Адреногенитальный синдром у детей. Адреногенитальный синдром: заболевание у новорожденных

Адреногенитальный синдром, или врожденная гиперплазия коры надпочечников, - это генетически обусловленное наследственное аутосомно-рецессивное эндокринное заболевание, возникающие в результате нарушения синтеза в организме альдостерона, кортизола и андрогенов.

Примечание. При аутосомно-рецессивном типе наследования заболевание проявляется только в гомозиготном состоянии. Это значит, что болезнь развивается только в том случае, когда оба родителя являются носителями данного гена, и ребенок получает его и от отца, и от матери.

В большинстве случаев (более 95%) причиной нарушения синтеза в организме альдостерона, кортизола и андрогенов является дефицит 21-гидроксилазы. Данный фермент является предшественником в цепочке образования этих гормонов.

Патогенез адреногенитального синдрома

В результате недостатка данного фермента в организме возникает дефицит альдостерона и кортизола. Для того, чтобы компенсировать недостаток этих гормонов, начинает активно синтезироваться адренокортикотропный гормон (стимулятор). Действует он на всю кору надпочечника, однако т.к. дефицит CYP-21 не устранен, синтез идет по 3-му пути: образование андрогенов (21-гидроксилаза независимый путь).

Результатом таких нарушений является:

• Снижение уровня альдостерона и кортизола.
• Избыток андрогенов и тестостерона.

Примечание. Частота встречаемости адреногенитального синдрома у новорожденных варьируется в разных странах. Для европейцев эта цифра составляет 1 на 10000-15000 детей. У евреев до 20% (чаще поздняя форма). У эскимосов 1 на 200-300 новорожденных.

Существует 3 клинических варианта течения врожденной гиперплазии надпочечников (в основе лежит степень недостаточности 21-гидроксилазы):

• Сольтеряющая форма - характеризуется практически полным отсутствием синтеза данного фермента.
• Типичная вирильная форма - частичная недостаточность фермента.
• Нетипичная (поздняя) форма.

Простая или типичная вирильная форма

Данная форма адреногенитального синдрома ярче проявляется у девочек. Это связано с тем, что из-за дефицита 21-гидроксилазы возникает избыток андрогенов при нормальном уровне альдостерона и кортизола. В результате этого у девочек начинается процесс вирилизации (омужествления). Происходит это в эмбриональном периоде на 24-25 неделе. Поэтому первые признаки простой формы адреногенитального синдрома у новорожденных девочек можно заметить уже сразу после родов. К таковым относят:

• гипертрофию клитора;
• наличие сращения больших половых губ (мошоночный шов);
• урогенитальный синус.

Степень выраженности надпочечниковой гиперандрогении разнообразна от небольшого увеличения клитора до полного формирования наружных мужских половых органов (ложный гермафродитизм).

Важно! Несмотря на неправильное формирование наружных половых органов, при ультразвуковом обследовании внутренних (матка, яичники) патологии не выявляется.

При несвоевременной постановке диагноза врожденной гиперплазии надпочечников процессы вирилизации продолжаются:

• Отмечается раннее закрытие зон роста. Итог - низкорослость.
• Избыточное оволосение по мужскому типу, причем возможно его появление уже в 2-3 года.
• Формирование мужеподобной фигуры (узкий таз, широкие плечи).
• Аменорея.
• Бесплодие.

Адреногенитальный синдром у мальчиков имеет не столь выраженную клиническую картину. При рождении не наблюдается никаких аномалий развития. Внешние и внутренние половые органы сформированы правильно.

Первыми симптомами тревоги могут стать раннее появление вторичных половых признаков (увеличение в размерах пениса, появление оволосения). Начинается ложное преждевременное половое созревание. Возраст 3-4 года, иногда возможно и раньше. Зоны костного роста так же, как и у девочек, закрываются рано: к 9-10 годам. Репродуктивная функция чаще всего сохранена, однако возможно развитие олиго- или азооспермии.

Примечание. Постановка диагноза гиперандрогении надпочечникового генеза и, как следствие этого, развитие вирильной формы заболевания происходит у девочек до 2-х лет, у мальчиков в возрасте 3-4 лет.

Сольтеряющая форма адреногенитального синдрома

Эта форма является наиболее жизнеугрожающей из всех вариантов течения врожденной гиперплазии надпочечников, т.к. при отсутствии своевременной постановки диагноза и адекватного лечения ребенок гибнет в течение первого месяца жизни. В патогенезе заболевания лежит полное отсутствие фермента 21-гидроксилазы, в результате чего развивается недостаточность альдостерона и кортизола. Итог - отсутствие нормальной реабсорбции в канальцах почек, избыточное мочевыделение.

Первые симптомы тревоги могут появиться на 2-й неделе жизни ребенка. Это может быть вялость, сонливость, адинамия в поведении. Обильное мочевыделение, срыгивание, рвота. Снижение аппетита.

Гибель наступает от развития острой надпочечниковой недостаточности и шока.

Атипичная (поздняя) форма врожденной гиперплазии надпочечников

Наиболее распространенная форма адреногенитального синдрома. Клиническая картина весьма скудная. До начала полового созревания часто наблюдается полное отсутствие симптомов. Иногда отмечают:

• некоторое ускорение роста;
• костный возраст опережает биологический;
• у девочек - небольшое увеличение клитора;
• у мальчиков - рост полового члена без увеличения размеров яичек.

В период полового созревания проявляются следующие симптомы:

• относительно раннее начало: для девочек 8-9 лет, для мальчиков 9-10 лет;
• появление угревой болезни;
• гирсутизм (рост волос по мужскому типу) у девочек;
• нарушение менструальной функции;
• поликистоз яичников;
• бесплодие;
• невынашивание беременности.

Примечание. Частота встречаемости поздней формы врожденной гиперплазии надпочечников во многих странах Европы (Италия, Испания) и у некоторых национальностей составляет от 1 на 30 до 1 на 1000 населения.

Диагностика

Для диагностики адреногенитального синдрома проводится ряд исследований и анализов.

Начинается исследование со сбора анамнеза (были ли случаи возникновения данного заболевания у родителей, родственников, братьев, сестер).

Для подтверждения адреногенитального синдрома проводится ряд анализов на гормоны. К таковым относится анализ на 17-гидроксипрогестерон. Повышение уровня данного гормона выше 15 нмоль/л является диагностическим критерием врожденной гиперплазии надпочечников.

Для диагностики сольтеряющей формы проводится исследование уровня ренина в крови.

Примечание. Порой при нарушении формирования наружных половых органов возникает сложность с определением пола ребенка. Для этого делается генетический анализ на установление кариотипа.

Лечение

Лечение адреногенитального синдрома пожизненное. Цель - проведение заместительной терапии. Обычно используется гидрокортизон или преднизолон. Дозировки подбираются врачом индивидуально.

При возникновении сольтеряющей формы, кроме глюкокортикостероидов, назначаются и аналоги минералокортикоидных гормонов (флудрокортизон).

Кроме консервативного лечения, иногда применяют и хирургическое. Чаще всего это коррекция наружных половых органов у девочек - удаление увеличенного клитора, коррекция урогенитального синуса, формирование влагалища.

При своевременно начатом лечении прогноз относительно жизни таких пациентов благоприятный. Так как ранняя заместительная терапия позволяет стимулировать правильное развитие половых органов как у мальчиков, так и у девочек, благоприятен прогноз и в отношении сохранения репродуктивной функции.

Наследственное заболевание надпочечников, при котором вследствие функциональной несостоятельности ферментов нарушается стероидогенез. Проявляется вирилизацией гениталий, маскулиноподобным телосложением, недоразвитием груди, гирсутизмом, акне, аменореей или олигоменореей, бесплодием. В ходе диагностики определяют уровни 17-гидроксипрогестерона, 17-кетостероидов, андростендиона, АКТГ, проводят УЗИ яичников. Пациенткам назначают заместительную гормонотерапию глюкокортикоидами и минералокортикоидами, эстрогены в комбинации с андрогенами или прогестинами нового поколения. При необходимости выполняют пластику половых органов.

Общие сведения

Адреногенитальный синдром, или врожденная дисфункция (гиперплазия) коры надпочечников, - наиболее частое из наследуемых заболеваний. Распространенность патологии отличается у представителей разных национальностей. Классические варианты АГС у лиц европеоидной расы встречаются с частотой 1:14 000 младенцев, в то время как у эскимосов Аляски этот показатель составляет 1:282. Существенно выше заболеваемость у евреев. Так, неклассическую форму адреногенитального расстройства выявляют у 19% лиц еврейской национальности группы ашкенази. Патология передается по аутосомно-рецессивному типу. Вероятность рождения ребенка с таким синдромом при носительстве патологического гена у обоих родителей достигает 25%, в браке носителя и больного - 75%. Если один из родителей имеет полноценные ДНК, клинические проявления синдрома у детей не развиваются. При наличии АДС у отца и матери ребенок также будет болен.

Причины адреногенитального синдрома

Симптомы адреногенитального синдрома

При антенатальных формах заболевания (простой вирильной и сольтеряющей) основным клиническим симптомом является видимая вирилизация гениталий. У новорожденных девочек обнаруживаются признаки женского псевдогермафродитизма . Клитор большой по размерам или имеет пенисообразную форму, преддверие влагалища углублено, сформирован урогенитальный синус, большие и малые половые губы увеличены, промежность высокая. Внутренние половые органы развиты нормально. У младенцев-мальчиков увеличен половой член и гиперпигментирована мошонка. Кроме того, при сольтеряющем адреногенитальном расстройстве выражена симптоматика надпочечниковой недостаточности с тяжелыми, зачастую несовместимыми с жизнью соматическими нарушениями (понос, рвота, судороги, обезвоживание и др.), которые проявляются с 2-3-недельного возраста.

У девочек с простым вирильным АГС по мере взросления признаки вирилизации усиливаются, формируется диспластическое телосложение. Из-за ускорения процессов окостенения пациентки отличаются невысоким ростом, широкими плечами, узким тазом, короткими конечностями. Трубчатые кости массивные. Половое созревание начинается рано (до 7 лет) и протекает с развитием вторичных мужских половых признаков. Отмечается увеличение клитора, снижение тембра голоса, нарастание мышечной силы, формирование типичной для мужчин формы перстневидного хряща щитовидной железы. Грудь не растет, менархе отсутствует.

Менее специфичны клинические симптомы при неклассических формах вирилизирующего синдрома, возникшие в пубертате и после стрессовых нагрузок (выкидыша на ранних сроках беременности, медицинского аборта , операции и др.). Обычно пациентки вспоминают, что у них еще в младшем школьном возрасте появилось небольшое оволосение в подмышечных впадинах и на лобке. В последующем развились признаки гирсутизма с ростом стержневых волос над верхней губой, по белой линии живота, в области грудины, в сосково-ареолярной зоне. Женщины с АГС предъявляют жалобы на стойкую угревую сыпь , пористость и повышенную жирность кожи .

Менархе наступает поздно - к 15-16 годам. Менструальный цикл неустойчив, интервалы между менструациями достигают 35-45 дней и более. Кровянистые выделения во время месячных скудные. Молочные железы небольшие. Клитор несколько увеличен. Такие девушки и женщины могут иметь высокий рост, узкий таз , широкие плечи. По наблюдениям специалистов в сфере акушерства и гинекологии , чем позже развиваются адреногенитальные расстройства, тем менее заметны внешние признаки, характерные для мужчин, и тем чаще ведущим симптомом становится нарушение месячного цикла . При более редких генетических дефектах пациентки могут жаловаться на повышение артериального давления или, наоборот, гипотонию с низкой работоспособностью и частыми головными болями, гиперпигментацию кожи с минимальными симптомами вирилизации.

Осложнения

Основным осложнением адреногенитального синдрома, по поводу которого пациентки обращаются к акушерам-гинекологам, является стойкое бесплодие. Чем раньше проявилось заболевание, тем меньше вероятность забеременеть. При значительной ферментной недостаточности и клинических проявлениях простого вирилизирующего синдрома беременность вообще не наступает. У забеременевших пациенток с пубертатными и постпубертатными формами заболевания возникают самопроизвольные выкидыши на раннем сроке. В родах возможна функциональная истмико-цервикальная недостаточность . Такие женщины более склонны к возникновению психоэмоциональных расстройств - склонности к депрессии , суицидальному поведению, проявлениям агрессии.

Диагностика

Постановка диагноза при антенатальных типах АГС с характерными изменениями половых органов не представляет сложности и проводится сразу после родов. В сомнительных случаях применяют кариотипирование для подтверждения женского кариотипа (46ХХ). Большее значение диагностический поиск приобретает при позднем клиническом дебюте или скрытом течении с минимальными внешними проявлениями вирилизации. В подобных ситуациях для выявления адреногенитального синдрома используют следующие лабораторные и инструментальные методы:

• Уровень 17-ОН-прогестерона . Высокая концентрация 17-гидроксипрогестерона, который является предшественником кортизола - ключевой признак недостаточности 21-гидроксилазы. Его содержание увеличено в 3-9 раз (от 15 нмоль/л и выше).
• Стероидный профиль (17-КС) . Повышение уровня 17-кетостероидов в моче у женщин в 6-8 раз свидетельствует о высоком содержании андрогенов, производимых корой надпочечников. При выполнении преднизолоновой пробы концентрация 17-КС уменьшается на 50-75%.
• Содержание андростендиона в сыворотке крови . Повышенные показатели этого высокоспецифичного метода лабораторной диагностики подтверждают усиленную секрецию предшественников мужских половых гормонов.
• Уровень АКТГ в крови . Для классических форм заболевания характерна компенсаторная гиперсекреция адренокортикотропного гормона передней долей гипофиза. Поэтому при синдроме вирилизирующей дисфункции показатель повышен.
• УЗИ яичников . В корковом веществе определяются фолликулы на разных стадиях созревания, не достигающие преовуляторных размеров. Яичники могут быть несколько увеличены, однако разрастания стромы не наблюдается.
• Измерение базальной температуры . Температурная кривая типична для ановуляторного цикла: первая фаза растянута, вторая укорочена, что обусловлено недостаточностью желтого тела, которое не образуется из-за отсутствия овуляции.

Для сольтеряющего варианта АГС также характерна повышенная концентрация ренина в плазме крови. Дифференциальная диагностика адреногенитальных расстройств, возникших в пубертатном и детородном возрасте, проводится с синдромом поликистозных яичников , овариальными андробластомами, андростеромами надпочечников, вирильным синдромом гипоталамического происхождения и конституциональным гирсутизмом. В сложных случаях к диагностике привлекают эндокринологов, урологов , врачей-генетиков.

Лечение адреногенитального синдрома

Основным способом коррекции вирильной дисфункции надпочечников является заместительная гормональная терапия, восполняющая дефицит глюкокортикоидов. Если у женщины со скрытым АГС нет репродуктивных планов, кожные проявления гиперандрогении незначительны и месячные ритмичны, гормоны не применяют. В остальных случаях выбор схемы лечения зависит от формы эндокринной патологии, ведущей симптоматики и степени ее выраженности. Зачастую назначение глюкокортикоидных препаратов дополняют другими медикаментозными и хирургическими методами, подобранными в соответствии с конкретной терапевтической целью:

• Лечение бесплодия . При наличии планов по деторождению женщина под контролем андрогенов крови принимает глюкокортикоиды до полного восстановления овуляторного месячного цикла и наступления беременности. В резистентных случаях дополнительно назначают стимуляторы овуляции. Во избежание выкидыша гормонотерапию продолжают до 13-й недели гестационного срока. В I триместре также рекомендованы эстрогены, во II-III - аналоги прогестерона, не обладающие андрогенным эффектом.
• Коррекция нерегулярных месячных и вирилизации . Если пациентка не планирует беременность, но жалуется на расстройство менструального цикла, гирсутизм, угри, предпочтительны средства с эстрогенным и антиандрогенным эффектом, оральные контрацептивы, содержащие гестагены последнего поколения. Терапевтический эффект достигается за 3-6 месяцев, однако по окончании лечения при отсутствии заместительной гормонотерапии признаки гиперандрогении восстанавливаются.
• Лечение врожденных форм АГС . Девочкам с признаками ложного гермафродитизма проводят адекватную гормонотерапию и выполняют хирургическую коррекцию формы половых органов - клитеротомию, интроитопластику (вскрытие урогенитального синуса). При сольтеряющих адреногенитальных расстройствах кроме глюкокортикоидов под контролем рениновой активности назначают минералокортикоиды с увеличением терапевтических доз при возникновении интеркуррентных заболеваний.

Определенные сложности в ведении пациентки возникают в тех случаях, когда заболевание не диагностировано в акушерском стационаре, и девочка с выраженной вирилизацией гениталий регистрируется и воспитывается как мальчик. При решении о восстановлении женской половой идентичности хирургическую пластику и гормонотерапию дополняют психотерапевтической поддержкой. Решение о сохранении гражданского мужского пола и удалении матки с придатками принимается в исключительных случаях по настоянию больных, однако такой подход считается ошибочным.

Прогноз и профилактика

Прогноз при своевременном обнаружении адреногенитального синдрома и адекватно подобранной терапии благоприятный. Даже у пациенток со значительной вирилизацией гениталий после пластической операции возможна нормальная половая жизнь и естественные роды . Заместительная гормонотерапия при любой форме АГС способствует быстрой феминизации - развитию грудных желез, появлению месячных, нормализации овариального цикла, восстановлению генеративной функции. Профилактика заболевания осуществляется на этапе планирования беременности.

Если в роду наблюдались случаи подобной патологии, показана консультация генетика. Проведение пробы с АКТГ обоим супругам позволяет диагностировать гетерозиготное носительство или скрытые формы адреногенитального расстройства. При беременности синдром может быть обнаружен по результатам генетического анализа клеток хорионических ворсин или содержимого околоплодных вод, полученных методом амниоцентеза. Неонатальный скрининг, проводимый на 5-е сутки после родов, направлен на выявление повышенной концентрации 17-гидропрогестерона для быстрого выбора терапевтической тактики.

Адреногенитальный синдром. Этиология, клиника, диагностика, лечение.

АГС является следствием врожденного дефицита фермент­ных систем, участвующих в синтезе стероидных гормонов надпочечников. Этот генетический дефект имеет рецессивный путь наследования, носителя­ми дефектного гена могут быть и мужчины и женщины.

Гиперпродукция андрогенов в коре надпочечников при врожденном АГС является следствием мутации гена, врожденного генетически обусловленного дефицита ферментной системы. При этом нарушается синтез кортизола - основного глюкокортикоидного гормона коры надпочечников, образование которого уменьшается. При этом по принципу обратной связи возрастает образование АКТГ в передней доле гипо­физа и усиливается синтез предшественников кортизола, из которых вследст­вие дефицита фермента образуются андрогены. В физиологических условиях андрогены синтезируются в женском организме в небольшом количестве.

В зависимости от характера дефицита ферментных систем АГС делится на 3 формы, общим симптомом которых является вирилизация.

АГС с синдромом потери соли : дефицит ЗР-дегидрогеназы приводит к рез­кому уменьшению образования кортизола, вследствие чего развивается час­тая рвота, обезвоживание организма с нарушением сердечной деятельности.

АГС с гипертензией : дефицит 11 (З-гидроксилазы приводит к накоплению кортикостерона и, как следствие, к развитию гипертензии на фоне нарушения водного и электролитного обмена.

АГС простая вирилизирующая форма : дефицит С21-гидроксилазы вызыва­ет увеличение образования андрогенов и развитие симптомов гиперандроге-нии без существенного снижения синтеза кортизола. Эта форма АГС наибо­лее частая.

АГС с потерей соли и гипертензией встречается редко: 1 на 20000-30000 родившихся. Обе эти формы нарушают не только половое развитие, но и функцию сердечно-сосудистой, пищеварительной и других систем орга­низма. Симптомы АГС с потерей соли проявляются в первые часы после рож­дения, а гипертензивной формы - в первое десятилетие жизни. Эти больные составляют контингент общих эндокринологов и педиатров. Что касается простой вирилизирующей формы АГС, то она не сопровождается соматичес­кими нарушениями развития.

Дефицит С21-гидроксилазы, несмотря на врожденный характер, может проявляться в различные периоды жизни; в зависимости от этого выделяют врожденную, пубертатную и постпубертатную формы. При врожденном адре-ногенитальном синдроме нарушение функции надпочечников начинается внутриутробно, почти одновременно с началом их функционирования как эн­докринной железы. Эта форма характеризуется вирилизацией наружных по­ловых органов: увеличением клитора (вплоть до пенисообразного), слиянием больших половых губ и персистенцией урогенитального синуса, представля­ющего собой слияние нижних двух третей влагалища и уретры и открываю­щегося под увеличенным клитором. При рождении ребенка нередко ошиба­ются в определении его пола - девочку с врожденным АГС принимают за мальчика с гипоспадией и крипторхизмом. Следует отметить, что даже при выраженном врожденном АГС яичники и матка развиты правильно, хромо­сомный набор женский (46 XX), так как внутриутробная гиперпродукция ан­дрогенов начинается в тот период, когда наружные половые органы еще не за­вершили половую дифференцировку.

Для этой формы АГС характерна гиперплазия коры надпочечников, в ко­торой синтезируются андрогены. Поэтому второе ее название - врожденная гиперплазия коры надпочечников. В случае выраженной вирилизации наруж­ных половых органов, отмечаемой при рождении, эту форму называют лож­ным женским гермафродитизмом. Это самая частая у женщин форма гермаф­родитизма среди нарушений половой дифференцировки).

В первом десятилетии жизни у девочек с врожденной формой АГС раз­вивается картина преждевременного полового развития по гетеросексуаль­ному типу.

В возрасте 3-5 лет у девочек под влиянием продолжающейся гиперандрогении развивается картина ППР по мужскому типу: начинается и прогрессирует вирильный гипертрихоз, в 8-10 лет появляются стержневые волосы на верх­ней губе и подбородке, "бакенбарды".

Гиперандрогения благодаря выраженному анаболическому действию андрогенов стимулирует развитие мышечной и костной тканей, происходит быс­трый рост трубчатых костей в длину, телосложение, распределение мышеч­ной и жировой тканей приобретает мужской тип. У девочек с врожденным АГС к 10-12 годам длина тела достигает 150-155 см, дети уже не растут более, т.к. происходит окостенение зон роста костей. Костный возраст детей в это время соответствует 20 годам.

Диагностика. Для диагностики используются данные семейного анамнеза (нарушение полового развития у родственников, сочетание низкорослости с бесплодием, рано умершие новорожденные с неправильным строением генита­лий). Существенную роль в диагностике играет клиническая картина заболева­ния. Возможна пренатальная диагностика путем определения концентрации 17-гидроксипрогестерона в амниотической жидкости, а также выявления мута­ции гена.

Из лабораторных данных следует обратить внимание на повышение экс­креции 17-КС с мочой, а в сыворотке крови - уровня 17-гидроксипрогестеро­на и АКТГ. При сольтеряющей форме АГС кроме перечисленных изменений выявляются рвота, обезвоживание, гипохлоремия и гиперкалиемия.

Дифференциальная диагностика. АГС необходимо дифференцировать с другими формами раннего полового созревания, ускорения роста, нанизма и интерсексуализма. Сольтеряющая форма дифференцируется также с пилоро-стенозом, несахарным диабетом, т. е. с заболеваниями, которые могут сопро­вождаться обезвоживанием. Также с СПКЯ.

Лечение и профилактика. Лечение зависит от формы АГС. При простой форме проводится лечение глюкокортикоидами в течение всей жизни больно­го. Преднизолон назначается в суточной дозе от 4 до 10 мг/м 2 тела в 3-4 при­ема. У девочек приходится прибегать к хирургической пластике наружных гениталий в 3-4-летнем возрасте. В остром периоде сольтеряющей формы за­болевания показаны солезамещающие растворы (изотонический раствор хло­ристого натрия, раствор Рингера и пр.) и 5-10% раствор глюкозы в соотно­шении 1: 1 внутривенно капельно в сутки до 150-170 мл на 1 кг массы тела. Как гормональный препарат предпочтительнее гидрокортизона гемисукцинат (Солукортеф) в суточной дозе 10-15 мг/кг, разделенной на 4-6 внутривен­ных или внутримышечных введений. В случаях возникновения стрессовых си­туаций (интеркурентное заболевание, травма, операция и т. п.) доза глюкокор-тикоидов повышается в 1,5-2 раза во избежание развития острой надпочеч-никовой недостаточности (гипоадреналового криза). Если терапию проводят преднизолоном, то одновременно внутримышечно вводят дезоксикортикосте-рона ацетат (ДОКСА) по 10-15 мг в сутки. В дальнейшем дозу ДОКСА сни­жают, вводят через день или два.

При рано начатом и регулярно проводимом лечении дети развиваются нормально. При сольтеряющей форме АГС прогноз хуже, дети нередко поги­бают на 1-м году жизни.

Эта патологическая форма также известна под названием врожденной гиперплазии коры надпочечников, или врожденной дисфункции коры надпочечников (в противоположность приобретенному адреногенитальному синдрому , который обычно связан с наличием опухоли коры надпочечников). В прежние годы врожденная гиперплазия коры надпочечников трактовалась как псевдогермафродитизм (вирильный синдром) у девочек и macrogenitosomia praecox (ложное раннее половое созревание) у мальчиков.

Этиология

Патогенез

Ряд исследований, проведенных в эти же годы, позволил установить, что различные клинические варианты адреногенитального синдрома определяются блоками ферментных систем на отдельных этапах синтеза кортикостероидов.

Первый из блоков на пути синтеза кортикостероидных гормонов был определен на этапе перехода холестерина в прегненолон. Такое поражение встречается исключительно редко. Нарушается образование всех видов гормонов и в результате наступает тотальная адренокортикальная недостаточность, несовместимая с жизнью. Младенец погибает или в утробе матери, или сразу же после рождения. Вследствие выпадения нормального воздействия андрогенов на урогенитальное развитие плода система мюллерова протока женского типа сохраняется недифференцированной даже при мужском генотипе. Поэтому родившийся ребенок с таким ферментативным нарушением имеет наружные половые органы женского типа, а в действительности является мужским псевдогермафродитом. Очень характерной особенностью такого варианта адреногенитального синдрома является липоидная гиперплазия коры надпочечников, яичников или яичек.

Наиболее обычным типом перинатального адреногенитального синдрома является состояние, вызываемое блокадой оксидации. При дефиците фермента 21-гидроксидазы нарушается нормальное образование 11-дезоксикортизола и кортизола из 17альфа-гидроксипрогестерона и 11-дезоксикортикостерона из прогестерона (с дефицитом образования также и альдостерона). Приблизительно в 2/3 случаев этот блок является частичным, и тогда достаточно образоваться альдостерону, чтобы свести до минимума потерю натрия, а образующийся в небольших количествах кортизол предупреждает серьезные симптомы надпочечниковой недостаточности. Вместе с тем свободно синтезирующиеся андрогены, постоянно стимулируемые избытком АКТГ, вызывают маскулинизацию детского организма со значительным увеличением полового члена у мальчиков и развитием ложного гермафродитизма у девочек.

Под влиянием гиперпродукции АКТГ усиленно образуются и производные прогестерона, из которых наиболее характерным является увеличение содержания прегнантриола, который выделяется в мочу за сутки в количестве более чем 2 мг (высший предел нормы). Примерно у 1/3 больных с адреногенитальным синдромом образование кортизола и альдостерона очень низкое, и тогда развертывается картина тяжелого, сольтеряющего типа адреногенитального синдрома.

Наконец, блокирование фермента, обеспечивающего 11-гидроксилирование, нарушает синтез кортизола и альдостерона. Но так как при этом образуется в избытке 11-дезоксикортикостерон (предшественник альдостерона), сам обладающий выраженной минералокортикоидной активностью, электролитное равновесие организма не нарушается и развивается гипертензия. Следовательно, при данном варианте врожденной гиперплазии коры надпочечников явления маскулинизации сочетаются с гипертензивным синдромом. Доказано, что при гипертензивной форме адреногенитального синдрома кора надпочечников секретирует также большое количество соединения "S-Рейхштейна" или 11-дезоксикортизола, которое выделяется в мочу как субстанция "тетрогидро-S". Прегнантриола в моче обычно мало.

Таким образом, при избыточной продукции андрогенных гормонов вследствие нарушения биосинтеза кортизола в суточной моче повышается содержание андрогенов, которые выделяются как 17-кетостероиды. Не выяснен еще окончательно вопрос, какое именно андрогенное соединение или группа соединений с андрогенной активностью играет роль при врожденной гиперплазии коры надпочечников.

Врожденный адреногенитальный синдром у девочки 11 месяцев. а - внешний вид ребенка, б - гипертрофия клитора

Симптомы врожденного адреногенитального синдрома

Чаще всего встречается вирильная форма заболевания. Симптомы заболевания у девочек обычно проявляются уже при рождении, реже в первые годы постнатального периода. У мальчиков рост полового члена и оволосение развиваются на 2-3-м году жизни, что затрудняет раннюю диагностику заболевания.

Как указывалось выше, у девочек простой вирильный тип адреногенитального синдрома выражается в картине ложного гермафродитизма. Уже с рождения находят увеличенный клитор, который, постепенно увеличиваясь, начинает принимать вид мужского полового члена. Мочевыводящее отверстие открывается, однако у основания пенисообразного клитора. Может быть урогенитальный синус. Большие срамные губы имеют вид расщепленной мошонки. Изменения наружных половых губ иногда так выражены, что трудно определить пол ребенка. Если к этому добавить, что у девочки уже в возрасте 3-6 лет появляется избыточное оволосение на лобке, ногах, спине, ускоряется физическое развитие, повышается мышечная сила и усиленно подчеркивается мужская архитектоника, то не удивительно, что нередко ребенка принимают за мальчика с двусторонним крипторхизмом. Такая трансформация женского организма в мужской может быть только при отсутствии правильного лечения. Что же касается нарушения половых органов, то, согласно рекомендациям Уилкинса, следует выделять три степени этих изменений: I степень - заболевание развилось во второй половине внутриутробного периода, имеется только гипертрофированный клитор, II степень - конец первой половины беременности, помимо увеличенного клитора имеется урогенитальный синус, III степень - нарушение функции надпочечников произошло в первые месяцы внутриутробной жизни плода, наружные половые органы сформированы по мужскому типу. Значит, чем раньше во внутриутробном периоде происходит гиперсекреция андрогенов, тем больше будут изменены половые органы. Чаще всего приходится иметь дело с III степенью изменения наружных половых органов.

Естественно, что у таких девочек в дальнейшем не происходит полового созревания , не появляются молочные железы и отсутствуют менструации .

У мальчиков, как отмечалось, адреногенитальный синдром начинает проявляться только с 2-3 лет. С этого времени происходит усиленное физическое и ложное половое созревание ребенка. Быстрый рост, усиленное развитие мускулатуры, увеличение полового члена, чрезмерное оволосение, появление волос на лобке делают такого ребенка похожим на взрослого мужчину. У рано развившихся мальчиков могут появиться эрекции, иногда возникает половое чувство, но при наличии детской психики. Естественно, что у таких детей яички находятся в инфантильном состоянии и в дальнейшем не развиваются.

Как у девочек, так и у мальчиков ускоренный рост со временем прекращается в связи с ранним закрытием эпифизарных зон роста. В итоге такие дети, несмотря на высокий темп роста в первые годы жизни, остаются в дальнейшем низкорослыми.

Несколько реже врожденный адреногенитальный синдром может сочетаться со значительным нарушением электролитного равновесия. Согласно классификации Уилкинса, это будет адреногенитальный синдром с потерей соли .

Наряду с симптомокомплексом вирилизма, указывающим на гиперпродукцию кортикостероидов с андрогенной активностью, у таких детей снижаются глюкокортикоидная и минералокортикоидная функции коры надпочечников. Происхождение нарушений электролитного баланса при адреногенитальном синдроме не вполне выяснено. Высказывают предположение о недостаточности (или отсутствии) гормона, задерживающего в организме соль, - альдостерона. Так, в 1959 г. Близзард и Уилкинс нашли, что при простой вирильной форме заболевания секреция альдостерона происходит нормально; при сольтеряющей форме адреногенитального синдрома уровень альдостерона в крови был понижен. Вместе с тем Прадер и Веласко в 1956 году отметили возможность секреции корой надпочечников гормонов, повышающих выделение натрия из организма. Эти гормоны, по-видимому, отличаются от альдостерона.

Макрогенитосомия у мальчика 3 лет с врожденным адреногенитальным синдромом.

Таким образом, сольтеряющий тип адреногенитального синдрома представляет собой типичный пример врожденной дисфункции коры надпочечников: с одной стороны, усиленное выделение в кровь андрогенов, с другой - дефицит продукции кортизола и минералокортикоидов.

Симптомы сольтеряющего синдрома обычно развиваются у детей в первые недели или в первый год жизни. Чаще эта форма встречается у мальчиков. Течение заболевания тяжелое и связано с усиленным выделением из организма натрия и хлоридов и одновременной гиперкалиемией. У больных развивается повторная рвота , наступает эксикоз, снижается вес. Ребенок сначала раздражительный, но может быстро впасть в состояние прострации: черты лица заостряются, кожа серовато-темная, наступает коллапс и, если не начато энергичное лечение, больной погибает. Такое состояние иногда развивается остро по типу аддисонического криза. Кроме того, смерть может наступить внезапно и без предшествующего коллапса. Видимо, в таких случаях она является результатом гиперкалиемии. Даже получая соответствующую терапию (кортизон, соль), ребенок с сольтеряющей формой адреногенитального синдрома не гарантирован от острого развития криза. Это возможно, например, при присоединении интеркуррентной инфекции. Введение кортизона дополнительно к ранее назначенной дозе и солевого раствора быстро выравнивает состояние больного.

В таких случаях педиатры нередко предполагают стеноз привратника или острую токсическую диспепсию. Парентеральное введение этим детям солевого раствора временно улучшает состояние больного, но без систематического назначения кортизона вновь наступает рецидив заболевания. Правильное распознавание характера болезни облегчается в тех случаях, когда у девочек одновременно имеется картина псевдогермафродитизма. У мальчиков диагноз затруднен тем обстоятельством, что у них вирилизация наступает позже, а на несколько гипертрофированный половой член у новорожденного не обращают должного внимания.

Диагноз решает повышенное для данного возраста содержание в моче 17-кетостероидов. Помогает в диагностике высокий уровень в плазме крови калия и пониженный натрия. Электрокардиограмма часто имеет типичный для гиперкалиемии вид.

Довольно редко встречается третий вид адреногенитального синдрома - гипертоническая его форма. Она обусловлена нарушением 11-С-гидроксилирования на последнем этапе синтеза кортизола с избыточным выделением в кровь дезоксикортикостерона, способным повышать артериальное давление. У этих больных, помимо гипертензии, имеются все симптомы вирильного синдрома. Терапия кортизоном способствует у больных снижению артериального давления.

Таким образом, адреногенитальный синдром у детей является врожденной дисфункцией коры надпочечников. Для всех форм характерен дефицит образования гидрокортизона (кортизола). При сольтеряющей форме, кроме того, нарушен синтез минералокортикоидов, а при гипертоническом типе усиленно образуется предшественник альдостерона - дезоксикортикостерон.

Несмотря на то что при врожденной дисфункции коры надпочечников нарушен синтез кортизола, расстройства углеводного обмена встречаются редко. Все же возможна гипогликемия с повторными гипогликемическими кризами (без нарушения регуляции электролитов).

Частичный гипокортицизм может выражаться в нередко наблюдаемой у таких больных пигментации кожи. Кроме того, у ряда детей даже с компенсированной формой адреногенитального синдрома под влиянием стресса относительная надпочечниковая недостаточность может проявиться в слабости, гипотонии, мышечных болях. Если у больных нарушение регуляции электролитов имелось хотя бы в скрытой форме, под влиянием стресса возникает типичный сольтеряющий криз.

Уже указывалось на то, что при врожденной гиперплазии коры надпочечников адреногенитальный синдром может выявиться только в постнатальном или препубертатном периоде. Вопрос этот изучен еще недостаточно. В таких случаях всегда следует проводить дифференциальную диагностику с приобретенным адреногенитальным синдромом, вызываемым андрогеноактивной опухолью надпочечника или яичника.

Диагностика

Из лабораторных методов исследования наибольшее распространение получило определение в суточной моче содержания нейтральных 17-кетостероидов. При врожденной гиперплазии и при опухолях коры надпочечников, как правило, количество их значительно повышено, причем в прямом соответствии со степенью вирилизации. В 10-12 лет в суточной моче может содержаться до 30-80 мг 17-кетостероидов, что значительно превышает возрастную норму (до 10 мг в сутки).

Как правило, при адреногенитальном синдроме значительно повышена адренокортикотропная активность плазмы.

Уровень в моче суммарных 17-оксикортикостероидов при врожденном адреногенитальном синдроме и при опухолях коры надпочечников бывает различным. При опухолях показатели чаще бывают повышенными (но не всегда), при врожденной дисфункции коры надпочечников - нормальные или пониженные.

Частичное нарушение синтеза кортизола при адреногенитальном синдроме приводит к выделению с мочой, его продуктов метаболизма - тетрагидропроизводных. Однако чаще отмечается более грубое нарушение синтеза кортизола, что ведет к выделению метаболитов промежуточных продуктов синтеза кортизола - прогестерона и 17-оксипрогеетерона. Это происходит при нарушении 21-гидроксилации, а потому в диагностике врожденного адреногенитального синдрома имеет значение определение именно продуктов прогестерона и 17-оксипрогестерона. Такими продуктами являются прегнандиол (метаболит прогестерона) и прегнантриол и прегнантриолон (метаболиты 17-оксипрогестерона).

Все эти метаболиты появляются в моче в значительном количестве уже в ранних стадиях заболевания, причем наличие их указывает на блокаду 21-гидроксилирования. Установлено, что прегнандиол, прегнантриол и прегнантриолон могут накапливаться в моче и при вирилизирующих аденомах надпочечников, что следует учитывать при дифференциальной диагностике вирильного синдрома.

Как видно из изложенного выше, иногда трудно провести дифференциальный. диагноз между опухолью коры надпочечников и их гиперплазией. Особенно это затруднительно при позднем развитии вирилизации. Очень облегчает задачу супраренорентгенография. Но опухоль может возникнуть и очень рано и, кроме того, она иногда бывает столь малых размеров, что не выявляется на рентгенограммах. В настоящее время важное значение придают кортизоновой пробе. Если больному с адреногенитальным синдромом вводить по 50-100 мг кортизона в день в течение 5 дней (или в соответствующей дозе преднизон, преднизолон или дексаметазон), то выделение за сутки с мочой 17-кетостероидов значительно и стойко снизится. При наличии вирилизирующей опухоли коры надпочечников экскреция в мочу 17-кетостероидов не падает. Это указывает на то, что продукция андрогенов в коре надпочечников не зависит от повышенной секреции в кровь АКТГ. Назначением кортизона больным с врожденным адреногенитальным синдромом можно добиться также уменьшения выделения с мочой и прегнантриола.

Врожденный адреногенитальный синдром следует дифференцировать со всеми видами преждевременного полового развития: церебрально-гипофизарным, овариального или тестикулярного генеза. Преждевременное половое созревание конституционального типа или зависящее от поражения межуточно-гипофизарной области будет всегда истинным, изосексуального типа. Повышение содержания в моче 17-кетостероидов умеренное и никогда не превышает подросткового уровня. В моче обнаруживают повышенное содержание гонадотропинов. Яички у мальчиков увеличиваются до размеров взрослых, в то время как при адреногенитальном синдроме они недоразвиты. В сомнительных случаях большое значение имеет биопсия яичек. При адреногенитальном синдроме находят незрелые канальцы и отсутствие клеток Лейдига, а при других типах раннего полового развития - большое количество клеток Лейдига и сперматогенез. Преждевременное половое созревание у мальчиков изредка связано с наличием интерстициально-клеточной опухоли яичка. В этих случаях имеется одностороннее увеличение размеров яичка; при пальпации оно плотное и бугристое; второе яичко может быть гипоплазировано. Биопсия с последующей гистологией тестикулярной ткани решает диагноз.

У девочек преждевременное половое развитие исключительно редко может быть вызвано гранулезоклеточной опухолью яичника. Однако эта опухоль является эстрогеноактивной и преждевременное половое развитие происходит по женскому типу (при адреногенитальном синдроме - по мужскому). Арренобластома - опухоль яичника - с андрогенной активностью у девочек практически не встречается.

Лечение врожденного адреногенитального синдрома

При простой (вирильной) форме синдрома кортизон (преднизон или преднизолон) заметно снижает выделение с мочой 17-кетостероидов и биологически активных андрогенов. При этом процесс подавления может неограниченно, долго поддерживаться относительно малыми дозами препарата, не оказывающими отрицательного действия на обмен.

Лечение начинают с относительно больших доз кортизона или его производных (так называемая шоковая терапия), которые могут подавлять андрогенную функцию надпочечников. Степень подавления функции надпочечников определяют по суточной экскреции 17-кетостероидов и прегнантриола. Этим способом можно снизить уровень экскреции 17-кетостероидов у детей раннего возраста до 1,1 мг в сутки, у детей старшего" возраста - до 3-4 мг в сутки. Продолжительность "шоковых доз" кортикостероидов - от 10 до 30 дней. Предпочтительно внутримышечно вводить кортизон-ацетат по 10-25 мг в сутки детям грудного возраста, 25-50 мг детям 1-8 лет и 50-100 мг в сутки подросткам.

Можно назначить кортизон (и его производные в соответствующих дозах) и внутрь.

После достижения определенного эффекта переходят на длительную поддерживающую терапию, причем нужная дозировка кортикостероида устанавливается по уровню экскреции в мочу 17-кетостероидов. Кортизон назначают и внутримышечно (например 2-3 раза в неделю половину "шоковой дозы") или внутрь (дробно равными дозами в количестве, примерно вдвое превышающем суточное количество препарата, вводимого внутримышечно). Преднизон или преднизолон имеет преимущество перед кортизоном, поскольку они более активно угнетают продукцию АКТГ передней долей гипофиза и, кроме того, мало задерживают соль в организме. Для поддерживающей терапии доза этих препаратов в 10-20 мг в сутки угнетает выделение с мочой 17-кетостероидов продолжительное время.

При сольтеряющем синдроме, который чаще возникает у детей с врожденной гиперплазией коры надпочечников в возрасте до 4-5 лет, требуется срочное введение поваренной соли, кортизона и дезоксикортикостерона (ДОК), причем дозы назначают в соответствии с остротой заболевания. При острой потере соли (протекающей по типу аддисонического криза) внутривенно вводят из расчета 5 мг (кг) в сутки гидрокортизон и 0,5-1 мг (кг) в сутки ДОК- Внутривенно (капельным способом) вводят раствор (5%) глюкозы около 1000 мл с добавлением 20% раствора поваренной соли на 1 кг веса тела. Скорость введения - 100 мл жидкости за час. При постепенном развитии синдрома можно рекомендовать 5 мг кортизона на 1 кг веса. При необходимости добавляют ДОК по 2 мг в сутки с постепенным увеличением дозы препарата. Хороший эффект оказывают подкожные подсадки кристаллов (по 100-125 мг) ДОК, который очень медленно всасывается в кровь и поддерживает электролитное равновесие организма. При гипертензивных формах заболевания не следует давать больному ДОК и другие гормоны, усиливающие задержки натрия и воды. Достигается хороший эффект от применения кортизона или преднизолона. Нужно указать, что, если больные заболевают, или подвергаются хирургическому вмешательству, дозы гормонов рекомендуется увеличить, что особенно важно при сольтеряющих формах адреногенитального синдрома.

Приводим 2 случая врожденной дисфункции коры надпочечников: у девочки 6 лет с картиной ложного гермафродитизма и у мальчика 5 лет с macrogenitosomia praecos.

Первый случай:

Валя P., 6 лет, врожденный адреногенитальный синдром.
а - вид спереди; б - вид сбоку; в - резко гипертрофированный пенисообразный клитор

Валя P., 6 лет, поступила в детское отделение Института экспериментальной эндокринологии и химии гормонов АМН 26/XII 1964 г. У ребенка неправильное строение половых органов, преждевременное оволосение в области лобка. Девочка родилась дома от второй нормально протекавшей беременности. При. рождении вес нормальный, клитор несколько увеличен. Девочка начала ходить с 18 месяцев; с 3 лет отмечен быстрый рост.

При поступлении рост 131 см, вес 25 кг 700 г. На коже имеются аспае vulgaris. На лобке - выраженное оволосение по мужскому типу. Изменений в строении скелета нет. Сердце - без особенностей, пульс 92 удара в минуту, хорошего наполнения, тоны сердца ясные. Артериальное давление 110/65 мм. Изменений внутренних органов не обнаружено. Клитор пенисообразный, длиной 3 см, эригированный. Уретра открывается в урогенитальный синус у корня клитора. Имеются labioruni scrotulae, в толще которых тестикулы не определяются. Ректально прощупана матка размером с чечевицу. Опухолей в малом тазу не определяется.

Данные рентгенологического исследования: форма и величина турецкого седла не изменены, костный возраст соответствует 12 годам.

После пробы с кортизоном, вводимым внутримышечно в течение 7 дней, суточное количество 17-кетостероидов снизилось до 5,5 мг, дегидроэпиандростерона - до 0,4 мг, 17-оксикортикостероидов - до 26,6 мг.

Больной был назначен преднизолон но 5 мг 2 раза в день и еще раз исследован гормональный профиль. Суточное количество 17-кетостероилов составляло 2,4 мг, 17-оксикортикостероидов - 3-2 мг, прегнандиола-1,7 мг, прегнантриола - 2,2 мг, дегидроэпиандростерона - 0,7 мг.

Девочка выписана 15 февраля 1965 г. Предписано постоянно принимать преднизолон по 5 мг 2 раза в день под контролем общего состояния, веса, артериального давления, содержания 17-кетостероидов в моче

Диагноз: врожденная дисфункция коры надпочечников (адреногенитальный синдром), простая вирильная форма.

Второй случай:
Вова Р., 5 с половиной лет, поступил 16/ХII 1964 г в детское отделение Института экспериментальной эндокринологии и химии гормонов АМН с жалобами на ускоренное физическое и половое развитие. Мальчик родился крупным - вес 4550 г. До 4 лет ребенок развивался нормально, но в росте опережал своих сверстников, В возрасте 5 лет мать обратила внимание на увеличение половых органов; вскоре после этого появилось оволосение на лобке, значительно ускорился рост. За последний год вырос на 15 см.

При поступлении рост 129,5 см, что соответствует росту 9-летнего мальчика, вес 26 кг 850 г. Правильного телосложения. Артериальное давление 105/55 мм. Половой член большой, имеется нерезкое оволосение на лобке. Половые железы в мошонке. Левое яичко размером с грецкий орех, правое - с вишню. Дифференцировка костей кисти соответствует 12 годам.

Выделение с мочой за сутки 17-кетостероидов достигало 26,1 мг, 17-оксикортикостероидов - 2,4 мг, дегидроэпиандростерона - 1 мг.

Мальчику была проведена кортизоновая проба, которая показала снижение содержания 17-кетостероидов в моче до 9,2 мг за сутки.

На основании исследований был поставлен диагноз врожденной дисфункции коры надпочечников и назначено лечение преднизолоном. При лечении преднизолоном выделение 17-кетостероидов снизилось до 7 мг в сутки. Мальчик выписан с рекомендацией принимать преднизолон по 5 мг 1 раз в день под контролем веса, роста, артериального давления и гормонального профиля. Повторная консультация через 4 месяца.

Вниманию родителей! На нашем сайте открыт форум об адреногенитальном синдроме.

Многие формы этой патологии сопровождаются повышенной секрецией надпочечниками мужских половых гормонов (андрогенов), в результате чего у женщин адреногенитальный синдром обычно сопровождается развитием вирилизации, то есть мужских вторичных половых признаков (рост волос и облысение по мужскому типу, низкий тембр голоса, развитие мускулатуры). В связи с этим раньше эта патология носила название «врожденный адреногенитальный синдром».

Определение и актуальность патологии

Адреногенитальный синдром, или врожденная дисфункция коры надпочечников (ВДКН), или врожденная гиперплазия коры надпочечников (ВГКН) представляет собой группу наследственных заболеваний, проявляющихся первичной хронической надпочечниковой недостаточностью и патологическими состояниями в виде нарушений половой дифференцировки и полового развития или преждевременным половым развитием.

Существенное место в этой проблеме занимают неклассические варианты патологии, проявляющиеся впоследствии такими репродуктивными нарушениями, как и бесплодие. Суммарная частота встречаемости классических форм заболевания достаточно высокая. Чаще страдают люди европеоидной расы.

В типичных вариантах среди различных групп населения ВДКН у новорожденных детей выявляется с частотой 1:10 000-1:18 000 (в Москве - 1:10 000). Причем, если в монозиготном (оба аллеля в генотипе одинаковые) состоянии он встречается со средней частотой 1:5 000-1:10 000, то гетерозиготный адреногенитальный синдром - с частотой 1:50.

При отсутствии своевременной диагностики и неадекватной заместительной терапии возможны тяжелые осложнения. В этих случаях, как правило, прогноз заболевания неблагоприятный. Он представляет собой угрозу для здоровья и жизни всех больных, но особенно опасен адреногенитальный синдром у детей в периоде новорожденности. В связи с этим с проблемой ВДКН и оказанием консультативно-лечебной помощи приходится сталкиваться врачам различных специализаций - в гинекологии и акушерстве, в педиатрии, в эндокринологии и терапии, в детской и взрослой хирургии, в генетике.

Адреногенитальный синдром у девочек встречается значительно чаще, по сравнению с мальчиками. У последних он сопровождается лишь незначительной клинической симптоматикой по типу чрезмерно раннего (преждевременного) развития фенотипических вторичных половых признаков.

Причины и патогенез заболевания

Смысл принципа этиологии и патогенеза заключен уже в определении этой патологии. Причиной ее возникновения является дефект (передающийся по наследству) одного из генов, которые кодируют соответствующие ферменты, принимающие участие в синтезе корой надпочечников стероидов (в стероидогенезе), в частности, кортизола, или транспортных белков коры надпочечников. Ген, регулирующий нормальный синтез кортизола, локализуется в одной паре шестой аутосомы, поэтому тип наследования адреногенитального синдрома - аутосомно-рецессивный.

Это означает, что существуют носители заболевания, то есть группа людей, у которых патологическое состояние носит скрытый характер. Ребенок, отец и мать (каждый) которого имеют такую скрытую патологию, может родиться с явными признаками заболевания.

Главным звеном в механизме развития всех расстройств является нарушенный биосинтез кортизола и его недостаточная продукция из-за дефекта фермента 21-гидроксилаза. Дефицит кортизола, в соответствии с принципом обратной нейрогормональной связи, является фактором, стимулирующим секрецию передней долей гипофиза дополнительного количества адренокортикотропного гормона. А избыток последнего, в свою очередь, стимулирует функцию коры надпочечников (стероидогенез), что приводит к ее гиперплазии.

Надпочечниковая гиперплазия становится причиной активной секреции не только прогестерона и 17-гидроксипрогестерона, то есть стероидных гормонов, которые предшествуют ферментативной блокаде, но и андрогенов, которые синтезируются независимо от фермента 21-гидроксилаза.

Таким образом, результаты всех этих процессов следующие:

1. Недостаток глюкокортикостероида кортизола.
2. Высокое компенсаторное содержание в организме адренокортикотропного гормона.
3. Дефицит минералкортикоидного гормона альдостерона.
4. Избыточная секреция надпочечниками прогестерона, 17-гидроксипрогестерона и андрогенов.

Формы адреногенитального синдрома

В соответствии с видом фермента, ген которого содержит дефект, в настоящее время различают 7 нозологических вариантов синдрома, один из которых представляет собой липоидную (жировую) гиперплазию надпочечников вследствие недостатка протеина StAR /20,22-десмолаза, а остальные шесть возникают вследствие дефекта следующих ферментов:

• 21-гидроксилаза;
• 3-бета-гидроксистероиддегидрогеназа;
• 17-альфагидроксилаза/17,20-лиаза;
• 11-бета-гидроксилаза;
• P450-оксидоредуктаза;
• синтетаза альдостерона.

В среднем в 95% заболевание адреногенитальным синдромом обусловлено дефицитом фермента 21-гидроксилаза, остальные его формы встречаются очень редко.

В зависимости от характера дефектов перечисленных выше ферментов и клинических проявлений в классификации представлены следующие варианты заболевания.

Простая вирильная форма

Подразделяющаяся на врожденную классическую, при которой активность 21-гидроксилазы составляет меньше 5%, и неклассическую, или позднюю пубертатную (активность того же фермента - меньше 20-30%).

Сольтеряющая форма (классическая)

Она развивается при:

• активности 21-гидроксилазы меньше 1%;
• дефиците фермента 3-бета-гидроксистероиддегидрогеназа, протекающего у лиц с мужским генотипом с симптоматикой мужского ложного гермафродитизма, а у лиц, имеющих женский генотип - с отсутствием признаком вирилизации;
• дефиците протеина StAR /20,22-десмолаза, проявляющегося у людей с женским фенотипом очень тяжелой формой гиперпигментации;
• недостатке фермента синтетазы альдостерона.

Гипертензивная форма

В которой различают:

1. Классическую, или врожденную, возникающую в результате дефицита фермента 11-бета-гидроксилаза и развивающуюся с вирилизацией у людей, имеющих женский фенотип; дефицита фермента 17-альфагидроксилаза/17,20-лиаза - с задержкой роста, спонтанностью полового созревания, при женском генотипе - без симптомов вирилизации, при мужском - с ложным мужским гермафродитизмом.
2. Неклассическую, или позднюю - дефицит фермента 11-бета-гидроксилаза (у лиц, имеющих женский фенотип - с симптомами вирилизации), недостаток фермента17-альфагидроксилаза/17,20-лиаза - с задержкой роста и спонтанностью полового созревания, без вирилизации у лиц, имеющих женский генотип, с ложным мужским гермафродитизмом - при наличии мужского генотипа.

Симптомы патологии

Клиническая симптоматика и нарушения в организме процессов метаболизма характеризуются большим многообразием. Они зависят от типа фермента, степени его дефицита, степени тяжести генетического дефекта, кариотипа (мужской или женский) больного, вида блока гормонального синтеза и т. д.

• При избытке адренокортикотропного гормона

В результате высокого содержания в организме адренокортикотропного гормона, который, являясь конкурентом меланоцитстимулирующего гормона, связывается с рецепторами последнего и стимулирует выработку кожного меланина, что проявляется гиперпигментациями в области половых органов и складок кожи.

• Недостаток глюкокортикостероида кортизола

Приводит к гипогликемическому (пониженное содержание глюкозы в крови) синдрому, который может развиться в любом возрасте при неадекватности заместительной терапии. Особенно тяжело гипогликемия переносится новорожденным ребенком. Ее развитие легко может быть спровоцировано неправильным или нерегулярным (несвоевременным) кормлением или другими присоединившимися заболеваниями.

• При дефиците альдостерона

Стероидный гормон альдостерон является основным минералкортикоидом, который влияет на солевой обмен в организме. Он увеличивает выведение с мочой ионов калия и способствует задержке ионов натрия и хлора в тканях, в результате чего повышается способность последних удерживать воду. При дефиците альдостерона развивается нарушение водно-электролитного обмена в виде «синдрома потери соли». Он проявляется срыгиванием, повторной массивной (в виде «фонтана») рвотой, увеличением суточного объема мочи, обезвоживанием организма и выраженной жаждой, снижением показателей артериального давления, увеличением числа сердечных сокращений и аритмиями.

• Избыточная секреция андрогенов

В период эмбрионального развития плода с женским кариотипом (46XX) является причиной вирилизации наружных половых органов. Выраженность этой вирилизации может быть от 2-й до 5-й степени (в соответствии со шкалой Прадера).

• Избыточный синтез надпочечниками андрогенов

Избыток дегидроэпиандростерона, андростендиона, тестостерона после рождения вызывает у мальчиков преждевременное изосексуальное половое созревание, проявляющееся увеличением полового члена и эрекциями. Преждевременное половое развитие девочек при адреногенитальном синдроме происходит по гетеросексуальному типу и проявляется увеличением и напряжением клитора.

У детей мужского и женского пола уже к 1,5 – 2-годичному возрасту отмечается появление угревой сыпи, рост волос на лобке и огрубение голоса. Кроме того, происходит ускорение линейного роста, но, в то же время, дифференцировка костной ткани более быстрая, чем ее линейный рост, в результате чего уже к 9 – 11-летнему возрасту происходит закрытие костных эпифизарных ростковых зон. В конечном итоге в результате этого дети остаются низкорослыми.

• Сольтеряющая (классическая) форма

Самая тяжелая форма адреногенитального синдрома, которая у детей, как мужского, так и женского пола, проявляется уже в первые дни и недели после рождения медленным ростом массы тела, «фонтанирующей» повторной рвотой, отсутствием аппетита, болями в животе, срыгиванием, пониженным содержанием в крови ионов натрия и повышенным - ионов калия. Потери хлористого натрия (соли), в свою очередь, приводят к обезвоживанию организма и усугубляют частоту и массивность рвот. Снижается масса тела, появляются вялость и затруднение сосания. В результате отсутствия или несвоевременного и неадекватного проведения интенсивной терапии возможно развитие коллаптоидного состояния, кардиогенного шока с летальным исходом.

• При вирильной и сольтеряющей формах

Внутриутробная гиперандрогения способна настолько стимулировать вирилизацию наружных половых органов, что у девочек к рождению выявляются различной степени сращение мошоночного шва и увеличенный клитор. Иногда наружные половые органы девочки имеют даже полное сходство с мужскими, в результате чего персонал в роддоме ее регистрирует, а родители воспитывают как мальчика. У мальчиков же наружные половые органы соответствующие, иногда величина полового члена может быть несколько большей.

После рождения, как у девочек, так и у мальчиков происходит нарастание клинических проявлений избытка андрогенов - увеличение темпов созревания костной ткани и физического развития, а также увеличение размеров клитора и его напряжение у девочек, увеличение размеров полового члена и появление эрекций у мальчиков.

• Проявление неклассической формы болезни

Отмечается в 4 – 5-летнем возрасте только в виде преждевременного роста волос в подмышечных и лобковой областях. Другой клинической симптоматики этой формы не бывает.

• При гипертензивной форме

Характерным для гипертензивной формы является повышенное артериальное давление, которое возникает вторично в результате компенсаторного увеличения концентрации дезоксикортикостерона, являющегося второстепенным минерлокортикоидостероидным гормоном коры надпочечников. Под его влиянием происходит задержка в организме солей натрия и, соответственно, воды, что приводит к увеличению объема циркулирующей крови. Иногда возможно одновременное уменьшение солей калия, сопровождающееся мышечной слабостью, нарушениями ритма сердца, повышенной жаждой на фоне увеличения суточного диуреза, нарушением кислотно-щелочного состояния крови.

Диагностика

В настоящее время существуют возможности диагностики при планировании беременности (при сохраненной фертильности), в пренатальный и неонатальный периоды. Первые два вида диагностики осуществляются в случаях наличия анамнестических или клинико-лабораторных данных, позволяющих предположить возможность наличия соответствующей наследственной патологии у родителей или плода.

В целях выявления степени риска для будущего плода на этапе планирования беременности у мужчин и женщин проводятся пробы с адренокортикотропным гормоном. Они позволяют подтвердить или отвергнуть наличие гетерозиготного носительства или неклассической формы врожденной дисфункции коры надпочечников.

1. Генетический анализ на адреногенитальный синдром, который заключается в исследовании в первом триместре беременности ДНК клеток хорионических ворсин, во втором триместре - в молекулярно-генетическом анализе ДНК клеток, содержащихся в околоплодных водах, что позволяет диагностировать недостаточность фермента 21-гидроксилаза.
2. Определение в первом триместре концентраций 17-гидроксипрогестерона и андростендиона в крови беременной женщины, а также в околоплодных водах, полученных для исследования хорионических ворсин, а во втором триместре - в крови беременной и в водах, полученных с помощью . Эти анализы дают возможность выявить недостаточность фермента 21-гидроксилаза. Кроме того, анализ околоплодных вод позволяет определить и концентрацию 11-дезоксикортизола в целях выявления недостаточности фермента 11-бета-гидроксилаза.
3. Определение полового кариотипа и типирование генов тканевой совместимости (HLA) посредством изучения ДНК, полученную из хорионических ворсин, забор которых производится на 5 – 6-й неделе беременности по методике пункционной биопсии.

Неонатальный скриннинг (в период новорожденности) в России осуществляется с 2006 года. В соответствии с ним исследование содержания в крови 17-гидроксипрогестерона проводится у всех детей на 5-е сутки после рождения. Неонатальный скриннинг дает возможность своевременно и оптимально решать вопросы диагностики и терапии заболевания.