маркеры). Иногда обнаруживается пониженное количество В-клеточных маркеров CD20 и CD79b. Также отмечается слабая экспрессия иммуноглобулинов IgM и IgG на поверхности клеток.

Для подтверждения диагноза хронического лимфолейкоза часто применяются такие исследования, как биопсия лимфатического узла с последующим гистологическим исследованием, цитогенетическое исследование, УЗИ и компьютерная томография. Они направлены на выявление различий между хроническимлимфолейкозом и другими лимфопролиферативными заболеваниями, а также обнаружение очагов инфильтрации лимфоцитами, распространённость и прогрессирование заболевания, подбор наиболее рационального метода лечения.
Стадии ХЛЛ по Rai Стадии ХЛЛ по Binet
  • 0 - абсолютный лимфоцитоз в периферической крови или в костном мозге более 5×10 9 /л, сохраняющийся в течение 4 недель; отсутствие других симптомов; низкая категория риска; выживаемость более 10 лет
  • I - абсолютный лимфоцитоз, дополняющийся увеличением лимфатических узлов; промежуточная категория риска; выживаемость в среднем 7 лет
  • II - абсолютный лимфоцитоз, дополняющийся увеличением селезёнки или печени, возможно также наличие увеличенных лимфатических узлов; промежуточная категория риска; выживаемость в среднем 7 лет
  • III - абсолютный лимфоцитоз, дополняющийся снижением гемоглобина в общем анализе крови менее 100г/л, возможно также увеличение лимфатических узлов, печени, селезёнки; высокая категория риска; выживаемость в среднем 1,5 года
  • IV - абсолютный лимфоцитоз, дополняющийся тромбоцитопенией менее 100×10 9 /л, возможно также наличие анемии, увеличение лимфатических узлов, печени, селезёнки; высокая категория риска; выживаемость в среднем 1,5 года
  • А - уровень гемоглобина более 100 г/л, уровень тромбоцитов более 100×10 9 /л; менее трёх зон поражения; выживаемость более 10 лет
  • В - уровень гемоглобина более 100 г/л, уровень тромбоцитов более 100×10 9 /л; более трёх зон поражения; выживаемость в среднем 7 лет
  • С - уровень гемоглобина менее 100 г/л, уровень тромбоцитов менее 100×10 9 /л; любое количество зон поражения; выживаемость в среднем 1,5 года.
*зоны поражения - голова, шея, подмышечные и паховые области, селезёнка, печень.

Лечение хроническоголимфолейкоза


К сожалению, хроническийлимфолейкоз не является излечимым заболеванием, однако при своевременной постановке диагноза и правильно подобранной терапии длительность и качество жизни больных можно значительно улучшить. Тем не менее, даже при самом качественном лечении, эта болезнь сохраняет способность к медленному прогрессированию.

Начальные стадии заболевания не требуют специального лечения. На этом этапе состояние больного находится под постоянным наблюдением врача-гематолога. При стабильном медленном течении больной может чувствовать себя хорошо без приёма каких-либо препаратов. Показанием к началу медикаментозной терапии является значительное прогрессирование болезни (рост количества лимфоцитов в крови, увеличение лимфатических узлов или селезёнки), ухудшение состояния больного, появление осложнений.

Препарат Механизм действия Способ применения Эффективность
Флударабин Цитостатический препарат из группы пуриновых аналогов 25 мг/м 2 внутривенно в течение трёх дней. Интервал между курсами - один месяц Считается наиболее эффективным пуриновым аналогом. Полные ремиссии удаётся получить у большинства пациентов. Для продления периода ремиссии рекомендуется применение данного препарата в сочетании с другими цитостатиками
Циклофосфамид Противоопухолевое, цитостатическое, иммунодепрессивное, алкилирующее действие 250 мг/м 2 внутривенно в течение трёх дней В сочетании с другими препаратами составляет наиболее эффективные схемы лечения с наименьшим количество побочных эффектов
Ритуксимаб Моноклональные антитела к антигену CD20 375 мг/м 2 раз в три недели В сочетании с цитостатиками повышает вероятность достижения полных и длительных ремиссий
Хлорамбуцил Алкилирующее вещество, блокатор синтеза ДНК От 2 до 10 мг в сутки в течение 4-6 недель Считается эффективным цитостатиком с избирательным действием на лимфоидную опухолевую ткань

Лечение хроническоголимфолейкоза является комплексным, т.е. применяются следующие коминации препаратов:
  • «FCR» - флударабин, циклофосфамид, ритуксимаб - самая распространённая и высокоэффективная схема лечения;
  • Хлорамбуцил+ритуксимаб - применяется при наличии соматических патологий;
  • «СОР» - циклофосфамид, винкристин, преднизолон - программа повторяется каждые 3 недели, проводится в общем 6-8 циклов, назначается обычно при прогрессировании заболевания на фоне лечения другими препаратами;
  • «СНОР» - циклофосфамид, винкристин, преднизолон, адриабластин - проводится при отсутствии эффективности программы «СОР».
Лучевая терапия является необходимой при увеличении лимфатических узлов или селезёнки, лимфоцитарной инфильтрации нервных стволов, а также органов и систем, при наличии высокого уровня лимфоцитов в крови в сочетании с анемией и тромбоцитопенией. Применяется в качестве локального облучения инфильтрированного органа на поздних стадиях заболевания или при отсутствии эффективности медикаментозного лечения.

Удаление селезёнки является малоэффективным, но применяемым методом при наличии выраженной цитопении в общем анализе крови, отсутствии эффективности лечения глюкокортикоидами, а также при увеличении самой селезёнки до значительных размеров.

Прогноз при хроническомлимфолейкозе

Случаев полного выздоровления от хронического лимфолейкоза на сегодняшний день не выявлено. Продолжительность жизни больных зависит от множества факторов, таких как общее состояние здоровья, пол, возраст, своевременность постановки диагноза и эффективность назначенного лечения, и колеблется в широких пределах - от нескольких месяцев до нескольких десятков лет.
  • Полная ремиссия - характеризуется отсутствием симптомов интоксикации, нормальными размерами лимфатических узлов, селезёнки и печени, содержанием гемоглобина более 100г/л, нейтрофилов более 1,5×10 9 /л, тромбоцитов более 100×10 9 /л. Также обязательными условиями полной ремиссии являются нормальная миелограмма (количество лимфоидной ткани в биоптате не превышает 30%), длительность достигнутого состояния не менее двух месяцев.
  • Частичная ремиссия - это состояние длительностью не менее двух месяцев, при котором количество лимфоцитов в общем анализе крови удаётся снизить на 50%, размеры селезёнки и лимфатических узлов также должны быть уменьшены в два раза. Показатели гемоглобина, нейтрофилов и тромбоцитов должны соответствовать таковым при полной ремиссии или увеличиться на 50% по сравнению с анализом крови до начала лечения.
  • Прогрессирование болезни - устанавливается при отсутствии улучшения после лечения, ухудшении общего состояния больного, увеличением тяжести симптомов, а также проявлением новых симптомов, переходом болезни в более агрессивную форму.
  • Стабильное течение заболевания - состояние, при котором не наблюдается ни признаков улучшения, ни признаков ухудшения состояния больного.
При использовании схем «СОР» или «СНОР» полные ремиссии достигаются у 30-50% больных, однако они, как правило, являются кратковременными. Программа «FCR» приводит к ремиссии примерно в 95% случаев, причём длительность ремиссии имеет продолжительность до двух лет.

РЦРЗ (Республиканский центр развития здравоохранения МЗ РК)
Версия: Клинические протоколы МЗ РК - 2015

Хронический лимфоцитарный лейкоз (C91.1)

Онкогематология

Общая информация

Краткое описание

Рекомендовано
Экспертным советом
РГП на ПХВ «Республиканский центр
развития здравоохранения»
Министерства здравоохранения
и социального развития
Республики Казахстан
от «9» июля 2015 года
Протокол № 6

Название протокола:

Хронический лимфолейкоз/лимфома из малых лимфоцитов - опухолевое заболевание системы крови, характеризующееся пролиферацией и накоплением в крови, костном мозге и лимфоидных органах морфологически зрелых и иммунологически некомпетентных В-лимфоцитов, имеющих характерный иммунофенотип (коэкспрессия СD5 и СD23).
Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) и лимфома из малых лимфоцитов являются различными манифестациями одного и того же заболевания. В обоих случаях основным субстратом являются клональные малые В-лимфоциты. Отличия заключаются только в том, что при ХЛЛ основная масса опухолевых лимфоцитов сосредоточена в костном мозге и периферической крови, а при лимфоме из малых лимфоцитов в лимфатических узлах.

Код протокола:

Код МКБ -10:
С91.1 - хронический лимфолейкоз

Дата разработки протокола: 2015 год.

Сокращения, используемые в протоколе:
* - препараты, закупаемые в рамках разового ввоза
ХЛЛ - хронический лимфолейкоз
NCCN - National Comprehensive Cancer Network
ГСК - гемопоэтические стволовые клетки
МРБ - минимальная резидуальная (остаточная) болезнь
ПХТ - полихимиотерапия
ТКИ - тирозинкиназные ингибиторы
ТКМ - трансплантация костного мозга стволовых клеток
FISH - флюоресцентная in situ гибридизация
HLA - система лейкоцитарных антигенов человека
АГ - артериальная гипертензия
АД - артериальное давление
АЛаТ - аланинаминотрансфераза
АСаТ - аспартатаминотрансфераза
ВИЧ - вирус иммунодефицита человека
ИФА - иммуноферментный анализ
КТ - компьютерная томография
ЛДГ - лактатдегидрогеназа
МДС - миелодиспластический синдром
МПО - миелопероксидаза
НЭ - нафтилэстераза
ОАК - общий анализ крови
ПЦР - полимеразная цепная реакция
СОЭ - скорость оседания эритроцитов
УЗДГ - ультразвуковая допплерография
УЗИ - ультразвуковое исследование
ФВ - фракция выброса
ФГДС - фиброгастродуоденоскопия
ЧД - частота дыхания
ЧСС - частота сердечных сокращений
ЭКГ - электрокардиография
ЭхоКГ - эхокардиография
ЯМРТ - ядерно-магнитная резонансная томография
ПЭТ/КТ - позитронно-эмиссионная томография/компьютерная томография

Пользователи протокола: терапевты, врачи общей практики, онкологи, гематологи.

Шкала уровней доказательности

Уровень доказательности Характеристика исследований, которые легли в основу рекомендаций
А Высококачественный мета-анализ, систематический обзор рандомизированных клинических исследований (РКИ) или крупное РКИ с очень низкой вероятностью (++) систематической ошибки, результаты которых, могут быть распространены на соответствующую популяцию.
В Высококачественный (++) систематический обзор когортных или исследований случай-контроль или Высококачественное (++) когортное или исследований случай-контроль с очень низким риском систематической ошибки или РКИ с невысоким (+) риском систематической ошибки, результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию.
С Когортное или исследование случай-контроль или контролируемое исследование без рандомизации с невысоким риском систематической ошибки (+). Результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию или РКИ с очень низким или невысоким риском систематической ошибки (++ или +), результаты которых, не могут быть непосредственно распространены на соответствующую популяцию.
D Описание серии случаев или
Неконтролируемое исследование или
Мнение экспертов

Классификация


Клиническая классификация

Таблица 1. Классификация стадий ХЛЛ по K. Rai. [цит.по 2]

Стадия

Характеристика

Прогноз

Медиана вы-живаемости

Только лимфоцитоз более 15 × 109/л в кро-ви, более 40 % в кост-ном мозге

Хороший

Такая же, как в популяции

Лимфоцитоз + увели-чение лимфатических узлов

Проме-жуточ-ный

9 лет

Лимфоцитоз + спленомегалия и/или гепатомегалия независи-мо от увеличения лимфатических узлов

Проме-жуточ-ный

6 лет

III

Лимфоцитоз + гемоглобин ме-нее 100 г/л независи-мо от увеличения лимфатических узлов и органов

Плохой

1,5 года

Лимфоцитоз + тромбоциты менее 100×109/л независимо от нали-чия анемии, увеличе-ния лимфатических узлов и органов

Плохой

1,5 года

Таблица 2. Классификация стадий ХЛЛ по J. Binet. [цит.по 2]

Стадия

Характеристика

Медиана выживаемости

Гемоглобин более 100 г/л, тромбоцитов более 100- 109/л, увеличение лимфатических узлов в 1—2 об-ластях

Такая же, как в популяции

Гемоглобин более 100 г/л, тромбоцитов более 100 . 109/л, увеличение лимфатических узлов в трех и более областях

7 лет

Гемоглобин менее 100 г/л, тромбоцитов менее 100 . 109/л при любом количестве зон с увеличенными лимфатическими узлами и неза-висимо от увеличения органов

2 года


Клиническая картина

Cимптомы, течение


Диагностические критерии постановки диагноза :
· Абсолютный моноклональный В-лимфоцитоз (лимфоциты ≥5×109/л) в периферической крови не менее 3х месяцев;
· Цитологическая характеристика лимфоцитов периферической крови: малые узкоцитоплазменные лимфоциты с конденсированным хроматином ядра не содержащие нуклеолы.
· Подтверждение клональности В-лимфоцитов по легким цепям (λ или κ) и выявление абберантного иммунофенотипа (CD19+/СD5+/ CD23+/CD20dim+/ CD79βdim+) методом проточнойцитометрии.
· При подтверждении диагноза хронического лимфолейкоза данными проточной цитометрии лимфоцитов периферической крови в цитологическом и гистологическом/иммуногистохимическом исследованиях костного мозга и лимфоузлов нет необходимости.

Жалобы на :
· слабость;
· потливость;
· утомляемость;
· субфебрилитет;
· познабливание;
· боли в костях или суставах;
· снижение массы тела;
· геморрагические высыпания в виде петехий и экхимозов на коже;
· эпистаксис;
· меноррагии;
· повышенная кровоточивость
· увеличение лимфатических узлов
· боль и тяжесть в левой верхней части живота (увеличение селезенки);
· тяжесть в правом подреберье.

Анамнез следует обратить внимание на:
· длительно сохраняющуюся слабость;
· быструю утомляемость;
· частые инфекционные заболевания;
· повышенную кровоточивость;
· появление геморрагических высыпаний на коже и слизистых оболочках;
· увеличение лимфоузлов, печени, селезенки.

Физикальное обследование :
· бледность кожных покровов;
· геморрагические высыпания - петехии, экхимозы;
· одышка;
· тахикардия;
· увеличение печени;
· увеличение селезенки;
· увеличение лимфоузлов;
· отеки шеи, лица, рук - появляются при с давлении увеличенными внутригрудными лимфоузлами верхней полой вены (сосуд, приносящий кровь к сердцу от верхней половины тела).

Диагностика

Перечень основных и дополнительных диагностических мероприятий:

Основные (обязательные) диагностические обследования, проводимые на амбулаторном уровне:



· УЗИ периферических лимфоузлов, органов брюшной полости, в т.ч. селезенки.

Дополнительные диагностические обследования, проводимые на амбулаторном уровне:
· миелограмма;





· ИФА на маркеры ВИЧ;
· ИФА на маркеры вирусов герпес-группы;
· β2 микроглобулин;
· прямая проба Кумбса, гаптоглобин
· проба Реберга-Тареева;
· общий анализ мочи;
· коагулограмма;

· HLA типирование;
· ЭКГ;
· Эхо-кардиография;
· ПЭТ/КТ всего тела при подозрении на синдром Рихтера для определения предпочтительного лимфатического узла для биопсии;
· КТ грудного и брюшного сегментов с контрастированием.

Минимальный перечень обследования, который необходимо провести при направлении на плановую госпитализацию:
· ОАК (подсчет лейкоформулы, тромбоцитов в мазке);
· группа крови и резус фактор;
· биохимический анализ крови (общий белок, альбумин, глобулины, уровень IgA, IgM, IgG, мочевая кислота, креатинин, мочевина, ЛДГ, АЛТ, АСТ, билирубин общий и прямой);
· УЗИ органов брюшной полости и селезенки, периферических лимфоузлов;
· рентгенография органов грудной клетки.

Основные (обязательные) диагностические обследования, проводимые на стационарном уровне:
· ОАК (с подсчетом тромбоцитов и ретикулоцитов);
· ОАМ;
· иммунофенотипирование периферической крови на проточном цитофлюориметре (СD3, CD5, CD10, CD20, CD23, cyclinD1, легкие цепи, IgM);
· биохимический анализ крови (общий белок, альбумин, глобулины, уровень IgA, IgM, IgG, мочевая кислота, креатинин, мочевина, ЛДГ, АЛТ, АСТ, билирубин общий и прямой);
· ультразвуковое исследование периферических лимфоузлов, органов брюшной полости, в т.ч. селезенки;
· рентгенография органов грудной клетки;
· миелограмма;
· цитогенетическое исследование костного мозга;
· исследование костного мозга методом FISH (t(11;14), t(11q,v);+12; del(11q); del(13q); del(17p));
· молекулярно-генетическое исследование: мутационный статус генов вариабельных участков тяжелых цепей иммуноглобулинов (IGHV);
· иммунохимическое исследование сыворотки крови и мочи (свободные легкие цепи сыворотки крови, электрофорез с иммунофиксацией сыворотки крови и суточной мочи). При отсутствии возможности проведения иммунохимического исследования - электрофорез белков сыворотки;
· ИФА и ПЦР на маркеры вирусных гепатитов;
· ИФА на маркеры ВИЧ;
· β2 микроглобулин;
· Прямая проба Кумбса, гаптоглобин;
· ЭКГ;
· эхокардиография;
· проба Реберга-Тареева;
· коагулограмма;
· группа крови и резус фактор;
· HLA типирование.

Дополнительные диагностические обследования, проводимые на стационарном уровне:
· pro-BNP (предсердный натрийуретический пептид) в сыворотке крови;
· бактериологическое исследование биологического материала;
· цитологическое исследование биологического материала;
· иммунограмма;
· гистологическое исследование биоптата (лимфоузел, гребень подвздошной кости);
· ПЦР на вирусные инфекции (вирусные гепатиты, цитомегаловирус, вирус простого герпеса, вирус Эпштейна-Барр, вирус Varicella/Zoster);
· рентгенография придаточных пазух носа;
· рентгенография костей и суставов;
· ФГДС;
· УЗДГ сосудов;
· бронхоскопия;
· колоноскопия;
· суточное мониторирования АД;
· суточное мониторирование ЭКГ;
· спирография.

Диагностические мероприятия, проводимые на этапе скорой медицинской помощи:
· сбор жалоб и анамнеза заболевания;
· физикальное обследование (определение ЧД, ЧСС, оценка кожных покровов, определение размеров печени, селезенки, периферических лимфатических узлов).

12.4 Инструментальные исследования :
· УЗИ органов брюшной полости, лимфоузлов: увеличение размеров печени, селезенки, периферическая лимфоаденопатия.
· КТ грудного сегмента: для выявления увеличенных внутригрудных лимфоузлов.
· ЭКГ : нарушение проводимости импульсов в сердечной мышце.
· ЭхоКГ: для исключения у пациентов пороков сердца, аритмий и других заболеваний, сопровождающиеся поражением отделов сердца.
· ФГДС : лейкемическая инфильтрация слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, что может обусловить язвен-ное поражение желудка, 12-перстной кишки, желудочно-кишечное кровотечение.
· Бронхоскопия: обнаружение источника кровотечения.

Показания для консультации узких специалистов:
· врач по рентгенэндоваскулярной диагностике и лечению - установка центрального венозного катетера из периферического доступа (PICC);
· гепатолог - для диагностики и лечения вирусного гепатита;
· гинеколог - беременность, метроррагии, меноррагии, консультация при назначении комбинированных оральных контрацептивов;
· дерматовенеролог- кожный синдром;
· инфекционист - подозрение на вирусные инфекции;
· кардиолог - неконтролируемая АГ, хроническая сердечная недостаточность, нарушения сердечного ритма и проводимости;
· невропатолог острое нарушение мозгового кровообращения, менингит, энцефалит, нейролейкоз;
· нейрохирург - острое нарушение мозгового кровообращения, дислокационный синдром;
· нефролог (эфферентолог) - почечная недостаточность;
· онколог - подозрение на солидные опухоли;
· оториноларинголог - для диагностики и лечения воспалительных заболеваний придаточных пазух носа и среднего уха;
· офтальмолог - нарушения зрения, воспалительные заболевания глаза и придатков;
· проктолог - анальная трещина, парапроктит;
· психиатр - психозы;
· психолог - депрессия, анорексия и т.п.;
· реаниматолог - лечение тяжелого сепсиса, септического шока, синдрома острого легочного повреждения при синдроме дифференцировки и терминальных состояний, установка центральных венозных катетеров.
· ревматолог - синдром Свита;
· торакальный хирург - экссудативный плеврит, пневмоторакс, зигомикоз легких;
· трансфузиолог - для подбора трансфузионных сред при положительном непрямомантиглобулиновом тесте, неэффективности трансфузий, острой массивной кровопотере;
· уролог - инфекционно-воспалительные заболевания мочевыделительной системы;
· фтизиатр - подозрение на туберкулез;
· хирург - хирургические осложнения (инфекционные, геморрагические);
· челюстно-лицевой хирург - инфекционно-воспалительные заболевания зубо-челюстной системы.

Лабораторная диагностика


Лабораторные исследования:

  • Общий анализ крови: проводится подсчет лейкоцитов, эритроцитов и тромбоцитов. Данный анализ проводится одним из первых у пациентов с подозрением на заболевание крови. Этот анализ может выявить наличие в периферической крови не менее 5,0х10/ 9 л малых, морфологически зрелых лимфоцитов, присутствие которых при проведении дифференциальной диагностики не может быть обусловлено другими заболеваниями, протекающими с лимфоцитозом. При первичном обращении на ранней стадии заболевания число лейкоцитов может колебаться в пределах 10- 20х10/л, основную массу (свыше60%) которых составляют малые лимфоциты с небольшим содержанием их переходных форм (лимфобластов, пролимфоцитов).
  • Биохимический анализ крови : отмечается увеличение активности ЛДГ, гипогаммаглобулинемия, признаки гемолиза.
  • Морфологическое исследование: в аспирате костного мозга инфильтрация лимфоцитам и должна быть не менее 30%..
  • Иммунофенотипирование: лимфоидные клети при ХЛЛ в основном являются моноклональным и В-лимфоцитами, экспрессирующим и CD19, CD20, CD23 и CD5, с одновременным содержанием низкого уровня на поверхности клетки slg. Т-клеточный антиген (например, CD2, CD3) отсутствуют .

Дифференциальный диагноз


Дифференциальный диагноз.
· Используя фенотипические характеристики клеток при ХЛЛ, можно провести дифференциальный диагноз с другими заболеваниями, протекающими с повышенным числом циркулирующих атипичных лимфоцитов (плазмоклеточный, пролимфоцитарный, волосатоклеточный и вариантный волосатоклсточный лейкозы, а также неходжкинская лимфома в стадии лейкемизации) .
· Пролимфоцитарный лейкоз. Морфологический субстракт представлен клетками с большим круглым ядром и выделяющимися ядрышками. При ППЛ большинство мононуклеаров периферической крови имеет морфологическую характеристику пролимфоцитов; при ППЛ, транформированном из ХЛЛ, присутствует полиморфная популяция лимфоцитов. Клетки больных ПЛЛ несут иммуноглобулины, отличные от иммуноглобулинов при В-ХЛЛ. Они могут быть CD5 и экспрессировать СВ20-антиген. При ПЛЛ описана высокая частота соматической мутации V(H) гена.
· Волосатоклеточный лейкоз . Для больных ВКЛ характерно наличие клеток с ворсинчатой цитоплазмой, тромбоцитопении (менее 100 х 109 /л), анемии, нейтропении (<0,5х 10/ 9). Ворсинчатые клетки имеют эксцентричное бобообразное ядро, характерные выросты цитоплазмы. Ворсинчатые клетки имеют В-клеточное происхождение, экспрессируют CD19, CD20 и моноцитарный антиген CD11с. Возможно, наиболее специфичным маркером для ворсинчатых клеток является антиген CD 103. Наличие мутации BRAFV600E при классической форме ВКЛ и ее отсутствие — при вариантной форме заболевания. В связи с этим в настоящее время выявление мутации BRAFV600E можно рассматривать как критерий диагностики типичной формы ВКЛ .
· Лимфоплазмоцитарная лимфома . Опухоль представлена диффузной пролиферацией малых и плазмоцитоидных лимфоцитов и плазматических клеток с различным числом иммунобластов. Объем инфильтрации обычно меньше, чем при В-ХЛЛ, и содержит плазматические и плазмоцитоидные клетки дополнительно к малым лимфоцитам. Опухолевые клетки имеют поверхностные и цитоплазматические иммуноглобулины обычно класса IgM, меньше — IgD, и обязательно экспрессируют антигены, характеризующие В-клетки (CD 19, СВ20, CD22, CD79a). Клетки CD5 - негативны и не содержат CD10, CD23, CD43+ "~; CD25 или CDllc в некоторых случаях. Отсутствие CD5 и CD23, высокое содержание slg и CD20, присутствие цитоплазматических иммуноглобулинов используются для дифференциальной диагностики с ХЛЛ. При сочетании В-мелкоклеточной инфильтрации костного мозга и IgM-моноклональной гаммапатии с любой концентрации моноклонального белка подтверждается диагноз лимфоплазмоцитарной лимфомы. .
· Лимфома из клеток маргинальной зоны. Экстранодальная В-клеточная лимфома из маргинальной зоны определяется как экстранодальная лимфома из гетерогенных малых В-лимфоцитов, содержащих клетки (центроцитоподобные) из маргинальной зоны, моноцитоидные клетки, малые лимфоциты в различных соотношениях, рассеянные иммунобласто-, центробластоподобные и плазматические клетки (40%). Опухолевые клетки экспрессируют slg (IgM>IgG>IgA), в меньшей степени — IgD и от 40 до 60% цитоплазматический Ig, свидетельствующий о плазмоцитоидной дифференциации. Клетки несут В-клеточные антигены (CD19, CD20, CD22, CD79a) и являются CD5 и CDlO-негативными. Иммунофенотипические исследования обычно проводятся для подтверждения опухоли и исключения В-ХЛЛ (CD5+), лимфомы из мантийной зоны (CD5+) и лимфомы из центра фолликула (CD1O, CD43, CD11с и clg).
· Лимфома из клеток зоны мантии. Клетки, образующие опухоль, состоят из лимфоцитов мелкого или среднего размера, ядра которых имеют неправильную форму с плохо выявляемым ядрышком, и определяют узкий ободок бледной цитоплазмы. Среди опухолевых клеток выявляются центробласты или иммунобласты. Опухолевые клетки из зоны мантии относят CD5, CD19, CD20, CD22, CD43 позитивными, несут поверхностные иммуноглобулины (slg +), но CD10 и CD23 -негативны. У 50- 82% больных лимфомой из клеток зоны мантии наблюдается инфильтрация костного мозга опухолевыми клетками, которая может носить нодулярный, паратрабекулярный или интерстициальный характер. Цитогенетические изменения опухолевых клеток из зоны мантии характеризуются наличием транслокации t(ll;14)(ql3;q32) .
· Фолликулярная лимфома. ФЛ состоят из клеток, которые морфологически и иммунофенотипически похожи на нормальные клетки зародышевых центров и являются одним из наиболее часто встречающихся вариантов лимфом. Гистологическая картина лимфоузла характеризуется нодулярным или фолликулярным типом роста опухолевых клеток. Наличие диффузной инфильтрации лимфоузла ухудшает прогноз заболевания .

Лечение за рубежом

Пройти лечение в Корее, Израиле, Германии, США

Лечение за рубежом

Получить консультацию по медтуризму

Лечение


Цели лечения:
· достижение и удержание ремиссии.

Тактика лечения :

Немедикаментозное лечение:
Режим: общеохранительный.
Диета: нейтропеническим пациентам не рекомендуется соблюдать определенную диету (уровень доказательности В ).

Медикаментозное лечение


Показания к началу лечения :

· Наличие В-симптомов, ухудшающих качество жизни;
· Анемия и/или тромбоцитопения, обусловленные инфильтрацией костного мозга лейкемическими клетками (продвинутая стадия болезни: С по Binet, III—IV по Rai);
· Массивная лимфаденопатия или спленомегалия, создающая компрессионные проблемы;
· Удвоение абсолютного числа лимфоцитов в кро-ви менее чем за 6 мес (только у пациентов с лимфоцитозом более 30×109/л);
· Аутоиммунная гемолитическая анемия или тромбоцитопения, резистентные к стандартной терапии.
· Показания к началу терапии необходимо оценивать критически.
· При аутоиммунных осложнениях (гемолитическая анемия, тромбоцитопения) если нет дополнительных показаний к началу терапии ХЛЛ, проводится лечение по протоколам лечения аутоиммунной гемолитической анемии и аутоиммунной тромбоцитопении.

Лечение ранних стадий ХЛЛ без признаков прогрессирования (стадии A и В по Binet, стадии 0-II по Rai с симптомами, стадии III-IV по Rai).

Терапия ранних стадий ХЛЛ не увеличивает выживаемость. Стандартная тактика при ранних стадиях - стратегия «watch and wait» (англ. наблюдать и ждать). Контрольное клинико-лабораторное обследование с обязательным исследованием развернутого ОАК должно проводиться каждые 3-6-12 месяцев.

Лечение продвинутых стадий ХЛЛ стадии A и B по Binet с признаками активности, стадия С по Binet; стадии 0-II по Rai с симптомами, стадии III-IV по Rai (уровень доказательности В) .


· В данной группе у пациентов имеются показания к проведению химиотерапии. Выбор лечения зависит от соматического статуса пациента и наличия сопутствующих заболеваний.
· У пациентов моложе 70 лет без сопутствующих заболеваний терапией первой линии являются FCR (Флударабин + Циклофосфамид + Ритуксимаб), BR (Бендамустин +Ритуксимаб). Пентостатин и кладрибин могут использоваться в качестве терапии первой линии ХЛЛ, но комбинация FCR является более предпочтительной. Использование Бендамустина в составе первой линии терапии является менее токсичным вариантом лечения в сравнении с FCR, более эффективным, чем Хлорамбуцил (медианы бессобытийной выживаемости 21,6 месvs 8,3 мес; р<0,0001) и может быть рекомендовано при наличии противопоказаний к Флударабину.
· У пациентов старше 70 лет и/или с тяжелыми сопутствующими заболеваниями стандартной терапией первой линии является Хлорамбуцил. Наиболее частыми альтернативами могут быть Бендамустин, монотерапия Ритуксимабом или курсы с редуцированными дозами пуриновых аналогов.


Лечение ХЛЛ с del(17p) и del(11q) (уровень доказательности В) .
· Время начала химиотерапии у пациентов с ХЛЛ не зависит от результатов цитогенетического и молекулярно-генетического исследований. Однако при наличии показаний к лечению тактика терапии в некоторых случаях при прогностически неблагоприятных хромосомных аномалиях может меняться.
· Пациенты, имеющие хромосомный дефект del (17p) или мутацию p53 -препаратом выбора является Ибрутиниб.
Ибрутиниб - первый препарат, специфической мишенью которого является тирозинкиназа Брутона, белок, играющий важную роль в созревании и функционировании B-лимфоцитов, задействованный в патогенезе В-клеточных онкогематологических заболеваний. В качестве ингибитора тирозинкиназы Брутона, ибрутиниб уничтожает опухолевые B-лимфоциты и, в отличие от других методов химиотерапии, почти не влияет на здоровые Т-лимфоциты. Это означает, что его воздействие на иммунную систему пациента является не столь негативным, как при действующей терапии, что улучшает самочувствие больного во время лечения и ускоряет процесс выздоровления.
· Пациентам молодого возраста, имеющим HLA-идентичного донора, после достижения ответа на терапию необходимо направить на аллогенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток.

Лечение рецидивов и рефрактерных вариантов ХЛЛ (уровень доказательности С) .
Препаратом выбора при лечении рецидивов и рефрактерных вариантов ХЛЛ является Ибрутиниб. Эффективность показана в исследованиях Resonate (Рандомизированное, многоцентровое, открытое исследование, Фаза 3. Ибрутиниб (PCI-32765) в сравнении с Офатумумабом у пациентов с рецидивирующим или резистентным хроническим лимфолейкозом малых лимфоцитов / лимфомы).
Применяется Ибрутиниб в дозе 420 мг (3 x 140-мг в капсулах).

Показания для лечения ибрутинибом:
· ECOG статус 0-1.
· Диагноз ХЛЛ, установлен в соответствии с критериями межунанародной рабочей группы по изучению ХЛЛ, 2008 года;
· Наличие показаний к началу терапии (см. выше).
· Пациенту должнен быть проведен хотя бы один курс терапии ХЛЛ с включением пуриновых аналогов или выявлена del(17p).

Противопоказания для лечения ибрутинибом:
· Лимфома и лейкемия с поражением ЦНС.
· Нет документации цитогенетических и / или FISH в записях пациентов до назначения первой дозы препарата или диагноз ХЛЛ не верифицирован с использованием иммунофенотипирования.
· Наличие в анамнезе трансформации или пролимфоцитарной лейкемии или синдром Рихтера.
· Неконтролируемая аутоиммунная гемолитическая анемия или идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (ИТП).
· Раннее уже было проведено лечение с офатумумабом или ибрутинибом.
· В течение 6 месяцев после предшествующей аутотрансплантации до первой дозы препарата.
· В течение 6 месяцев после предшествующей аллогенной трансплантации стволовых клеток или каких-либо доказательств реакции трансплантата против хозяина болезни или потребности в иммунодепрессантах в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата.
· Наличие в анамнезе предшествующего злокачественного заболевания, за исключением некоторых рака кожи и злокачественных опухолей, пролеченных и не имеющих признаков активного заболевания более 3 лет.
· Серологический статус, подтверждающий наличие активного гепатита B или C.
· Пациент не способен проглотить капсулы или болезнь, влияющая на функции желудочно-кишечного тракта.
· Неконтролируемые активные системные грибковые, вирусные и бактериальные инфекции
· Требуется проведение антикоагулянтной терапии с варфарином.

Трансфузионая поддержка.
Показания к проведению трансфузионной терапии определяются в первую очередь клиническими проявлениями индивидуально для каждого пациента с учетом возраста, сопутствующих заболеваний, переносимости химиотерапии и развития осложнений на предыдущих этапах лечения.
Лабораторные показатели для определения показаний имеют вспомогательное значение, в основном для оценки необходмиости профилактичесиких трансфузий концентрата тромбоцитов.
Показания к трансфузиям также зависят от времени, после проведения курса химиотерапии - принимаются во внимание прогнозируемое снижение показателей в ближайшие несколько дней.
Эритроцитарная масса/взвесь (уровень доказательности D ):
· Уровень гемоглобина не нужно повышать, пока обычные резервы и компенсационные механизмы достаточны для удовлетворения потребностей тканей в кислороде;
· Существует только одно показание для трансфузий эритроцитсодержащих сред при хронических анемиях - симптомная анемия (проявляющаяся тахикардией, одышкой, стенокардией, синкопе, de novo депрессией или элевацией ST);
· Уровень гемоглобина менее 30 г/л является абсолютным показанием для трансфузии эритроцитов;
· При отсутствии декомпенсированных заболеваний сердечно-сосудистой системы и легких показаниями для профилактической трансфузии эритроцитов при хронических анемиях могут быть уровни гемоглобина:



Концентрат тромбоцитов (уровень доказательноти D ):
· При снижении уровня тромбоцитов менее 10 х10 9 /л или появлении геморрагических высыпаний на коже (петехии, синячки) проводится профилактическая трансфузия аферезных тромбоцитов.
· Профилактическая трансфузия аферезных тромбоцитов у пациентов с лихорадкой, пациентам, которым планируется инвазивное вмешательство может проводится при более высоком уровне - 10 х10 9 /л.
· При наличии геморрагического синдрома петехиально-пятнистого типа (носовые, десневые кровотечения, мено-, метроррагии, кровотечения других локализаций) трансфузия концентрата тромбоцитов проводится с лечебной целью.

Свежезамороженная плазма (уровень доказательноти D ):
· Трансфузии СЗП проводятся у пациентов с кровотечением или перед проведением инвазивных вмешательств;
· Пациенты с МНО ³ 2.0 (при нейрохирургических вмешательствах ³1.5) рассматриваются как кандидаты для трансфузии СЗП при планировании инвазивных процедур. При плановых вмешательствах возможно назначение не менее, чем за 3 дня до вмешательства фитоменадиона не менее 30 мг/сут внутривенно или внутрь.

Таблица 2.Основные схемы терапии ХЛЛ в различных клинических группах (уровень доказательности В) .


Группа пациентов Первая линия терапии Терапия при рецидиве/рефрактерности
Пациенты моложе 70 лет и без тяжелых сопутствующих заболеваний Хемоиммунотерапия;
Флударабин+Циклофосфамид+Ритуксимаб (FCR);
Флударабин+Ритуксимаб (FR);


Обинутузумаб+ Хлорамбуцил. 		Ибрутиниб;
Иделалисиб + ритуксимаб;
Хемоиммунотерапия;
FCR;
PCR;
Бендамустин ± ритуксимаб;

Флударабин+Алемтузумаб;

OFAR (Оксалиплатин, Флударабин,Цитарабин, Ритуксимаб);
Офатумумаб;

Леналидомид ± ритуксимаб;

Алемтузумаб± ритуксимаб;
Пациенты старше 70 лет, или с тяжелыми сопутствующими заболеваниями Обинутузумаб+ Хлорамбуцил;
Ритуксимаб + Хлорамбуцил;


Ритуксимаб;
Флударабин±Ритуксимаб;
Кладрибин;
Хлорамбуцил. 		Ибрутиниб;
Иделалисиб + ритуксимаб;
Хемоиммунотерапия;
FCR с редукцией дозы;
PCR с редукцией дозы;
Бендамустин ± ритуксимаб;
Высокие дозы Метилпреднизолона±Ритуксимаб
Ритуксимаб + Хлорамбуцил;
Офатумумаб;
Леналидомид ± ритуксимаб;
Алемтузумаб± ритуксимаб;
Ритуксимаб.
Ослабленные пациенты с тяжелыми сопутствующими заболеваниями Хлорамбуцил±Преднизолон;
Ритуксимаб (монотерапия).
 		Длительный ответ (более 3 лет) - аналогично первой линии терапии;
Короткий ответ (менее 2 лет) - Бендамустин±Ритуксимаб.
Пациенты моложе 70 лет и без тяжелых сопутствующих заболеванийсdel(11q) Флударабин+Циклофосфамид+Ритуксимаб (FCR);
Бендамустин+Ритуксимаб (BR);
Флударабин+Ритуксимаб (FR);
Пентостатин+Циклофосфамид+Ритуксимаб (PCR);
Бендамустин+Ритуксимаб (BR);
Обинутузумаб+ Хлорамбуцил. 		Ибрутиниб;
Иделалисиб + ритуксимаб;
Хемоиммунотерапия;
FCR;
PCR;
Бендамустин ± ритуксимаб;
Флударабин+Алемтузумаб;
R-CHOP (Циклофосфамид, Доксорубицин, Винкристин, Преднизолон);
OFAR (Оксалиплатин, Флударабин, Цитарабин, Ритуксимаб);
Офатумумаб;
Леналидомид ± ритуксимаб;
Алемтузумаб± ритуксимаб;
Высокие дозы Метилпреднизолона±Ритуксимаб
Пациенты старше 70 лет, или с тяжелыми сопутствующими заболеваниями с del(11q) Обинутузумаб+ Хлорамбуцил;
Ритуксимаб + Хлорамбуцил;
Бендамустин (70 мг/м2 в 1 цикле с повышением до 90 мг/м2)+Ритуксимаб (BR);
Циклофосфамид+Преднизолон± Ритуксимаб;
FCR в редуцированных дозах;
Ритуксимаб;
Хлорамбуцил.
 		Ибрутиниб;
Иделалисиб + ритуксимаб;
Хемоиммунотерапия;
FCR с редукцией дозы;
PCRс редукцией дозы;
Бендамустин ± ритуксимаб;
Высокие дозы Метилпреднизолона±Ритуксимаб;

Ритуксимаб + хлорамбуцил;
Офатумумаб;
Леналидомид ± ритуксимаб;
Алемтузумаб± ритуксимаб;
Ритксимаб.


Таблица3. Сопроводительная терапия (уровень доказательности В) .
Проблема Варианты решения
Рецидивирующие респираторные инфекции, требующие назначения внутривенных антибиотиков или госпитализации При снижении уровня Ig G в сыворотке менее 500 мг/дл ежемесячно иммуноглобулин белки плазмы человека 0,3-0,5 г/кг
Увеличение риска вирусных инфекций (герпес, цитомегаловирус) и пневмоцистной пневмонии после терапии с включением пуриновых аналогов, Алемтузумаба При терапии пуриновыми аналогами и/или Алемтузамабом необходима профилактика инфекций, связанных с вирусом простого герпеса (Ацикловир или аналоги) и пневмоцистной пневмонии (Сульфаметоксазол/Триметоприм или аналоги). При лечении Алемтузумабом высок риск реактивации цитомегаловирусной инфекции. Лечение возможно только при условии мониторирования CMV виремии с использованием количественной ПЦР каждые 2-3 недели. Профилактика проводится Ганцикловиром (в/в или перорально).
Аутоиммунные цитопении Аутоиммунная гемолитическая анемия является противопоказанием к использованию Флударабина. Если она развилась на фоне терапии Флударабином, то введение препарата немедленно приостанавливается и из дальнейшего лечения Флударабин исключается.
При необъяснимой изолированной тромбоцитопении для исключения её иммунного характера может быть проведено цитологическое исследование костного мозга.
При подозрении на парциальную красно-клеточную аплазию показано исследование костного мозга на парвовирус В19.
Лечение аутоиммунныхцитопений включает кортикостероиды, Ритуксимаб, внутривенный белки плазмы человека, циклоспорин, спленэктомию, при иммунной тромбоцитопении - Элтромбопаг или Ромиплостим.
Вакцинация Ежегодная вакцинация от гриппа может проводится пациентам не ранее чем через 6 месяцев после завершения терапии Ритуксимабом, Алемтузумабом или пуриновыми аналогами при условии В-клеточного восстановления.
Вакцинация от гепатита В при наличии В-клеточной деплеции не проводится.
Вакцинация пневмококковой вакциной рекомендуется проводить каждые 5 лет.
Избегать вакцинации любыми живыми вакцинами, включая HerpesZoster

Таблица 4. Основные схемы химиотерапии хронического лимфолейкоза .
Препараты Режим введения
Монотерапия ибрутинибом
Ибрутиниб 420 мг/сут (3 x 140-мг в капсулах)
Монотерапия хлорамбуцилом
Хлорамбуцил 10 мг/м 2 /сут внутрь х 7 дней
2 мг/сут ежедневно до курсовой дозы 300-350 мг, далее поддерживающая терапия 10-15 мг 1-2 раза в месяц
Монотерапия бендамустином
Бендамустин 100 мг/м 2 в/в в течение 30 мин 1-2 дни 1 раз в месяц Х 6 курсов
Монотерапияфлударабином
Флударабин 25 мг/м 2 /сут в/в 5 дней 1 раз в месяц Х 6 курсов
Монотерапияритуксимабом
Ритуксимаб 375 мг/м 2 в/в 1 раз в неделю №4, повторять каждые 6 месяцев х 4 курса
Хлорамбуцил + Преднизолон 1 раз в 2 недели
Хлорамбуцил 30 мг/м 2 внутрь - 1 день
Преднизолон 80 мг внутрь 1-5 дни
Бендамустин+Ритуксимаб (BR) 1 раз в 4 недели Х 6 курсов
Бендамустин 90 мг/м 2 в/в в течение 30 мин 1-2 дни 1 раз в месяц Х 6 курсов
Ритуксимаб
Флударабин+Преднизолон 1 раз в 4 недели
Флударабин 30 мг/м 2 /сут в/в 1-5 дни
Преднизолон 30 мг/м 2 /сут внутрь 1-5 дни
Флударабин+Циклофосфамид+Ритуксимаб (FCR) 1 раз в 4 недели Х 6 курсов
Флударабин 25 мг/м 2 в/в 1-3 дни
Циклофосфамид 250 мг/м 2 в/в 1-3 дни
Ритуксимаб 375 мг/м 2 в/в в 1 день 1го курса, 500 мг/м 2 в/в в 1 день 2-6 курсов
Циклофосфамид + Винкристин + Преднизолон (СVP) 1 раз в 3 недели до 18 месяцев
Циклофосфамид 300 мг/м 2 внутрь 1-5 дни
Винкристин 1,4 мг/м 2 (max 2 мг) в/в 1 день
Преднизолон 100 мг/м 2 внутрь 1-5 дни
Ибрутиниб Длительно
Ибрутиниб 420 мг (3 капсулы по 140 мг) 1 раз в сутки

Медикаментозное лечение, оказываемое на амбулаторном уровне:
− перечень основных лекарственных средств с указанием формы выпуска (имеющих 100% вероятность применения) :

Антинеопластические и иммуносупрессивные лекарственные средства:
· бендамустин, 100мг флакон;
· винкристин, 1 мг флакон;
· дексаметазон, 4мг ампула;

· ибрутиниб, 140 мг, капсула;
· преднизолон 30 мг ампула, 5мг таблетка;
· ритуксимаб, флакон

· хлорамбуцил, 2 мг, таблетка;

· цисплатин, 100мг флакон;
· цитарабин, 100мг флакон;
· этопозид, 100 мг раствор для инъекций.

Лекарственные средства, ослабляющие токсическое действие противоопухолевых препаратов:
· филграстим, раствор для инъекций 0,3мг/мл, 1 мл;

Антибактериальные средства:
· азитромицин, таблетка/капсула, 500 мг;
· амоксициллин/клавулановая кислота, таблетка, покрытая пленочной оболочкой, 1000мг;
· моксифлоксацин, таблетка, 400 мг;
· офлоксацин, таблетка, 400 мг;
· ципрофлоксацин таблетка, 500 мг;
· метронидазол, таблетка, 250 мг, гель стоматологический 20г;
· эритромицин, таблетка 250мг.

Противогрибковые лекарственные средства:
· анидулафунгин, лиофилизированный порошок для приготовления раствора для инъекций, 100 мг/флакон;



· клотримазол, раствор для наружного применения 1% 15мл;

· флуконазол, капсула/таблетка 150 мг.

Противовирусные лекарственные средства:
· ацикловир, таблетка, 400 мг, гель в тубе 100000ЕД 50г;


· фамцикловир, таблетки, 500мг.

Лекарственные средства, применяемые при пневмоцистозе:
· сульфаметоксазол/триметоприм, таблетка 480 мг.

Растворы, применяемые для коррекции нарушений водного, электролитного и кислотно-основного баланса:

· декстроза, раствор для инфузий 5% 250мл;
· натрия хлорид, раствор для инфузий 0,9% 500мл.

Лекарственные средства, влияющие на свертывающую систему крови:
· гепарин, раствор для инъекций 5000 МЕ/мл, 5 мл; (для промывания катетера)

· ривароксабан, таблетка;
· транексамовая кислота, капсула/таблеткаь 250 мг;

Другие лекарственные средства:
· амброксол, раствор для приема внутрь и ингаляций, 15мг/2мл, 100мл;

· атенолол, таблетка 25мг;



· дротаверин, таблетка 40 мг;


· левофлоксацин, таблетка, 500 мг;

· лизиноприл, таблетка 5мг;
· метилпреднизолон, таблетка, 16 мг;

· омепразол, капсула 20 мг;

· преднизолон, таблетка, 5 мг;
· смектит диоктаэдрический, порошок для приготовления суспензии для приема внутрь 3,0 г;

· торасемид, таблетка 10мг;


· хлоргексидин, раствор 0,05% 100мл;

Медикаментозное лечение, оказываемое на стационарном уровне:
− перечень основных лекарственных средств с указанием формы выпуска (имеющих 100% вероятность применения) :

Антинеопластические и иммуносупрессивные лекарственные средства
· циклофосфамид, 200 мг флакон;
· доксорубицин, 10 мг флакон;
· винкристин, 1 мг флакон;
· преднизолон, 30 мг ампула;
· ритуксимаб, флакон
· бендамустин, 100мг флакон;
· флударабин, 25мг концентрат для приготовления раствора, флакон;
· преднизолон, 5мг таблетка;
· этопозид, 100 мг раствор для инъекций;
· цисплатин, 100мг флакон;
· дексаметазон, 4мг ампула;
· цитарабин, 100 мг флакон.

− перечень дополнительных лекарственных средств с указанием формы выпуска (менее 100% вероятности применения):

Лекарственные средства, ослабляющие токсическое действие противоопухолевых препаратов
· филграстим, раствор для инъекций 0,3мг/мл,1 мл;
· ондансетрон, раствор для инъекций 8 мг/4мл;
· уромитексан, флакон.

Антибактериальные средства
· азитромицин, таблетка/капсула, 500 мг, порошок лиофилизированный для приготовления раствора для внутривенных инфузий, 500 мг;
· амикацин, порошок для инъекций, 500 мг/2 мл или порошок для приготовления раствора для инъекций, 0,5 г;
· амоксициллин/клавулановая кислота, таблетка, покрытая пленочной оболочкой, 1000мг, порошок для приготовления раствора для внутривенного и внутримышечного введения 1000 мг+500 мг;
· ванкомицин, порошок/лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 1000 мг;
· гентамицин, раствор для инъекций 80мг/2мл 2мл;
· имипинем, циластатин порошок для приготовления раствора для инфузий, 500 мг/500 мг;
· колистиметат натрия*, лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 1 млн ЕД/флакон;
· метронидазол таблетка, 250 мг, раствор для инфузий 0,5% 100мл, гель стоматологический 20г;
· левофлоксацин, раствор для инфузий 500 мг/100 мл, таблетка 500 мг;
· линезолид, раствор для инфузий 2 мг/мл;
· меропенем, лиофилизат/порошок для приготовления раствора для инъекций 1,0 г;
· моксифлоксацин, таблетка 400 мг, раствор для инфузий 400 мг/250 мл
· офлоксацин, таблетка 400 мг, раствор для инфузий 200 мг/100 мл;
· пиперациллин, тазобактам порошок для приготовления раствора для инъекций 4,5г;
· тигециклин*, лиофилизированный порошок для приготовления раствора для инъекций 50 мг/флакон;
· тикарциллин/клавулановая кислота, порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инфузий 3000мг/200мг;
· цефепим, порошок для приготовления раствора для инъекций 500 мг, 1000 мг;
· цефоперазон, сульбактам порошок для приготовления раствора для инъекций 2 г;
· ципрофлоксацин, раствор для инфузий 200 мг/100 мл, 100 мл, таблетка 500 мг;
· эритромицин, таблетка 250мг;
· эртапенем лиофилизат, для приготовления раствора для внутривенных и внутримышечных инъекций 1 г.

Противогрибковые лекарственные средства
· амфотерицин В*, лиофилизированный порошок для приготовления раствора для инъекци, 50 мг/флакон;
· анидулофунгин, лиофилизированный порошок для приготовления раствора для инъекций, 100 мг/флакон;
· вориконазол, порошок для приготовления раствора для инфузий 200 мг/флакон;
· вориконазол, таблетка, 50 мг;
· итраконазол, раствор для приема внутрь10мг/мл 150,0;
· каспофунгин, лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 50 мг;
· клотримазол, крем для наружного применения 1% 30г, раствор для наружного применения 1% 15мл;
· микафунгин, порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инъекций 50 мг, 100 мг;
· флуконазол, капсула/таблетка 150 мг, раствор для инфузий 200 мг/100 мл, 100 мл.

Противовирусные лекарственные средства
· ацикловир, крем для наружного применения, 5% - 5,0, таблетка - 400 мг, порошок для приготовления раствора для инфузий, 250 мг;
· валацикловир, таблетка, 500мг;
· валганцикловир, таблетка, 450мг;
· ганцикловир*, лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 500мг;
· фамцикловир, таблетки,500мг №14.

Лекарственные средства, применяемые при пневмоцистозе
· сульфаметоксазол/триметоприм, концентрат для приготовления раствора для инфузий (80мг+16мг)/мл, 5 мл, таблетка 480 мг.

Дополнительные иммуносупрессивные лекарственные средства:
· дексаметазон, раствор для инъекций 4 мг/мл 1 мл;
· метилпреднизолон, таблетка 16 мг, раствор для инъекций 250 мг;
· преднизолон, раствор для инъекций 30 мг/мл 1мл, таблетка 5 мг;

Растворы, применяемые для коррекции нарушений водного, электролитного и кислотно-основного баланса, парентерального питания
· альбумин, раствор для инфузий 10 %, 100мл;
· альбумин,раствор для инфузий 20 % 100 мл;
· вода для инъекций, раствор для инъекций 5мл;
· декстроза, раствор для инфузий 5% - 250м, 5% - 500мл; 40% - 10 мл, 40% - 20 мл;
· калия хлорид, раствор для внутривенного введения 40мг/мл, 10мл;
· кальция глюконат, раствор для инъекций 10%, 5 мл;
· кальция хлорид, раствор для инъекций 10% 5мл;
· магния сульфат, раствор для инъекций 25% 5 мл;
· маннитол, раствор для инъекций 15%-200,0;
· натрия хлорид, раствор для инфузий 0,9% 500мл;
· натрия хлорид, раствор для инфузий 0,9% 250мл;
· натрия хлорид, калия хлорид, натрий уксуснокислый раствор для инфузий во флаконе 200мл, 400мл;
· натрия хлорид, калия хлорид, натрия ацетат раствор для инфузий 200мл, 400мл;
· натрия хлорид, калия хлорид, натрия гидрокарбонат раствор для инфузий 400мл;
· L-аланин, L-аргинин, глицин, L-гистидин, L-изолейцин, L-лейцин, L-лизина гидрохлорид, L-метионин, L-фенилаланин, L-пролин, L-серин, L-треонин, L-триптофан, L-тирозин, L-валин, натрия ацетат тригидрат, натрия глицерофосфата пентигидрат, калия хлорид, магния хлорид гексагидрат, глюкоза, кальция хлорид дигидрат, оливкового и бобов соевых масел смесь эмульсия д/инф.: контейнеры трехкамерные 2 л
· гидроксиэтилкрахмал (пентакрахмал), раствор для инфузий 6 % 500 мл;
· комплекс аминокислот, эмульсия для инфузий, содержащая смесь оливкового и соевого масел в соотношении 80:20, раствор аминокислот с электролитами, раствор декстрозы, с общей калорийностью 1800 ккал 1 500 мл трехсекционный контейнер.

Лекарственные средства, применяемые для проведения интенсивной тепрапии (кардиотонические средства для лечения септического шока, миорелаксанты, вазопрессоры и средства для наркоза):
· аминофиллин, раствор для инъекций 2,4%, 5 мл;
· амиодарон, раствор для инъекций, 150 мг/3 мл;
· атенолол, таблетка 25мг;
· атракурий безилат, раствор для инъекций, 25мг/2,5мл;
· атропин, раствор для инъекций, 1 мг/ мл;
· диазепам, раствор для внутримышечного и внутривенного применения 5мг/мл 2мл;
· добутамин*, раствор для инъекций 250 мг/50,0 мл;
· допамин, раствор/конценрат для приготовления раствора для инъекций 4% , 5 мл;
· инсулин простой;
· кетамин, раствор для инъекций 500 мг/10 мл;
· морфин, раствор для инъекций 1% 1мл;
· норэпинефрин*, раствор для инъекций 20мг/мл 4,0;
· пипекурония бромид, порошок лиофилизированный для инъекций 4 мг;
· пропофол, эмульсия для внутривенного введения 10 мг/мл 20 мл, 10 мг/мл 50 мл;
· рокурония бромид, раствор для внутривенного введения 10мг/мл, 5 мл;
· тиопентал натрий, порошок для приготовления раствора для внутривенного введения 500мг;
· фенилэфрин, раствоp для инъекций 1% 1мл;
· фенобарбитал, таблетка 100мг;
· человеческий нормальный иммуноглобулин, раствор для инфузий;
· эпинефрин, раствор для инъекций 0,18 % 1 мл.

Лекарственные средства, влияющие на свертывающую систему крови
· аминокапроновая кислота, раствор 5%-100 мл;
· антиингибиторный коагулянтный комплекс, лиофилизированный порошок для приготовления инъекционного раствора, 500 МЕ;
· гепарин, раствор для инъекций 5000 МЕ/мл, 5 мл, гель в тубе 100000ЕД 50г;
· губка гемостатическая, размер 7*5*1, 8*3;
· надропарин, раствор для инъекций в предварительно наполненных шприцах, 2850 МЕ анти-Ха/0,3 мл, 5700 МЕ анти-Ха/0,6 мл;
· эноксапарин, раствор для инъекций в шприцах 4000 анти-Ха МЕ/0,4 мл, 8000 анти-Ха МЕ/0,8 мл.

Другие лекарственные средства
· бупивакаин, раствор для инъекций 5 мг/мл, 4 мл;
· лидокаин, раствор для инъекций, 2% по 2 мл;
· прокаин, раствор для инъекций 0,5% по 10 мл;
· иммуноглобулин человека нормальный раствор для внутривенного введения 50 мг/мл- 50 мл;
· омепразол, капсула 20 мг, порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инъекций 40 мг;
· фамотидин, порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инъекций 20 мг;
· амброксол, раствор для инъекций, 15 мг/2 мл, раствор для приема внутрь и ингаляций, 15мг/2мл, 100мл;
· амлодипин, таблетка/капсула 5 мг;
· ацетилцистеин, порошок для приготовления раствора для приема внутрь, 3 г;
· дексаметазон, капли глазные 0,1% 8 мл;
· дифенгидрамин, раствор для инъекций 1% 1 мл;
· дротаверин, раствор для инъекций 2%, 2 мл;
· каптоприл, таблетка 50мг;
· кетопрофен, раствор для инъекций 100 мг/2мл;
· лактулоза, сироп 667г/л по 500 мл;
· левомицетин, сульфадиметоксин, метилурацил, тримекаин мазь для наружного применения 40г;
· лизиноприл, таблетка 5мг;
· метилурацил, мазь для местного применения в тубе 10% 25г;
· нафазолин, капли в нос 0,1% 10мл;
· ницерголин, лиофилизат для приготовления раствора инъекций 4 мг;
· повидон- йод, раствор для наружного применения 1 л;
· сальбутамол, раствор для небулайзера 5мг/мл-20мл;
· смектитдиоктаэдрический, порошок для приготовления суспензии для приема внутрь 3,0 г;
· спиронолактон, капсула 100 мг;
· тобрамицин, капли глазные 0,3% 5мл;
· торасемид, таблетка 10мг;
· трамадол, раствор для инъекций 100 мг/2мл, капсулы 50мг, 100 мг;
· фентанил, система терапевтическая трансдермальная 75 мкг/ч (для лечения хронических болей у онкологических больных);
· фолиевая кислота, таблетка, 5 мг;
· фуросемид, раствор для инъекций 1% 2 мл;
· хлорамфеникол, сульфадиметоксин, метилурацил, тримекаин мазь для наружного применения 40г;
· хлоргексидин, раствор 0,05% 100мл
· хлоропирамин, раствор для инъекций 20 мг/мл 1мл.

Медикаментозное лечение, оказываемое на этапе скорой неотложной помощи: не проводится.

Другие виды лечения:

Другие виды лечения, оказываемые на амбулаторном уровне: не применяются.

Другие виды, оказываемые на стационарном уровне:
Показания к трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.
Аллогенная трансплантация костного мозга является основным методом лечения при рефрактерности и/или вариантах с del(17p) и мутациями р53. Аутологичная трансплантация не улучшает результаты в сравнении с хемоиммунотерапией.

Другие виды лечения, оказываемые на этапе скорой медицинской помощи: не применяются.

Хирургическое вмешательство:

Хирургическое вмешательство, оказываемое в амбулаторных условиях: не проводится.

Хирургическое вмешательство, оказываемое в стационарных условиях: при развитии инфекционных осложнений и жизнеугрожающих кровотечений пациентам по экстренным показаниям могут проводиться хирургические вмешательства.

Индикаторы эффективности лечения

Таблица 1. Критерии ответа на терапию хронического лимфолейкоза (NCCN, 2014).


Параметр Полный ответ Частичный ответ Прогрессия заболевания Стабилизация заболевания
Лимфоаденопатия Не более 1 см Уменьшение более, чем на 50% Увеличение более, чем на 50%
Размеры печени и/или селезенки Нормальные размеры Уменьшение более, чем на 50% Увеличение более, чем на 50% Изменения размеров от -49% до +49%
Конституциональные симптомы Нет Любые Любые Любые
Лейкоциты Более 1,5х109/л Более 1,5х109/л или улучшение на 50% Любые Любые
Циркулирующие В-лимфоциты Нормальные Повышение более 50% от исходного Изменения от -49% до +49%
Тромбоциты Более 100 х109/л Более 100 х109/л или повышение более 50% от исходного Снижение более 50% от исходного Изменения от -49% до +49%
Гемоглобин Более 110 г/л без трансфузий Более 20 г/л от исходного Менее 20 г/л от исходного Повышение менее 110 г/л или менее 50% от исходного или снижение менее 20 г/л
Препараты (действующие вещества), применяющиеся при лечении
Губка гемостатическая
Азитромицин (Azithromycin)
Алемтузумаб (Alemtuzumab)
Альбумин человека (Albumin human)
Амброксол (Ambroxol)
Амикацин (Amikacin)
Аминокапроновая кислота (Aminocaproic acid)
Аминокислоты для парентерального питания + Прочие препараты (Жировые эмульсии для парентерального питания + Декстроза + Минералы) (Aminoacids for parenteral nutrition+Other medicines (Fat emulsions + Dextrose + Multimineral))
Аминофиллин (Aminophylline)
Амиодарон (Amiodarone)
Амлодипин (Amlodipine)
Амоксициллин (Amoxicillin)
Амфотерицин B (Amphotericin B)
Анидулафунгин (Anidulafungin)
Антиингибиторный коагулянтный комплекс (Antiingibitorny coagulant complex)
Атенолол (Atenolol)
Атракурия бесилат (Atracurium besylate)
Атропин (Atropine)
Ацетилцистеин (Acetylcysteine)
Ацикловир (Acyclovir)
Бендамустин (Bendamustine)
Бупивакаин (Bupivacaine)
Валацикловир (Valacyclovir)
Валганцикловир (Valganciclovir)
Ванкомицин (Vancomycin)
Винкристин (Vincristine)
Вода для инъекций (Water for Injection)
Вориконазол (Voriconazole)
Ганцикловир (Ganciclovir)
Гентамицин (Gentamicin)
Гепарин натрия (Heparin sodium)
Гидроксиэтилкрахмал (Hydroxyethyl starch)
Дексаметазон (Dexamethasone)
Декстроза (Dextrose)
Диазепам (Diazepam)
Дифенгидрамин (Diphenhydramine)
Добутамин (Dobutamine)
Доксорубицин (Doxorubicin)
Допамин (Dopamine)
Дротаверин (Drotaverinum)
Ибрутиниб (Ibrutinib)
Иделалисиб (Idelalisib)
Имипенем (Imipenem)
Иммуноглобулин человека нормальный (IgG+IgA+IgM) (Immunoglobulin human normal (IgG+IgA+IgM))
Иммуноглобулин человеческий нормальный (Human normal immunoglobulin)
Итраконазол (Itraconazole)
Калия хлорид (Potassium chloride)
Кальция глюконат (Calcium gluconate)
Кальция хлорид (Calcium chloride)
Каптоприл (25 мг)
Каспофунгин (Caspofungin)
Кетамин (Ketamine)
Кетопрофен (Ketoprofen)
Клавулановая кислота (Clavulanic acid)
Кладрибин (Cladribine)
Клотримазол (Clotrimazole)
Колистиметат натрия (Colistimethate sodium)
Комплекс аминокислот для парентерального питания (Complex of amino acids for parenteral nutrition)
Концентрат тромбоцитов (КТ)
Лактулоза (Lactulose)
Левофлоксацин (Levofloxacin)
Лидокаин (Lidocaine)
Лизиноприл (Lisinopril)
Линезолид (Linezolid)
Магния сульфат (Magnesium sulfate)
Маннитол (Mannitol)
Меропенем (Meropenem)
Месна (Mesna)
Метилпреднизолон (Methylprednisolone)
Метилурацил (Диоксометилтетрагидропиримидин) (Methyluracil (Dioxomethyltetrahydropyrimidine))
Метронидазол (Metronidazole)
Микафунгин (Micafungin)
Моксифлоксацин (Moxifloxacin)
Морфин (Morphine)
Надропарин кальция (Nadroparin calcium)
Натрия ацетат (Sodium acetate)
Натрия гидрокарбонат (Sodium hydrocarbonate)
Натрия хлорид (Sodium chloride)
Нафазолин (Naphazoline)
Ницерголин (Nicergoline)
Норэпинефрин (Norepinephrine)
Обинутузумаб (Obinutuzumab)
Оксалиплатин (Oxaliplatin)
Омепразол (Omeprazole)
Ондансетрон (Ondansetron)
Офатумумаб (Ofatumumab)
Офлоксацин (Ofloxacin)
Пентостатин (Pentostatin)
Пипекурония бромид (Pipekuroniyu bromide)
Плазма свежезамороженная
Повидон - йод (Povidone - iodine)
Преднизолон (Prednisolone)
Прокаин (Procaine)
Пропофол (Propofol)
Ривароксабан (Rivaroxaban)
Ритуксимаб (Rituximab)
Рокурония бромид (Rocuronium)
Сальбутамол (Salbutamol)
Смектит диоктаэдрический (Dioctahedral smectite)
Спиронолактон (Spironolactone)
Сульфадиметоксин (Sulfadimethoxine)
Сульфаметоксазол (Sulphamethoxazole)
Тазобактам (Tazobactam)
Тигециклин (Tigecycline)
Тикарциллин (Ticarcillin)
Тиопентал-натрий (Thiopental sodium)
Тобрамицин (Tobramycin)
Торасемид (Torasemide)
Трамадол (Tramadol)
Транексамовая кислота (Tranexamic acid)
Тримекаин (Trimecaine)
Триметоприм (Trimethoprim)
Фамотидин (Famotidine)
Фамцикловир (Famciclovir)
Фенилэфрин (Phenylephrine)
Фенобарбитал (Phenobarbital)
Фентанил (Fentanyl)
Филграстим (Filgrastim)
Флударабин (Fludarabine)
Флуконазол (Fluconazole)
Фолиевая кислота (Folic acid)
Фуросемид (Furosemide)
Хлорамбуцил (Chlorambucil)
Хлорамфеникол (Chloramphenicol)
Хлоргексидин (Chlorhexidine)
Хлоропирамин (Chloropyramine)
Цефепим (Cefepime)
Цефоперазон (Cefoperazone)
Циклофосфамид (Cyclophosphamide)
Ципрофлоксацин (Ciprofloxacin)
Цисплатин (Cisplatin)
Цитарабин (Cytarabine)
Эноксапарин натрия (Enoxaparin sodium)
Эпинефрин (Epinephrine)
Эритромицин (Erythromycin)
Эритроцитарная масса
Эритроцитная взвесь
Эртапенем (Ertapenem)
Этопозид (Etoposide)
Группы препаратов согласно АТХ, применяющиеся при лечении

Госпитализация


Показания для госпитализации:

Показания для экстренной госпитализации:
· инфекционные осложнения;
· аутоиммунный гемолиз;
· геморрагический синдром.

Показания для плановой госпитализации:
для верификации диагноза

Профилактика


Профилактические мероприятия: нет.

Дальнейшее ведение:
Эффективность консолидации или поддерживающей терапии при ХЛЛ не доказана. Проведение любой поддерживающей терапии при ХЛЛ возможно только в рамках клинических исследований.

Информация

Источники и литература

  1. Протоколы заседаний Экспертного совета РЦРЗ МЗСР РК, 2015
    1. Список использованной литературы: 1. Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN). SIGN 50: a guideline developer’s handbook. Edinburgh: SIGN; 2014. (SIGN publication no. 50). . Available from URL: http://www.sign.ac.uk. 2. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Non-Hodgkin"s Lymphomas, 2014 (http://www.nccn.org). 3. EichhorstB., HallekM., DreylingM. Chronic lymphocytic leukaemia: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up Ann Oncol (2010) 21 (suppl 5): v162-v164. 4. Parker A., Bain B., Devereux S. et al. Best Practice in Lymphoma Diagnosis and Reporting, 2012. 5. Cheng MM, Goulart B, Veenstra DL, Blough DK, Devine EB. A network meta-analysis of therapies for previously untreated chronic lymphocytic leukemia Cancer Treat Rev. 2012 Dec;38(8):1004-11. 6. Гематология; Новейший справочник. Под общей редакцией доктора медицинских наук. Профессора К.М. Абдулкадырова. Москва: Издательство Эксмо; Санкт-Петербург: Издательство Сова, 2004; 414-422. 7. Moody K, Finlay J, Mancuso C, Charlson M. Feasibility and safety of a pilot randomized trial of infection rate: neutropenic diet versus standard food safety guidelines. J Pediatr Hematol Oncol. 2006 Mar;28(3):126-33. 8. Gardner A, Mattiuzzi G, Faderl S, Borthakur G, Garcia-Manero G, Pierce S, Brandt M, Estey E. Randomized comparison of cooked and noncooked diets in patients undergoing remission induction therapy for acute myeloid leukemia. J Clin Oncol. 2008 Dec 10;26(35):5684-8. 9. Carr SE, Halliday V. Investigating the use of the neutropenic diet: a survey of UK dietitians. J Hum Nutr Diet. 2014 Aug 28. 10. Boeckh M. Neutropenic diet--good practice or myth? Biol Blood Marrow Transplant. 2012 Sep;18(9):1318-9. 11. Trifilio, S., Helenowski, I., Giel, M. et al. Questioning the role of a neutropenic diet following hematopoetic stem cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. 2012; 18: 1387–1392. 12. DeMille, D., Deming, P., Lupinacci, P., and Jacobs, L.A. The effect of the neutropenic diet in the outpatient setting: a pilot study. Oncol Nurs Forum. 2006; 33: 337–343. 13. Raul C. Ribeiro and Eduardo Rego Management of APL in Developing Countries: Epidemiology, Challenges and Opportunitiesfor International Collaboration Hematology 2006: 162-168. 14. Shanshal M, Haddad RY. Chronic lymphocytic leukemia Dis Mon. 2012 Apr;58(4):153-67. 15. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Non-Hodgkin"s Lymphomas, 2014 16. http://www.nccn.org/about/nhl.pdf 17. Bruton’s tyrosine kinase inhibitors and their clinical potential in the treatment of B-cell malignancies: focus on ibrutinib. 18. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4212313/ 19. A Phase 3 Study of Ibrutinib (PCI-32765) Versus Ofatumumab in Patients With Relapsed or Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia (RESONATE™) https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01578707.

Информация


Список разработчиков протокола с указанием квалификационных данных :
1) Кемайкин Вадим Матвеевич - кандидат медицинских наук, АО "Национальный научный центр онкологии и трансплантологии", заведующий отделением онкогематологии и трансплантации костного мозга.
2) Клодзинский Антон Анатольевич - кандидат медицинских наук, АО "Национальный научный центр онкологии и трансплантологии", врач гематолог отделения онкогематологии и трансплантации костного мозга.
3) Рамазанова Райгуль Мухамбетовна - доктор медицинских наук, профессор АО "Казахский медицинский университет непрерывного образования", заведующая курсом гематологии.
4) Габбасова Сауле Телембаевна - РГП на ПХВ «Казахский научно-исследовательский институт онкологии и радиологии» заведующая отделением гемобластозов.
5) Каракулов Роман Каракулович - доктор медицинских наук, профессор, Академик МАИ РГП на ПХВ «Казахский научно-исследовательский институт онкологии и радиологии» главный научный сотрудник отделения гемобластозов.
6) Табаров Адлет Берикболович - Начальник отдела инновационного менеджмента РГП на ПХВ "Больница медицинского центра Управление делами Президента Республики Казахстан" клинический фармаколог, врач педиатр.

Указание на отсутствие конфликта интересов: отсутствует.

Рецензенты:
1) Афанасьев Борис Владимирович - Доктор медицинских наук, директор Научно-Исследовательского Института Детской онкологии, гематологии и трансплантологии имени Р.М. Горбачевой, Заведующий кафедрой гематологии, трансфузиологии и трансплантологии Государственного бюджетного общеобразовательного учреждения высшего профессионального образования Первого Санкт-Петербургского Государственного Медицинского Университета им. И.П. Павлова.
2) Рахимбекова Гульнара Айбековна - доктор медицинских наук, профессор, АО «Национальный научный медицинский центр», руководитель отдела.
3) Пивоварова Ирина Алексеевна - Medicinae Doctor, Master of Business Administration, Главный внештатный гематолог Министерства здравоохранения и социального развития Республики Казахстан.

Указание условий пересмотра протокола: пересмотр протокола через 3 года и/или при появлении новых методов диагностики и/или лечения с более высоким уровнем доказательности.

Прикреплённые файлы

Внимание!

  • Занимаясь самолечением, вы можете нанести непоправимый вред своему здоровью.
  • Информация, размещенная на сайте MedElement, не может и не должна заменять очную консультацию врача. Обязательно обращайтесь в медицинские учреждения при наличии каких-либо заболеваний или беспокоящих вас симптомов.
  • Выбор лекарственных средств и их дозировки, должен быть оговорен со специалистом. Только врач может назначить нужное лекарство и его дозировку с учетом заболевания и состояния организма больного.
  • Сайт MedElement является исключительно информационно-справочным ресурсом. Информация, размещенная на данном сайте, не должна использоваться для самовольного изменения предписаний врача.
  • Редакция MedElement не несет ответственности за какой-либо ущерб здоровью или материальный ущерб, возникший в результате использования данного сайта.

– онкологическое заболевание, сопровождающееся накоплением атипичных зрелых В-лимфоцитов в периферической крови, печени, селезенке, лимфоузлах и костном мозге. На начальных стадиях проявляется лимфоцитозом и генерализованной лимфоаденопатией. При прогрессировании хронического лимфолейкоза наблюдаются гепатомегалия и спленомегалия, а также анемия и тромбоцитопения, проявляющиеся слабостью, утомляемостью, петехиальными кровоизлияниями и повышенной кровоточивостью. Отмечаются частые инфекции, обусловленные снижением иммунитета. Диагноз устанавливается на основании лабораторных исследований. Лечение – химиотерапия, пересадка костного мозга.

Общие сведения

Хронический лимфолейкоз – заболевание из группы неходжкинских лимфом . Сопровождается увеличением количества морфологически зрелых, но неполноценных В-лимфоцитов. Хронический лимфолейкоз является самой распространенной формой гемобластозов , составляет треть всех лейкозов, диагностируемых в США и странах Европы. Мужчины страдают чаще женщин. Пик заболеваемости приходится на возраст 50-70 лет, в этом периоде выявляется около 70% от общего количества хронических лимфолейкозов.

Пациенты молодого возраста страдают редко, до 40 лет первые симптом болезни возникают всего у 10% больных. В последние годы специалисты отмечают некоторое «омоложение» патологии. Клиническое течение хронического лимфолейкоза очень вариативно, возможно как продолжительное отсутствие прогрессирования, так и крайне агрессивный вариант с летальным исходом в течение 2-3 лет после постановки диагноза. Существует ряд факторов, позволяющих прогнозировать течение заболевания. Лечение осуществляют специалисты в области онкологии и гематологии.

Этиология и патогенез хронического лимфолейкоза

Причины возникновения окончательно не выяснены. Хронический лимфолейкоз считается единственным лейкозом с неподтвержденной связью между развитием заболевания и неблагоприятными факторами внешней среды (ионизирующим излучением, контактом с канцерогенными веществами). Специалисты считают, что основным фактором, способствующим развитию хронического лимфолейкоза, является наследственная предрасположенность. Типичные хромосомные мутации, вызывающие повреждения онкогенов на начальной стадии болезни, пока не выявлены, однако исследования подтверждают мутагенную природу заболевания.

Клиническая картина хронического лимфолейкоза обусловлена лимфоцитозом. Причиной лимфоцитоза становится появление большого количества морфологически зрелых, но иммунологически дефектных В-лимфоцитов, неспособных к обеспечению гуморального иммунитета. Ранее считали, что аномальные В-лимфоциты при хроническом лимфолейкозе являются долго живущими клетками и редко подвергаются делению. В последующем эта теория была опровергнута. Исследования показали, что В-лимфоциты быстро размножаются. Ежедневно в организме больного образуется 0,1-1% от общего количества атипичных клеток. У разных больных поражаются различные клоны клеток, поэтому хронический лимфолейкоз можно рассматривать как группу близкородственных заболеваний с общим этиопатогенезом и сходной клинической симптоматикой.

При изучении клеток выявляется большое разнообразие. В материале могут преобладать широкоплазменные либо узкоплазменные клетки с молодыми либо сморщенными ядрами, почти бесцветной либо ярко окрашенной зернистой цитоплазмой. Пролиферация аномальных клеток происходит в псевдофолликулах – скоплениях лейкозных клеток, располагающихся в лимфоузлах и костном мозге. Причинами цитопении при хроническом лимфолейкозе являются аутоиммунное разрушение форменных элементов крови и подавление пролиферации стволовых клеток, обусловленное повышением уровня Т-лимфоцитов в селезенке и периферической крови. Кроме того, при наличии киллерных свойств разрушение кровяных клеток могут вызывать атипичные В-лимфоциты.

Классификация хронического лимфолейкоза

С учетом симптомов, морфологических признаков, скорости прогрессирования и реакции на терапию различают следующие формы болезни:

  • Хронический лимфолейкоз с доброкачественным течением . Состояние больного долго остается удовлетворительным. Отмечается медленное увеличение количества лейкоцитов в крови. С момента постановки диагноза до стабильного увеличения лимфоузлов может пройти несколько лет или даже десятилетий. Больные сохраняют трудоспособность и привычный образ жизни.
  • Классическая (прогрессирующая) форма хронического лимфолейкоза . Лейкоцитоз нарастает в течение месяцев, а не лет. Отмечается параллельное увеличение лимфоузлов.
  • Опухолевая форма хронического лимфолейкоза . Отличительной особенностью этой формы является нерезко выраженный лейкоцитоз при выраженном увеличении лимфоузлов.
  • Костномозговая форма хронического лимфолейкоза . Выявляется прогрессирующая цитопения при отсутствии увеличения лимфатических узлов, печени и селезенки.
  • Хронический лимфолейкоз с увеличением селезенки .
  • Хронический лимфолейкоз с парапротеинемией . Отмечаются симптомы одной из вышеперечисленных форм заболевания в сочетании с моноклональной G- или M-гаммапатией.
  • Прелимфоцитарная форма хронического лимфолейкоза . Отличительной особенностью этой формы является наличие лимфоцитов, содержащих нуклеолы, в мазках крови и костного мозга, образцах ткани селезенки и лимфоузлов.
  • Волосатоклеточный лейкоз . Выявляются цитопения и спленомегалия при отсутствии увеличения лимфоузлов. При микроскопическом исследовании обнаруживаются лимфоциты с характерным «моложавым» ядром и «неровной» цитоплазмой с обрывами, фестончатыми краями и ростками в виде волосков либо ворсинок.
  • Т-клеточная форма хронического лимфолейкоза . Наблюдается в 5% случаев. Сопровождается лейкемической инфильтрацией дермы. Обычно быстро прогрессирует.

Выделяют три стадии клинических стадии хронического лимфолейкоза: начальную, развернутых клинических проявлений и терминальную.

Симптомы хронического лимфолейкоза

На начальной стадии патология протекает бессимптомно и может выявляться только по анализам крови. В течение нескольких месяцев или лет у больного хроническим лимфолейкозом выявляется лимфоцитоз 40-50%. Количество лейкоцитов приближено к верхней границе нормы. В обычном состоянии периферические и висцеральные лимфоузлы не увеличены. В период инфекционных заболеваний лимфатические узлы могут временно увеличиваться, а после выздоровления снова уменьшаться. Первым признаком прогрессирования хронического лимфолейкоза становится стабильное увеличение лимфоузлов , нередко – в сочетании с гепатомегалией и спленомегалией .

Вначале поражаются шейные и подмышечные лимфоузлы, затем – узлы в области средостения и брюшной полости, потом – в паховой области. При пальпации выявляются подвижные безболезненные плотноэластические образования, не спаянные с кожей и близлежащими тканями. Диаметр узлов при хроническом лимфолейкозе может колебаться от 0,5 до 5 и более сантиметров. Крупные периферические лимфоузлы могут выбухать с образованием видимого косметического дефекта. При значительном увеличении печени, селезенки и висцеральных лимфоузлов может наблюдаться сдавление внутренних органов, сопровождающееся различными функциональными нарушениями.

Пациенты с хроническим лимфолейкозом жалуются на слабость, беспричинную утомляемость и снижение трудоспособности. По анализам крови отмечается увеличение лимфоцитоза до 80-90%. Количество эритроцитов и тромбоцитов обычно остается в пределах нормы, у некоторых больных выявляется незначительная тромбоцитопения . На поздних стадиях хронического лимфолейкоза отмечаются снижение веса, ночные поты и повышение температуры до субфебрильных цифр. Характерны расстройства иммунитета. Больные часто страдают простудными заболеваниями, циститом и уретритом . Наблюдается склонность к нагноению ран и частое образование гнойников в подкожной жировой клетчатке.

Причиной летального исхода при хроническом лимфолейкозе часто становятся тяжелые инфекционные заболевания. Возможны воспаления легких, сопровождающиеся спаданием легочной ткани и грубыми нарушениями вентиляции. У некоторых больных развивается экссудативный плеврит , который может осложняться разрывом или сдавлением грудного лимфатического протока. Еще одним частым проявлением развернутого хронического лимфолейкоза является опоясывающий лишай , который в тяжелых случаях становится генерализованным, захватывая всю поверхность кожи, а иногда и слизистые оболочки. Аналогичные поражения могут наблюдаться при герпесе и ветряной оспе .

В числе других возможных осложнений хронического лимфолейкоза – инфильтрация преддверно-улиткового нерва, сопровождающаяся расстройствами слуха и шумом в ушах. В терминальной стадии хронического лимфолейкоза может наблюдаться инфильтрация мозговых оболочек, мозгового вещества и нервных корешков. По анализам крови выявляются тромбоцитопения, гемолитическая анемия и гранулоцитопения. Возможна трансформация хронического лимфолейкоза в синдром Рихтера – диффузную лимфому, проявляющуюся быстрым ростом лимфоузлов и формированием очагов за пределами лимфатической системы. До развития лимфомы доживает около 5% пациентов. В остальных случаях смерть наступает от инфекционных осложнений, кровотечений, анемии и кахексии. У некоторых больных хроническим лимфолейкозом развивается тяжелая почечная недостаточность, обусловленная инфильтрацией почечной паренхимы.

Диагностика хронического лимфолейкоза

В половине случаев патологию обнаруживают случайно, при обследовании по поводу других заболеваний или при проведении планового осмотра. При постановке диагноза учитывают жалобы, анамнез, данные объективного осмотра, результаты анализов крови и иммунофенотипирования. Диагностическим критерием хронического лимфолейкоза является увеличение количества лейкоцитов в анализе крови до 5×109/л в сочетании с характерными изменениями иммунофенотипа лимфоцитов. При микроскопическом исследовании мазка крови выявляются малые В-лимфоциты и тени Гумпрехта, возможно – в сочетании с атипичными или крупными лимфоцитами. При иммунофенотипировании подтверждается наличие клеток с абберантным иммунофенотипом и клональность.

Определение стадии хронического лимфолейкоза осуществляют на основании клинических проявлений заболевания и результатов объективного осмотра периферических лимфоузлов. Для составления плана лечения и оценки прогноза при хроническом лимфолейкозе проводят цитогенетические исследования. При подозрении на синдром Рихтера назначают биопсию. Для определения причин цитопении выполняют стернальную пункцию костного мозга с последующим микроскопическим исследованием пунктата.

Лечение и прогноз при хроническом лимфолейкозе

На начальных стадиях хронического лимфолейкоза применяют выжидательную тактику. Пациентам назначают обследование каждые 3-6 месяцев. При отсутствии признаков прогрессирования ограничиваются наблюдением. Показанием к проведению активного лечения является увеличение количества лейкоцитов вдвое и более в течение полугода. Основным методом лечения хронического лимфолейкоза является химиотерапия . Наиболее эффективной комбинацией лекарственных препаратов обычно становится сочетание ритуксимаба, циклофосфамида и флударабина.

При упорном течении хронического лимфолейкоза назначают большие дозы кортикостероидов, осуществляют пересадку костного мозга . У больных пожилого возраста с тяжелой соматической патологией использование интенсивной химиотерапии и пересадка костного мозга могут быть затруднены. В подобных случаях проводят монохимиотерапию хлорамбуцилом или применяют данный препарат в сочетании с ритуксимабом. При хроническом лимфолейкозе с аутоиммунной цитопенией назначают преднизолон. Лечение осуществляют до улучшения состояния больного, при этом продолжительность курса терапии составляет не менее 8-12 месяцев. После стабильного улучшения состояния пациента лечение прекращают. Показанием для возобновления терапии является клиническая и лабораторная симптоматика, свидетельствующая о прогрессировании болезни.

Хронический лимфолейкоз рассматривается как практически неизлечимое длительно текущее заболевание с относительно удовлетворительным прогнозом. В 15% случаев наблюдается агрессивное течение с быстрым нарастанием лейкоцитоза и прогрессированием клинической симптоматики. Летальный исход при этой форме хронического лимфолейкоза наступает в течение 2-3 лет. В остальных случаях отмечается медленное прогрессирование, средняя продолжительность жизни с момента постановки диагноза колеблется от 5 до 10 лет. При доброкачественном течении срок жизни может составлять несколько десятилетий. После прохождения курса лечения улучшение наблюдается у 40-70% больных хроническим лимфолейкозом, однако полные ремиссии выявляются редко.

Хронический лимфолейкоз или хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ) – онкологическое заболевание крови, которое характеризуется накоплением в костном мозге, лимфоузлах и других органах измененных В-лимфоцитов.

МКБ-10 C91.1
МКБ-9 204.9
МКБ-О 9823/3
DiseasesDB 2641
eMedicine med/370
MeSH D015462

Общие сведения

Хронический лимфолейкоз – самый частый вид лейкозов (24%). На его долю приходится 11% всех опухолевых заболеваний лимфоидной ткани.

Основная группа заболевших – лица старше 65 лет. Мужчины болеют примерно в 2 раза чаще, чем женщины. У 10-15% больных данный вид лейкоза обнаруживается в возрасте чуть старше 50 лет. До 40 лет хронический лимфолейкоз возникает крайне редко.

Основное число больных ХЛЛ проживает в Европе и Северной Америке, а вот в Восточной Азии он почти не встречается.

Доказана семейная предрасположенность к ХЛЛ. У ближайших родственников больного лимфолейкозом вероятность возникновения данного заболевания в 3 раза выше, чем в целом у популяции.

Выздоровление при ХЛЛ невозможно. При наличии адекватного лечения продолжительность жизни больных колеблется в широких пределах, от нескольких месяцев до десятков лет, но в среднем составляет около 6 лет.

Причины

Причины возникновения хронического лимфолейкоза до сих пор не известны. Влияние на частоту ХЛЛ таких традиционных канцерогенов как радиация, бензол, органические растворители, пестициды и т.д. пока убедительно не доказано. Существовала теория, которая связывала возникновение ХЛЛ с вирусами, но и она достоверного подтверждения не получила.

Механизм развития

Патофизиология развития хронического лимфолейкоза пока до конца не установлена. В норме лимфоциты производятся в костном мозге из клеток-предшественников, выполняют свое предназначение — производят антитела, а затем погибают. Особенность нормальных В-лимфоцитов состоит в том, что они довольно долго живут и продукция новых клеток данного типа невысока.

При ХЛЛ процесс круговорота клеток нарушается. Измененные В-лимфоциты производятся очень быстро, не погибают должным образом, накапливаясь в различных органах и тканях, а создаваемые ими антитела уже не могут защитить своего хозяина.

Клинические симптомы

Хронический лимфоцитарный лейкоз имеет довольно разнообразные клинические признаки. У 40-50% пациентов он выявляется случайно, при выполнении анализа крови по какому-либо другому поводу.

Симптомы ХЛЛ можно разделить на следующие группы (синдромы):

Пролиферативный или гиперпластический — вызван накоплением опухолевых клеток в органах и тканях организма:

  • увеличение лимфоузлов;
  • увеличение селезенки – может ощущаться как тяжесть или ноющие боли в левом подреберье;
  • увеличение печени – при этом пациент может чувствовать тяжесть или тянущие боли в правом подреберье, можно наблюдать небольшое увеличение живота.

Компрессионный – связан с давлением увеличенных лимфоузлов на магистральные сосуды, крупные нервы или органы:

  • отек шеи, лица, одной или обеих рук – связан с нарушением венозного или лимфатического оттока от головы или конечностей;
  • кашель, удушье – вызваны давлением лимфоузлов на дыхательные пути.

Интоксикационный – вызван отравлением организма продуктами распада опухолевых клеток:

  • слабость;
  • потеря аппетита;
  • значительное и быстрое снижение веса;
  • нарушение вкуса – желание есть что-либо несъедобное: мел, резину и др.
  • потливость;
  • субфебрильная температура тела (37-37,9С 0).

Анемический – связан со снижением в крови количества красных кровяных телец:

  • выраженная общая слабость;
  • головокружение;
  • бледность кожных покровов;
  • обморочные состояния;
  • одышка при небольшой физической нагрузке;

Геморрагический – под воздействием опухолевых токсинов нарушается работа свертывающей системы, что приводит к увеличению риска кровотечений:

  • носовые кровотечения;
  • кровотечения из десен;
  • обильные и длительные месячные;
  • появление подкожных гематом («синяков»), которые возникают спонтанно или от самого незначительного воздействия.

Иммунодефицитный – связан как с нарушением продукции антител из-за поражения раком лимфоцитарной системы, так и с нарушением работы иммунной системы в целом. Проявляется как увеличение частоты и тяжести инфекционных заболеваний, в первую очередь вирусных.

Парапротеинемический – связан с продукцией опухолевыми клетками большого количества патологического белка, который выделяясь с мочой, может поражать почки, давая клиническую картину классического нефрита.

Лабораторные признаки

В отличие от клинических симптомов, лабораторные признаки ХЛЛ достаточно характерны.

Общий анализ крови:

  • лейкоцитоз (увеличение числа лейкоцитов) со значительным увеличением количества лимфоцитов, до 80-90%;
  • лимфоциты имеют характерный вид – большое круглое ядро и узкая полоска цитоплазмы;
  • тромбоцитопения – уменьшение числа тромбоцитов;
  • анемия – снижение числа эритроцитов;
  • появление в крови теней Гумпрехта – артефакты, связанные с недолговечностью и хрупкостью патологических лимфоцитов и представляют собой их полуразрушенные ядра.

Миелограмма (исследование костного мозга):

  • количество лимфоцитов превышает 30%;
  • имеется инфильтрация костного мозга лимфоцитами, причем очаговая инфильтрация считается более благоприятной, чем диффузная.

Биохимический анализ крови не имеет характерных изменений. В некоторых случаях может наблюдаться повышение содержания мочевой кислоты и ЛДГ, что связано с массовой гибелью опухолевых клеток.

Клинические формы

Симптомы хронического лимфолейкоза не могут проявляться у одного пациента сразу все и с одинаковой степенью выраженности. Поэтому клиническая классификация ХЛЛ основывается на преобладании какой-либо группы признаков заболевания. Также эта классификация включает характер течения болезни.

Доброкачественная или медленно прогрессирующая форма – самая благоприятная форма заболевания. Лейкоцитоз нарастает медленно в 2 раза каждые 2-3 года, лимфатические узлы в норме или незначительно увеличены, печень и селезенка увеличиваются незначительно, поражение костного мозга очаговое, осложнения практически не развиваются. Продолжительность жизни при данной форме более 30 лет.

Классическая или быстропрогрессирующая форма – лейкоцитоз и увеличение лимфатических узлов происходит быстро и неуклонно, увеличение печени и селезенки в начале небольшое, но с течением времени оно становится довольно серьезным, лейкоцитоз может быть весьма значительным и достигать 100-200*10 9

Спленомегалическая форма – характеризуется значительным увеличением селезенки, лейкоцитоз нарастает довольно быстро (за несколько месяцев), а вот лимфоузлы увеличиваются слабо.

Костномозговая форма – встречается редко и характеризуется тем, что в первую очередь измененные лейкоциты инфильтрируют костный мозг. Основной синдром при данной форме лимфолейкоза – панцитопения, то есть состояние, при котором в крови снижается количество всех клеток: эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов. На практике это выглядит как анемия (малокровие), повышенная кровоточивость и снижение иммунитета. Лимфоузлы, печень и селезенка в норме или незначительно увеличены. Особенность данной формы лейкоза в том, что она хорошо поддается химиотерапии.

Опухолевая форма – характеризуется преимущественным поражение периферических лимфоузлов, которые значительно увеличиваются, образуя плотные конгломераты. Лейкоцитоз редко превышает 50*10 9 , вместе с лимфоузлами могут увеличиваться и глоточные миндалины.

Абдоминальная форма – похожа на опухолевую, но поражаются в основном лимфоузлы брюшной полости.

Стадии

Существует несколько систем разделения ХЛЛ на стадии. Однако десятилетия изучения лимфолейкоза привели ученых к выводу, что только 3 показателя определяют прогноз и продолжительность жизни при данном заболевании. Это количество тромбоцитов (тромбоцитопения), эритроцитов (анемия) и число прощупываемых групп увеличенных лимфоузлов.

Международная рабочая группа по хроническому лимфолейкоз определяет следующие стадии ХЛЛ

Диагностика

Обследование больного с подозрением на хронический лимфолейкоз кроме выяснения жалоб, сбора анамнеза и общеклинического врачебного осмотра должно включать:

  • Клинический анализ крови – обнаруживается снижение количества гемоглобина, а также числа эритроцитов и тромбоцитов, увеличение количества лейкоцитов (лейкоцитоз), причем очень значительное, иногда достигающее 200 и более*10 9 в 1мл крови. При этом увеличение происходит за счет лимфоцитов, которые могут составлять до 90% лейкоцитарных клеток. Измененные лейкоциты имеют характерный вид, появляются тени Гумпрехта.
  • Анализ мочи – может появляться белок и эритроциты. Иногда возможно возникновение почечного кровотечения.
  • Биохимический анализ крови – не имеет характерных изменений, однако должен выполняться перед началом лечения, с целью уточнения состояния печени, почек и иных систем организма.
  • Исследование костного мозга – материал добывается путем прокола грудины. Определяется количество лимфоцитарных клеток, а также выявляются их характеристики.
  • Исследование увеличенных лимфоузлов – проводится при помощи прокола лимфоузла, либо, что более информативно, путем его хирургического удаления, определяется наличие опухолевых клеток.
  • Цитохимические и цитогенетические методы – определение характеристик опухолевых клеток, важная информация для подбора оптимальной схемы лечения.

Также больному с подозрением на хронический лимфолейкоз поводится УЗИ внутренних органов, рентгенография грудной клетки, а при необходимости — компьютерная или магнитно-резонансная томография. Все это необходимо для определения состояния внутренних групп лимфоузлов, а также состояния печени, селезенки и прочих органов.

Осложнения

Продолжительность жизни больного с ХЛЛ ограничивает не сам лейкоз как таковой, а вызываемые им осложнения.

Повышенная чувствительность к инфекциям, иногда именуется термином «инфекциозность». В первую очередь повышается риск бронхолегочных инфекций, а именно пневмонии, от которой погибает большая часть пациентов с ХЛЛ. Также значительно повышен риск возникновения абсцессов и сепсиса (заражение крови)

Тяжелая анемия – учитывая то, что большая часть пациентов немолодые люди, ухудшает состояние сердечно-сосудистой системы и также лимитирует продолжительность жизни больных с ХЛЛ.

Повышенная кровоточивость – плохая свертываемость крови может у больных с лейкозом вызывать опасные для жизни кровотечения, как правило это желудочно-кишечные, почечные, маточные, носовые и т.д.

Плохая переносимость укусов кровососущих насекомых – один из весьма характерных симптомов ХЛЛ. На месте укусов возникают крупные, плотные образования, множественные укусы могут вызвать интоксикацию.

Лечение

«Золотое правило» онкологии гласит – лечение рака должно начаться не позднее чем через 2 недели после установления диагноза. Однако к ХЛЛ это не относится.

Лейкоз - это опухоль, растворенная в крови. Ее нельзя вырезать или выжечь лазером. Лейкозные клетки можно уничтожить только отравив мощнейшими ядами под названием цитостатики, а это вовсе не безвредно для всего организма.

В начальных стадиях развития хронического лимфолейкоза тактика у врачей одна – наблюдение. По сути мы отказываемся от лечения данного вида лейкоза, чтобы лекарство не оказалось страшнее самого заболевания. ХЛЛ неизлечим, поэтому иногда пациент может прожить дольше без терапии.

Показания к началу лечения хронического лимфолейкоза следующие:

  • двукратное увеличение числа лейкоцитов в крови за 2 месяца;
  • двукратное увеличение размеров лимфоузлов за 2 месяца;
  • наличие анемии и тромбоцитопении;
  • прогрессирование симптомов раковой интоксикации – похудение, потливость, субфебрилитет и т.д.

Методики лечения хронического лимфолейкоза существуют следующие:

  • Трансплантация костного мозга – единственный метод, позволяющий добиться надежной, иногда пожизненной ремиссии. Применяется только у молодых пациентов.
  • Химиотерапия – применение противоопухолевых препаратов по специальным схемам. Это наиболее распространенный и изученный способ лечения, но имеет множество побочных явлений и рисков.
  • Применение специальных антител – биологически активных препаратов, избирательно уничтожающих опухолевые клетки. Новая и весьма перспективная методика, имеет меньше побочных эффектов, чем химиотерапия, но дороже нее в разы.
  • Лучевая терапия – воздействие на увеличенные лимфоузлы радиацией. Используется в дополнение к химиотерапии, если лимфоузлы вызывают сдавление жизненно важных органов, крупных сосудов или нервов.
  • Хирургическое удаление лимфоузлов – проводится по тем же причинам, что и их облучение. Выбор метода проводится индивидуально, с учетом особенностей каждого пациента.
  • Лечебный цитаферез – удаление из крови лейкоцитов при помощи специального оборудования, направленное на снижение массы опухолевых клеток. Используется в качестве подготовки к химиотерапии или трансплантации костного мозга.

Кроме воздействия на опухолевые клетки существует симптоматическая терапия, направленная не на лечение заболевания, а на устранение опасных для жизни симптомов:

  • Переливание крови – используется при критическом снижении количества в крови эритроцитов и гемоглобина.
  • Переливание тромбоцитарной массы – используется при значительном снижении в крови числа тромбоцитов и вызванной этим повышенной кровоточивости.
  • Дезинтоксикационная терапия – направлена на удаление из организма опухолевых токсинов.

Профилактика

Учитывая отсутствие достоверной информации о причинах и механизмах развития хронического лимфолейкоза, профилактика его не разработана.