Хромосомный мозаицизм. Хромосомный мозаицизм, химериама Что такое соматический мозаицизм перечислить причины возникновения

Рак как следствие генетического мозаицизма

А.В. Лихтенштейн

НИИ канцерогенеза ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина» Минздрава России;

Россия, 115478 Москва, Каширское шоссе, 24

Контакты: Анатолий Владимирович Лихтенштейн [email protected]

Вопреки устоявшемуся мнению о стабильной ДНК как носителе наследственной информации, в нормальной (а не только раковой) клетке геном подвержен непрерывным изменениям в результате различных воздействий: ошибок копирования (в процессе репликации), дефектов сегрегации хромосом (в митозе) и прямых химических атак (активными формами кислорода). Процесс генетической диверсификации клеток стартует в эмбриональном развитии и длится всю жизнь, порождая феномен соматического мозаицизма. Новые представления о генетическом разнообразии клеток организма заставляют в ином, чем ранее, ракурсе рассматривать проблемы этиологии, патогенеза и профилактики злокачественных новообразований.

Ключевые слова: соматический мозаицизм, рак, мутагенез, канцерогенез, профилактика рака, секвенирование генома

DOI: 10.17650/2313-805X-2017-4-2-26-35

Cancer as a result of genetic mosaicism

A. V. Likhtensteyn

Research Institute of Carcinogenesis, N. N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Ministry of Health of Russia; 24 Kashirskoe Shosse,

Moscow 115478, Russia

Contrary to the generally accepted opinion about stable DNA as the carrier of hereditary information, in a normal (not just cancer) cell, this molecule is subject to the continuous changes as a result of copying errors (in the course of replication), defects of chromosome segregation (in mitosis) and direct chemical attacks (by reactive oxygen species). Genetic diversification of cells starts during embryonic development and lasts during whole life, generating a phenomenon of the somatic mosaicism. New data on genetic variety of somatic cells lead to a different, than earlier, perception of cancer etiology, pathogenesis and prevention.

Key words: somatic mosaicism, cancer, mutagenesis, carcinogenesis, cancer prevention, genome sequencing

Введение

Если верно утверждение о том, что ничто так не послужило расцвету физики, как война, то столь же верно и то, что ничто так не стимулировало развитие биологии, как рак. Беспрецедентные интеллектуальные и материальные усилия, направленные на борьбу с этой пандемией, чрезвычайно обогатили наши представления об основах жизни и устройстве живой клетки. Применительно к онкологии пришло осознание того, что «рак - болезнь генов» и что нестабильность генома - движущая сила канцерогенеза и ключевая особенность раковой клетки.

В неявной форме последнее утверждение подразумевает, что у нормальной клетки геном в основном стабилен. Однако лавина новых данных опровергает это убеждение. Оказалось, что сома1 человека - мозаика, составленная из триллионов генетически различных клеток (едва ли среди них найдутся 2 одинаковые) . Причина в том, что на протяжении жизни индивида множество мутагенов воздействует на его

клетки, и это ведет к их генетической диверсификации (соматическому мозаицизму2).

Поскольку, как оказалось, нестабильность генома отнюдь не является уникальным свойством раковой клетки, но присуща в той или иной мере всем клеткам организма, ряд общепринятых положений фундаментальной онкологии подлежит пересмотру. В частности, феномен генетического мозаицизма чрезвычайно расширяет круг «подозреваемых» в участии в канцерогенезе и побуждает видеть в возникновении рака «вину» не индивидуальную, а коллективную (т. е. не клетки-одиночки, а всего клеточного сообщества).

Мозаицизм - естественное и неизбежное явление

Термин «соматический мозаицизм» означает присутствие в организме, возникшем из одной оплодотворенной яйцеклетки (зиготы), 2 и более генетически различных клеточных популяций. Мозаицизм - естественное следствие всеобщего, непрерывного и длящегося всю жизнь мутагенеза. Случайные мутации

1Сома - совокупность всех (за исключением половых) клеток организма.

2Предмет данного обзора - феномен соматического мозаицизма, который включает лишь стохастические дефекты генома (программируемый мозаицизм половых клеток и клеток иммунной системы не рассматривается).

неизбежны при делении клеток из-за ошибок репликации, репарации и митоза. Кроме того, их могут вызывать некоторые факторы внешней среды.

Накопление дефектов «центрального процессора», каковым является генетический аппарат, не может не приводить к искажению нормальных функций клетки, включая ее взаимодействие с соседями. Подобно совершенной конструкции, приходящей со временем в негодность из-за эрозии составляющих ее элементов, многоклеточный организм вследствие мозаицизма становится подвержен различным патологическим процессам .

Генетический мозаицизм определяют 2 фундаментальные величины: 1) частота мутаций в делящихся клетках человека (~10-8-10-9 в расчете на пару оснований и 1 клеточное деление 3); 2) размер диплоидного генома человека (6 х 109 пар оснований). Их сочетание означает, что всякий раз, когда клетка делится, в геноме каждой из ее «дочерей» появляются от 3 до 30 мутаций . Отсюда следует, что мозаицизм возникает уже при 1-м делении зиготы (ее дочерние клетки не тождественны генетически) и множится при всех последующих. На протяжении ~40 генераций эмбрионального развития мозаицизм возрастает настолько, что в каждой клетке новорожденного ребенка присут-

ствуют >120 мутаций (суммарно в организме ~7 х 1012) . Расчеты свидетельствуют о том, что к 15 годам жизни каждая из ~3,5 х 1013 клеток человека накапливает 100-1000 точковых мутаций. И это только в кодирующих генах, составляющих 1-2 % генома . Структурные перестройки (делеции, инсерции, хромосомные аберрации), которые хотя и возникают реже, но функционально более значимы, чем точковые мутации, еще более увеличивают мутационное бремя пролифериру-ющей клетки и всего организма .

Мозаицизм - процесс динамический: мутации, возникающие на всех этапах эмбрионального и постна-тального развития, с возрастом накапливаются (рис. 1). Большую роль при этом играет время их появления - чем раньше это происходит, тем большее число соматических клеток они «метят» . Таким образом, можно полагать, что все клетки организма генетически уникальны и нет двух абсолютно одинаковых . Лишь в старости мозаицизм несколько снижается из-за истощения пула стволовых клеток.

К мозаицизму ведут мутации разного типа (см. таблицу): от мелких нуклеотидных замен (single-nucleotide variants, SNVs) до крупных перестроек генома, затрагивающих хромосомы или их фрагменты (copy-number variants, CNVs). Тип и масштаб изменений могут

Терминальные мутации

Постзиготные мутации

Прогрессирующий мозаицизм

Рис. 1. Развитие соматического мозаицизма на протяжении жизни индивида. Терминальные мутации (вродительских половых клетках или зиготе) «метят» все клетки новорожденного и могут быть переданы потомству. Постзиготные соматические мутации не наследуются (исчезают из популяции со смертью носителя). Чем раньше в эмбриональном развитии возникает мутация, тем шире ее «представительство» в тканях организма и, в случае онкогенного потенциала, выше риск развития онкологического заболевания. На протяжении жизни генетический мозаицизм нарастает (показано затемнением фигур, символизирующих разные периоды жизни человека) и вносит вклад в старение. (адаптировано из ). RIP (лат. requiescat in place) - покойся с миром.

"Необходимо подчеркнуть, что такая частота мутаций характеризует нормальные клетки человека с полноценными системами репарации. Копирование ДНК не может и не должно быть абсолютно безошибочным (без мутаций невозможна была бы изменчивость клеток и, в конечном итоге, биологическая эволюция). При нарушении систем репарации, что характерно для раковых клеток, возникает часто «мута-торный» фенотип, при котором частота мутаций возрастает многократно.

Причины соматического мозаицизма

Механизм Следствие

Точковые мутации Точковые мутации (single-nucleotide variants, SNVs) и небольшие инсерции и делеции (indels) возникают в соматических клетках на протяжении всей жизни в результате ошибок репликации и воздействия внешних и внутренних мутагенов

Активация ретротранс-позонов L1 и Alu Активация в эмбриогенезе транспозонов вызывает структурные перестройки генома (copy-number variants, CNVs) в клетках головного мозга и миокарда взрослого человека

Вариабельность тандемных повторов Тринуклеотидные повторы формируют участки, в которых часто происходит «проскальзывание» ДНК полимеразы при репликации ДНК. Этот вариант мозаицизма ассоциирован с неврологическими заболеваниями

Негомологичное соединение концов Возникают небольшие (1-4 пары оснований) indels , а также инсерции свободной ДНК митохондрий или ретротранспозонов

Неаллельная гомологичная рекомбинация Возникающий вследствие повреждения ДНК обмен между негомологичными повторами чреват большими дефектами (инсерциями и делеци-ями )

Ошибки репликации ДНК Ошибки репликации ДНК могут разными путями вызывать как точковые мутации, так и большие перестройки генома

Ошибочная гомологичная рекомбинация Репарация двунитевых разрывов ДНК посредством гомологичной рекомбинации сопряжена с копированием последовательности интактной гомологичной хромосомы. В случае ошибки может произойти потеря гетерозиготности (copy-number-neutral allelic imbalance)

Неправильная сегрегация хромосом в митозе Ошибки сегрегации хромосом, ведущие к анеу-плоидии, происходят с частотой от 1:100 до 1:50 клеточных делений и могут быть 2 типов: нерасхождение сестринских хроматид в анафазе, в результате чего одна дочерняя клетка рождается с моносомией, а другая - с трисомией; задержка анафазы, обусловленная невозможностью одной или нескольких хромосом перейти в ядро дочерней клетки и имеющая следствием моносомию

определять различные сценарии канцерогенеза (см. ниже). Анализ геномно-фенотипических ассоциаций (genome-wide association studies) свидетельствует о том, что ~10 % дефектов генома имеют фенотипическое выражение . Фенотип мутации (нейтральная, негативная или позитивная) определяет судьбу клетки: «неуспешные» клетки исчезают, «успешные» порождают клоны.

Канцерогенез: «семена» и «почва»

Если судить по морфологическим изображениям, раковый (нарушающий «правила общежития», т. е., по сути, «криминальный»4) очаг возникает на фоне нормальной, по всей видимости, ткани. Феномен

соматического мозаицизма обнаруживает под этим внешним благополучием истинную картину: раковая клетка возникает всегда в той или иной степени измененной среде («мутант среди мутантов»). Возможно, именно от степени «криминогенности» этой среды зависит, быть раку или не быть (с возрастом увеличиваются и мозаицизм ткани и частота возникновения рака, что позволяет думать об ассоциации этих процессов). Возможно также, что в степени «криминоген-ности» среды (т. е. в масштабе нарушений межклеточной кооперации) кроется ответ на вопрос, почему рак так редок . Действительно, если на популяци-онном уровне впору говорить о раковой пандемии, то на клеточном - о чрезвычайной редкости раковой трансформации (лишь у части людей возникают одиночные, как правило, опухоли, при том, что в организме человека ~10-30 триллионов клеток и в каждой из них существует множество мутаций, в том числе драйверных). Видимо, проявить весь свой потенциал (породить растущую опухоль) раковая клетка может лишь при том необходимом (и редком) условии, что ее окружение этому благоприятствует. Феномен рака in situ явно об этом свидетельствует .

В 1889 г. S. Paget, объясняя органную специфичность метастазирования рака молочной железы, выдвинул концепцию «семян и почвы» . Кажется оправданным применение этой терминологии и к первичному очагу, имея при этом в виду взаимоотношения трансформированной клетки («семя») и ее тканевого окружения («почва»). На заре онкологии приоритет в этой паре отдавали «семенам», а «почве» отводили пассивную функцию селекции наиболее адаптированных к ее условиям клонов . В современных представлениях, напротив, «почве» (ткани, в которой возникла опухоль) отводится важнейшая роль . В теории TOFT (Tissue Organization Field Theory ) предполагается даже, что рак - следствие дезорганизации тканевой структуры, а мутации вторичны и особого значения не имеют (последнее утверждение - без серьезных на то оснований) .

Впечатляющее свидетельство директивной роли «почвы» в канцерогенезе представлено в классической работе B. Mintz и K. Illmensee . Показано, что клетки злокачественной тератокарциномы ведут себя по-разному в зависимости от среды их обитания: при подкожном введении вызывают смертельные опухоли, но будучи инокулированы в бластоцист беременной мыши формируют нормальный эмбрион (рис. 2). Результаты современных исследований также свидетельствуют о том, что раковый фенотип в принципе обратим .

Существуют доказательства того, что «почва» способна инициировать канцерогенез . Проводниками ее влияния служат ассоциированные с опухолью макрофаги и фибробласты, миофибробласты, нейтрофилы

4В математической теории игр для описания поведения раковой клетки используется термин "defector" - отступник .

Рис. 2. Влияние нормального окружения на опухолевый фенотип. В ходе 8-летнего эксперимента асцитная тератокарцинома черных мышей была проведена через 200 пассажей (животные погибали через 3-4 нед), после чего 5 опухолевых клеток были инокулированы в бластоцист, введенный затем в матку псевдобеременной белой мыши. Полосатая шкурка новорожденных мышей и изоферментный состав их внутренних органов доказывают полноценное участие клеток тератокарциномы в нормальном эмбриональном развитии. Мыши-«химеры» давали здоровое потомство (адаптировано из )

и адипоциты , а действующими агентами - цитокины и хемокины (в частности, TGF-P, NF-кB, TNF-a) , экзосомы и микроРНК . Мутации в клетках опухолевой стромы обнаружены на самых ранних стадиях канцерогенеза, причем «дестабилизированная» строма усиливает генетическую нестабильность в близлежащем эпителии с его последующей трансформацией и переходом в рак . Побуждать к канцерогенезу своих нормальных соседей могут также стареющие клетки, которые, как оказалось, посредством своего секретома и паракринной регуляции индуцируют воспаление и злокачественный рост .

Мозаицизм привносит в картину новый элемент, а именно неоднородность тканевой структуры. Об этом свидетельствует сам факт обнаружения данного феномена. Действительно, хотя теоретическое предполо-

жение о генетической уникальности каждой клетки организма подкрепляется результатами глубокого секвенирования тканевой ДНК и полногеномного секвенирования одиночных клеток , формально доказать его прямым экспериментом невозможно: как бы ни были высокопроизводительны существующие технологии, они не способны (и, возможно, никогда не будут способны) секвенировать геном каждой из триллионов клеток человеческого организма. Отсюда следует, что в феномене мозаицизма нам видна лишь «верхушка айсберга», а именно гетерогенность не отдельных клеток, а клеточных клонов: самое «ультраглубокое»5 секвенирование способно зарегистрировать лишь тот генетический вариант, который присущ многим клеткам и превышает фон, формируемый слабыми одиночными сигналами .

5Глубина секвенирования - среднее число прочтений данного нуклеотида в исследуемой последовательности ДНК.

Таким образом, констатация существования соматического мозаицизма - одновременно свидетельство того, что за внешней (морфологической) однородностью нормальной ткани скрывается ее клональная гетерогенность («ячеистость»). Порождаемая генетическим мозаицизмом комбинаторика случайных клеточных мутаций приводит, по-видимому, к всевозможным девиантным (не предусмотренным нормальным геномом) межклеточным взаимодействиям и, тем самым, к множеству различных сочетаний «семян» и «почвы». Расшатывая строго упорядоченную структуру ткани и формируя ее «ячеистость», мозаицизм создает к тому же возможность появления той уникально «комплементарной» пары («семени» и «почвы»), которая способна расти, эволюционировать и создавать опухоль . Вероятно, именно из-за отсутствия в большинстве случаев такой «комплементарности» очаги клональной клеточной экспансии останавливаются на разных стадиях развития, порождая лишь абортивные и «дремлющие» т situ-формы .

Сценарии канцерогенеза

Участие мозаицизма начинают подозревать также в процессах (в частности, в воспалительных реакциях и при атеросклерозе ), в которых генетической составляющей прежде не предполагали. Что касается рака, роль мозаицизма в его возникновении несомненна (см. таблицу). Так, генетические дефекты, ассоциированные с клеточной трансформацией, очень часто обнаруживают в геноме внешне нормальных клеток. Мутации ЖТСН1, ЖТСН2, ШТСНЗ и ТР53 найдены в 18-32 % нормальных клеток кожи (плотность «драй-верных» мутаций ~140/см2), что свидетельствует о кло-нальной экспансии частично трансформированных клеток задолго до клинических проявлений. В облученной солнечным светом, но внешне неизмененной коже постоянно находят мутации FGFR3, HRAS и КЯЛ8, а также большие структурные перестройки . В спер-матогониях пожилых мужчин часто встречаются мутации FGFR2, FGFR3 и HRAS . В организме каждого здорового новорожденного есть, по крайней мере, 1 клон клеток с онкогенной мутацией; многие солидные опухоли инициированы, по-видимому, еще на стадии эмбриона . Особо велика роль первой «драйвер-ной» мутации .

Секвенирование «ракового» генома позволяет построить «генеалогическое древо» опухоли и получить представление о ее клональной эволюции. Главное открытие этого направления состоит в том, что сценарий многостадийного канцерогенеза, считавшийся до последнего времени единственно возможным, таковым не является. Установлено существование, по крайней мере, 2 альтернативных путей обретения клеткой опухолевого фенотипа.

Многостадийный канцерогенез, по аналогии с теорией Дарвина, обусловлен последовательными циклами мутации - селекции. В результате длительного

(на протяжении десятилетий) накопления мелких дефектов (мутаций, делеций, инсерций) нормальная клетка превращается в раковую (рис. 3). Поступательный характер процесса проявляется в характерных и предшествующих опухоли гистологических изменениях (предрак) . Ранняя теория предполагала при этом линейный характер эволюции, т. е. вытеснение менее приспособленных клонов наиболее «продвинутым», и следовательно, гомогенность опухоли на последовательных этапах ее развития . Однако оказалось, что опухолевые клоны чаще претерпевают не «линейную», но «ветвящуюся» (branched) эволюцию и что большинство опухолей клонально гете-рогенны . Последнее является, видимо, главным препятствием для успешной терапии рака.

Теория Дарвина (эволюционный «градуализм») в середине прошлого века была подвергнута пересмотру, поскольку палеонтологические исследования не обнаружили переходных форм между отдельными видами. Появилась концепция прерывистого равновесия (punctuated equilibrium), согласно которой биологическое развитие может происходить скачками (квантами), перемежающимися длительными периодами покоя . С некоторым запозданием такая же смена парадигм произошла и в фундаментальной онкологии . Так, полногеномное секвенирование «раковых» геномов обнаруживает наряду с «медленным» сценарием (в русле концепции многостадийного канцерогенеза) еще и «быстрый» (в соответствии с концепцией прерывистого равновесия) (см. рис. 3).

Если «медленный» сценарий (генетический градуализм) реализуется на протяжении многих лет посредством накопления мелких дефектов, то «быстрый» (генетический пунктуализм) является следствием одномоментных клеточных катастроф, возникающих из-за сбоев в процессах репликации, транскрипции и митоза. Они приводят к анеуплоидии (структурным перестройкам генома, вариациям числа хромосом или их фрагментов) . Так, укороченные теломеры порождают циклы слияний и разрывов хромосом (breakage-fusion-bridge cycles) , ошибки сегрегации хромосом - хромотрипсис (расщепление хромосомы или ее части на множество фрагментов с последующим их случайным соединением) , двунитевые разрывы ДНК в участках активной транскрипции - хромоплексию (внутри- и межхромосомные перестройки, затрагивающие несколько хромосом) , аберрантно активированные противовирусные цитозиндезаминазы семейства APOBEC - категис (кластеры точковых мутаций C^-T) . Одномоментные катастрофы обычно завершаются гибелью клетки. Однако случайно выжившая клетка, «прыжком» преодолевшая последовательные стадии трансформации, на что обычно уходят многие годы, способна в короткие сроки породить опухоль.

Кроме упомянутых существует еще недарвиновский сценарий «большого взрыва» ("big bang"),

Градуализм (Дарвин)

Пунктуализм (Гулд и Элдридж)

AAATGCCGТААТ TAGC AAATGCCG ТААТ TAGC AAA Т GCCG СААТ TAGC AAATGCCGCAATTAGC AAA Т GCCG СААТ TAGC

Точковые мутации, делеции и инсерции

Структурные перестройки генома (хромотрипсис, хромоплексия и т. п.)

Рис. 3. Генотипическая и фенотипическая эволюция опухолевых клонов по Дарвину (многостадийный канцерогенез) и S.J. Gould, N. Eldredge (прерывистое равновесие) (адаптировано из )

не предполагающий селекции и эволюции клонов . Анализ 349 биоптатов из 15 опухолей толстой кишки показал, что главные события происходят в самом начале развития опухоли (в очаге из 104-105 клеток объемом <0,1 мм3). Все клоны, изначально присутствующие в опухоли, по мере ее роста увеличиваются в размерах параллельно, т. е. без изменения количественных соотношений. По-видимому, такому сценарию следуют относительно немногие опухоли. Предполагается, что у опухолевого клона есть альтернатива: быть «лучшим» или «первым» . Выбор зависит от обстоятельств. «Лучший» побеждает в условиях сильной конкуренции и селективного давления со стороны окружения (например, в опухоли, растущей в толще

органа и испытывающей пространственные ограничения). Напротив, в отсутствие конкуренции и пространственных ограничений (как в опухоли, растущей в просвет полого органа) доминирует «первый»: все клоны растут беспрепятственно, но у первого из них есть преимущество во времени и следовательно, в размере. Возможно, в реальности имеет место сочетание разных сценариев.

Профилактика рака: возможности и перспективы

Идея профилактики рака возникла под влиянием ранних исследований, искавших и находивших этиологические факторы исключительно во внешней среде.

Если рак - инфекционное заболевание (см. вирусо-генетическую теорию Л.А. Зильбера ), то естественно предположить, что устранение онкогенных вирусов из среды обитания человека предотвратит (сделает невозможным) возникновение рака также, как устранение малярийного плазмодия предотвращает малярию. Аналогичная логика применима и в отношении окружающих человека химических канцерогенов - главной, по мнению Л.М. Шабада, причины рака .

Многое изменилось за последние 50 лет. Оказалось, во-первых, что канцерогеном является любой гено-токсический фактор (не только онкогенные вирусы и химические канцерогены, но и ультрафиолетовое облучение, ионизирующая радиация, хроническое воспаление, бактериальная инфекция). Во-вторых, широкое применение секвенирования следующего поколения (Next Generation Sequencing, NGS) показало, что постоянно действующий и мощный генератор мутаций - внутренняя среда организма (см. таблицу и раздел «Мозаицизм - естественное и неизбежное явление»). В-третьих, анализ эпидемиологических, генетических и биохимических данных не подтверждает популярную ранее гипотезу о том, что факторы внешней среды вносят существенный вклад в мутагенез человека . Накапливаются сведения о превалировании «внутреннего» источника над «внешним» . Именно внутренняя среда, по имеющимся данным, генерирует большинство мутаций, тогда как внешние факторы, в случае их присутствия, вносят лишь дополнительный вклад в процесс трансформации и ускоряют его.

Открытие мозаицизма как естественного феномена еще более ограничивает роль профилактики как главного средства противораковой борьбы. Действительно, одно дело - небольшое число внешних факторов, в отношении которых вполне реальны превентивные меры, и принципиально иное - обилие внутренних процессов, далеко до конца не исследованных и не поддающихся контролю. Хотя ни в одной из приведенных выше работ реальность мутагенов внешней среды не ставилась под сомнение (речь шла лишь о неоправданном завышении их удельного веса), происходящая смена парадигм воспринята многими исследователями как ущемление профилактического направления, что привело к беспрецедентной по накалу полемике .

Сегодня ясно, что у мутагенеза есть 2 составляющие: постоянная и переменная. Первая обусловлена неотменяемыми и постоянно действующими внутренними процессами (если судить по масштабу мозаицизма, она количественно доминирует), 2-я - непостоянными и варьирующими по степени интенсивности факторами внешней среды (их устранение может снизить мутагенную «нагрузку» на организм, замедлить канцерогенез и отсрочить развитие рака, но никак не предотвратить его) . Здесь уместна аналогия со старением - родственным раку феноменом :

исключение неблагоприятных внешних факторов может замедлить этот процесс (что удавалось многим), но вовсе отменить старение не удалось никому.

Профилактика рака, состоящая в снижении (насколько это возможно) мутагенной нагрузки на организм, безусловно, важна, необходима и может быть весьма эффективной в отношении определенных групп риска. Вместе с тем необходимо признать, что справиться с пандемией рака она не способна: показатели онкологической заболеваемости, несмотря на все профилактические усилия, не обнаруживают на протяжении многих десятилетий сколько-нибудь устойчивой тенденции к снижению . При сохранении в будущем наблюдаемых сегодня мировых тенденций можно предвидеть рост общей онкологической заболеваемости с 12,7 млн новых случаев в 2008 г. до 22,2 млн в 2030 г. .

Более эффективной может оказаться профилактика рака, ориентированная на внутреннюю среду организма (Летор^еПйп) . Ее стратегия - предотвращение хронического воспаления, ожирения, неоангиоге-неза и тканевой гипоксии; ее мишени - элементы стромы (макрофаги, нейтрофилы, гранулоциты, лимфоциты, эндотелиоциты, фибробласты) и регуляторные молекулы (в частности, NF-кB и Н№-1). Положительными примерами хемопрофилактики служат статины и метформин, снижающие риск возникновения ряда опухолей, и нестероидные противовоспалительные препараты, уменьшающие риск развития рака толстой кишки и молочных желез. Сегодня проходят испытания многие другие перспективные препараты.

Заключение

Длительное время считалось, что движущей силой канцерогенеза является трансформированная клетка-одиночка: преодолевая сопротивление нормальной среды, она размножается, эволюционирует, порождает клоны и колонизирует организм. Открытия последнего времени (в частности феномена мозаицизма) позволяют предположить, что значительная, если не основная, доля «вины» за канцерогенез лежит на «криминогенной» тканевой среде, порождающей раковую клетку и благоприятствующей ее развитию.

Помимо теоретических, новые знания имеют практический аспект.

Они позволяют, во-первых, определять приоритеты и принимать обоснованные решения относительно стратегии противораковой борьбы .

Во-вторых, они дают возможность прогнозировать течение заболевания и чувствительность к противоопухолевой терапии. В частности, геномное профилирование позволило установить, что «быстрый» сценарий канцерогенеза, по которому развиваются многие опухоли , имеет обычно неблагоприятный прогноз , но при низком уровне анеуплоидии и большом числе несинонимичных точковых мутаций (порождающих неоантигены) иммунотерапия посредством

блокады контрольных точек иммунитета PD-1 и СПА-4 может быть весьма эффективной .

В-третьих, феномен мозаицизма побуждает вводить в геномное профилирование и мутационное сканирование количественные показатели. Дело в том, что, с одной стороны, очевидна необходимость всемерно повышать чувствительность методов анализа, поскольку раковые клоны, отличающиеся особо высокой злокачественностью (например резистентностью к терапии), могут быть поначалу очень малы. Однако с другой

стороны, искомая чувствительность не должна превышать разумные пределы, поскольку из-за естественного мозаицизма возможны ложноположительные результаты, т. е. выявление мутаций, не имеющих клинического значения (в образце тканевой ДНК массой ~0,5 мкг можно найти мутацию практически любого гена).

В заключение можно выразить надежду на то, что уже в не столь отдаленном будущем громадное количество научных знаний перейдет в более высокое качество практической онкологии.

ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES

1. Fernandez L.C., Torres M., Real F.X. Somatic mosaicism: on the road to cancer. Nat Rev Cancer 2016;16(1):43-55.

2. Forsberg L.A., Gisselsson D., Dumanski J.P. Mosaicism in health and disease - clones picking up speed. Nat Rev Genet 2017;18(2):128-42.

3. Collins R.L., Brand H., Redin C.E. et al. Defining the diverse spectrum of inversions, complex structural variation, and chromothripsis in the morbid human genome. Genome Biol 2017;18(1):1-21.

4. McCulloch S. D., Kunkel T.A. The fidelity of DNA synthesis by eukaryotic replicative and translesion synthesis polymerases. Cell Res 2008;18(1):148-61.

5. Lynch M. Rate, molecular spectrum, and consequences of human mutation. Proc Natl Acad Sci U S A 2010;107(3):961-8.

6. Lynch M. Evolution of the mutation rate. Trends Genet 2010;26(8):345-52.

7. Ju Y.S., Martincorena I., Gerstung M.

et al. Somatic mutations reveal asymmetric cellular dynamics in the early human embryo. Nature 2017;543(7647):714-8.

8. Sender R., Fuchs S., Milo R. Revised estimates for the number of human and bacteria cells in the body. PLoS Biology 2016;14(8):e1002533.

9. Bianconi E., Piovesan A., Facchin F. et al. An estimation of the number of cells

in the human body. Ann Hum Biol 2013;40(6):463-71.

10. Frank S.A., Nowak M.A. Cell biology: developmental predisposition to cancer. Nature 2003;422(6931):494.

11. Tomasetti C., Vogelstein B. Cancer etiology. Variation in cancer risk among tissues can be explained by the number of stem cell divisions. Science 2015;347(6217):78-81.

12. Kurnosov A.A., Ustyugova S.V., Nazarov V.I. et al. The evidence for increased L1 activity in the site of human adult brain neurogenesis. PLoS One 2015;10(2):e0117854.

13. Coufal N.G., Garcia-Perez J.L., Peng G.E. et al. L1 retrotransposition

in human neural progenitor cells. Nature 2009;460(7259):1127-31.

14. Gonitel R., Moffitt H., Sathasivam K.

et al. DNA instability in postmitotic neurons. Proc Natl Acad Sci USA 2008;105(9):3467-72.

15. Lieber M.R., Gu J., Lu H. et al. Nonhomologous DNA end joining (NHEJ) and chromosomal translocations in humans. Subcell Biochem 2010;50:279-96.

16. Hastings P.J., Lupski J.R., Rosenberg S.M., Ira G. Mechanisms

of change in gene copy number. Nat Rev Genet 2009;10(8):551-64.

17. Leslie R., O"Donnell C.J., Johnson A.D. GRASP: analysis of genotype-phenotype results from 1390 genome-wide association studies and corresponding open access database. Bioinformatics 2014;30(12):185-94.

18. Nowak M.A. Five rules for the evolution of cooperation. Science 2006;314(5805):1560-3.

19. Bissell M.J., Hines W.C. Why don"t we get more cancer? A proposed role of the microenvironment in restraining cancer progression. Nat Med 2011;17(3):320-9.

20. Greaves M. Does everyone develop covert cancer? Nat Rev Cancer 2014;14(4): 209-10.

21. Folkman J., Kalluri R. Cancer without disease. Nature 2004;427(6977):787.

22. Paget S. The distribution of secondary growths in cancer of the breast. Lancet 1889;133:571-3.

23. Gupta G.P., Massague J. Cancer metastasis: building a framework. Cell 2006;127(4):679-95.

24. Armitage P., Doll R. The age distribution of cancer and a multi-stage theory of carcinogenesis. Br J Cancer 1954;8:1-12.

25. Nowell P.C. The clonal evolution of tumor cell populations. Science 1976; 194(4260):23-8.

26. Hanahan D., Coussens L.M. Accessories to the crime: functions of cells recruited to the tumor microenvironment. Cancer Cell 2012;21(3):309-22.

27. DeClerck Y. A., Pienta K.J., Woodhouse E.C. et al. The tumor microenvironment at a turning point knowledge gained over the last decade, and challenges and opportunities ahead: a white paper

from the NCI TME Network. Cancer Res 2017;77(5):1051-9.

28. Sonnenschein C., Soto A.M., Rangarajan A. et al. Competing views on cancer. J Biosci 2014;39(2):281-302.

29. Sonnenschein C., Soto A.M. The aging of the 2000 and 2011 Hallmarks of Cancer reviews: a critique. J Biosci 2013;38(3):651-63.

30. Mintz B., Illmensee K. Normal genetically mosaic mice produced from malignant ter-atocarcinoma cells. Proc Natl Acad Sci USA 1975;72(9):3585-9.

31. Shachaf C.M., Kopelman A.M., Arvanitis C. et al. MYC inactivation uncovers pluripotent differentiation and tumour dormancy in hepatocellular cancer. Nature 2004;431(7012):1112-7.

32. Hendrix M.J., Seftor E.A., Seftor R.E. et al. Reprogramming metastatic tumour cells with embryonic microenvironments. Nat Rev Cancer 2007;7(4):246-55.

33. Telerman A., Amson R. The molecular programme of tumour reversion: the steps beyond malignant transformation. Nat Rev Cancer 2009;9(3):206-16.

34. Maffini M.V., Soto A.M., Calabro J.M. et al. The stroma as a crucial target in rat mammary gland carcinogenesis. J Cell Sci 2004;117(Pt 8):1495-502.

35. Albini A., Sporn M.B. The tumour microenvironment as a target for chemo-prevention. Nat Rev Cancer 2007;7(2):139-47.

36. Bhowmick N.A., Chytil A., Plieth D. et al. TGF-ß signaling in fibroblasts modulates the oncogenic potential of adjacent epithe-lia. Science 2004;303(5659):848-51.

37. Olumi A.F., Grossfeld G.D., Hay-ward S.W. et al. Carcinoma-associated fibroblasts direct tumor progression of initiated human prostatic epithelium. Cancer Res 1999;59(19):5002-11.

38. Hayward S.W., Wang Y., Cao M. et al. Malignant transformation in a nontumorigen-ic human prostatic epithelial cell line. Cancer Res 2001;61(22):8135-42.

39. Witz I.P. Yin-yang activities and vicious cycles in the tumor microenvironment. Cancer Research 2008;68(1):9-13.

40. Rak J. Extracellular vesicles - biomarkers and effectors of the cellular interactome in cancer. Front Pharmacol 2013;4:21.

41. Zhang L., Zhang S., Yao J. et al. Microen-vironment-induced PTEN loss by exo-somal microRNA primes brain metastasis outgrowth. Nature 2015;527(7576): 100-4.

42. Bindra R.S., Glazer P.M. Genetic instability and the tumor microenvironment: towards the concept of microenvironment-induced mutagenesis. Mutat Res 2005;569(1-2):75-85.

43. Ishiguro K., Yoshida T., Yagishita H. et al. Epithelial and stromal genetic instability contributes to genesis of colorectal adenomas. Gut 2006;55(5):695-702.

44. Kim B.G., Li C., Qiao W. et al. Smad4 signalling in T cells is required for suppression of gastrointestinal cancer. Nature 2006;441(7096):1015-9.

45. Weber F., Shen L., Fukino K. et al. Totalgenome analysis of BRCA1/2-related invasive carcinomas of the breast identifies tumor stroma as potential landscaper for neoplastic initiation. Am J Hum Genet 2006;78(6):961-72.

46. Parrinello S., Coppe J.P., Krtolica A., Campisi J. Stromal-epithelial interactions in aging and cancer: senescent fibroblasts alter epithelial cell differentiation. J Cell Sci 2005;118(Pt 3):485-96.

47. Coppe J.P., Patil C.K., Rodier F. et al. Senescence-associated secretory phenotypes reveal cell-nonautonomous functions

of oncogenic RAS and the p53 tumor suppressor. PLoS Biol 2008;6(12):2853-68.

48. Abyzov A., Mariani J., Palejev D. et al. Somatic copy number mosaicism in human skin revealed by induced pluripotent stem cells. Nature 2012;492(7429):438-42.

49. Cai X., Evrony G.D., Lehmann H.S. et al. Single-cell, genome-wide sequencing identifies clonal somatic copy-number variation in the human brain. Cell Rep 2014;8(5):1280-9.

50. Lodato M.A., Woodworth M.B., Lee S. et al. Somatic mutation in single human neurons tracks developmental and tran-scriptional history. Science 2015;350(6256):94-8.

51. Taylor T.H., Gitlin S.A., Patrick J.L. et al. The origin, mechanisms, incidence and clinical consequences of chromosomal mosaicism in humans. Hum Reprod Update 2014;20(4):571-81.

52. Sims D., Sudbery I., Ilott N.E. et al. Sequencing depth and coverage: key considerations in genomic analyses. Nat Rev Genet 2014;15(2):121-32.

53. Moreno E., Rhiner C. Darwin"s multicel-lularity: from neurotrophic theories and cell competition to fitness fingerprints. Curr Opin Cell Biol 2014;31:16-22.

54. Burrell R.A., McGranahan N., Bartek J. et al. The causes and consequences of genetic heterogeneity in cancer evolution. Nature 2013;501(7467):338-45.

55. Ghajar C.M., Peinado H., Mori H. et al. The perivascular niche regulates breast tumour dormancy. Nat Cell Biol 2013;15(7):807-17.

56. Martincorena I., Roshan A., Gerstung M. et al. Tumor evolution. High burden and pervasive positive selection of somatic mutations in normal human skin. Science 2015;348(6237):880-6.

57. Goriely A., Hansen R.M., Taylor I.B.

et al. Activating mutations in FGFR3 and HRAS reveal a shared genetic origin for congenital disorders and testicular tumors. Nat Genet 2009;41(11):1247-52.

58. Hao D., Wang L., Di L.J. Distinct mutation accumulation rates among tissues determine the variation in cancer risk. Sci Rep 2016;6:19458.

59. Шабад Л.М. Некоторые общие сопоставления и закономерности развития предраковых изменений. В кн.: Пред-рак в экспериментально-морфологическом аспекте. М.: Медицина, 1967.

C. 352-373. .

60. Fisher R., Pusztai L., Swanton C. Cancer heterogeneity: implications for targeted therapeutics. Br J Cancer 2013;108(3):479-85.

61. Swanton C. Intratumor heterogeneity: evolution through space and time. Cancer Research 2012;72(19):4875-82.

62. Gerlinger M., Rowan A.J., Horswell S. et al. Intratumor heterogeneity and branched evolution revealed by multiregion sequencing. N Engl J Med 2012;366(10):883-92.

63. Gould S.J., Eldredge N. Punctuated equilibrium comes of age. Nature 1993;366(6452):223-7.

64. Eldredge N., Gould S.J. On punctuated equilibria. Science 1997;276(5311):338-41.

65. Stepanenko A.A., Kavsan V.M. Evolutionary karyotypic theory of cancer versus conventional cancer gene mutation theory. Biopolymer Cell 2012;28:267-80.

66. Sato F., Saji S., Toi M. Genomic tumor evolution of breast cancer. Breast Cancer 2016;23(1):4-11.

67. Baca S.C., Prandi D., Lawrence M.S. et al. Punctuated evolution of prostate cancer genomes. Cell 2013;153(3):666-77.

68. Kim T.M., Xi R., Luquette L.J. et al. Functional genomic analysis of chromosomal aberrations in a compendium

of 8000 cancer genomes. Genome Res 2013;23(2):217-27.

69. Kloosterman W.P., Koster J., Molenaar J.J. Prevalence and clinical implications of chromothripsis in cancer genomes. Curr Opin Oncol 2014;26(1):64-72.

70. Cross W.C., Graham T.A.,

Wright N.A. New paradigms in clonal evolution: punctuated equilibrium in cancer. J Pathol 2016;240(2):126-36.

71. Graham T.A., Sottoriva A. Measuring cancer evolution from the genome. J Pathol 2017;241(2):183-91.

72. Martincorena I., Campbell P.J. Somatic mutation in cancer and normal cells. Science 2015;349(6255):1483-9.

73. Bunting S.F., Nussenzweig A. End-joining, translocations and cancer. Nat Rev Cancer 2013;13(7):443-54.

74. Forment J.V., Kaidi A., Jackson S.P. Chromothripsis and cancer: causes and consequences of chromosome shattering. Nat Rev Cancer 2012;12(10):663-70.

75. Stephens P.J., Greenman C.D., Fu B. et al. Massive genomic rearrangement acquired in a single catastrophic event during cancer development. Cell 2011;144(1):27-40.

76. Shen M.M. Chromoplexy: a new category of complex rearrangements in the cancer genome. Cancer Cell 2013;23(5):567-9.

77. Swanton C., McGranahan N., Starrett G.J. et al. APOBEC enzymes: mutagenic fuel for cancer evolution and heterogeneity. Cancer Discov 2015;5(7):704-12.

78. Sottoriva A., Kang H., Ma Z. et al. A Big Bang model of human colorectal tumor growth. Nat Genet 2015;47(3):209-16.

79. Robertson-Tessi M., Anderson A.R. Big Bang and context-driven collapse. Nat Genet 2015;47(3):196-7.

80. Zilber L.A. On the interaction between tumor viruses and cells: a virogenetic concept of tumorigenesis. J Natl Cancer Inst 1961;26:1311-9.

81. Shabad L.M. Studies in the USSR on the distribution, circulation,

and fate of carcinogenic hydrocarbons in the human environment and the role of their deposition in tissues in carcinogenesis: a review. Cancer Res 1967;27(6):1132-7.

82. Thilly W.G. Have environmental mutagens caused oncomutations in people? Nat Genet 2003;34(3):255-9.

83. Lichtenstein A.V. Cancer: bad luck

or punishment? Biochemistry(Moscow) 2017;82(1):75-80.

84. Tomasetti C., Vogelstein B. Musings

on the theory that variation in cancer risk among tissues can be explained by the number of divisions of normal stem cells. arXiv:1501.05035 2015.

85. Tomasetti C., Li L., Vogelstein B. Stem cell divisions, somatic mutations, cancer etiology, and cancer prevention. Science 2017;355(6331):1330-4.

86. Tomasetti C., Vogelstein B. Cancer risk: role of environment-response. Science 2015;347(6223):729-31.

87. Ashford N.A., Bauman P., Brown H.S. et al. Cancer risk: role of environment. Science 2015;347(6223):727.

88. Albini A., Cavuto S., Apolone G., Noon-an D.M. Strategies to prevent "bad luck" in cancer. J Natl Cancer Inst 2015;107(10):1-7.

89. Song M., Giovannucci E.L. Cancer risk: many factors contribute. Science 2015;347(6223):728-9.

90. Tarabichi M., Detours V. Comment

on "Variation in cancer risk among tissues can be explained by the number of stem cell divisions". bioRxiv 2015. DOI: http://dx.doi.org/10.1101/024497.

91. Potter J.D., Prentice R.L. Cancer risk: tumors excluded. Science 2015;347(6223):727.

92. Gotay C., Dummer T., Spinelli J. Cancer risk: prevention is crucial. Science 2015;347(6223):728.

93. Couzin-Frankel J. Biomedicine. The bad luck of cancer. Science 2015;347(6217):12.

94. Rozhok A.I., Wahl G.M., DeGregori J. A critical examination of the "bad luck" explanation of cancer risk. Cancer Prev Res(Phila) 2015;8:762-4.

95. Ledford H. Cancer studies clash over mechanisms of malignancy. Nature 2015;528(7582):317.

96. Couzin-Frankel J. Science communication. Backlash greets "bad luck" cancer study and coverage. Science 2015;347(6219):224.

97. O"Callaghan M. Cancer risk: accuracy

of literature. Science 2015;347(6223):729.

98. Wu S., Powers S., Zhu W. et al. Substantial contribution of extrinsic risk factors

to cancer development. Nature 2016;529(7584):43-7.

99. Alderton G.K. Cancer risk: debating the odds. Nat Rev Cancer 2016;16(2):68.

100. Blokzijl F., de Ligt J., Jager M. et al. Tissue-specific mutation accumulation in human adult stem cells during life. Nature 2016;538(7624):260-4.

101. Zhu L., Finkelstein D., Gao C. et al. Multi-organ mapping of cancer risk. Cell 2016;166(5):1132-46.

102. Alekseenko I.V., Kuzmich A.I., Pleshkan V.V. et al. The cause of cancer mutations: improvable bad life or inevitable stochastic replication errors? Mol Biol (Mosk) 2016;50(6):906-21.

103. Nowak M.A., Waclaw B. Genes, environment, and "bad luck". Science 2017;355(6331):1266-7.

104. Manskikh V.N. Do external or internal factors lead to tumor development?

It is still unknown. Biochemistry (Mosc) 2017;82(1):81-5.

105. Lichtenstein A.V. Response to comments by V.N. Manskikh: "Do external or internal factors lead to tumor development?

It is still unknown". Biochemistry (Mosc) 2017;82(1):86-7.

106. Manskikh V.N. Remark to response

of A.V. Lichtenstein. Biochemistry (Mosc) 2017;82(1):88-9.

107. Zhao A.H. Stem cells, environment, and cancer risk. Stem Cell Investig 2015;2:24.

108. Campisi J. Aging and cancer: the double-edged sword of replicative senescence.

J Am Geriatr Soc 1997;45(4):482-8.

109. Campisi J. Cancer and ageing: rival demons? Nat Rev Cancer 2003;3(5): 339-49.

110. Campisi J. Senescent cells, tumor suppression, and organismal aging: good citizens, bad neighbors. Cell 2005;120(4):513-22.

111. Siegel R., Ma J., Zou Z., Jemal A. Cancer statistics, 2014. CA Cancer J Clin 2014;64(1):9-29.

112. Siegel R.L., Miller K.D., Jemal A. Cancer statistics, 2017. CA Cancer J Clin 2017;67(1):7-30.

113. Bray F., Jemal A., Grey N. et al. Global cancer transitions according to the Human Development Index(2008-2030): a population-based study. Lancet Oncol 2012;13(8):790-801.

114. Nones K., Waddell N., Wayte N. et al. Genomic catastrophes frequently arise

in esophageal adenocarcinoma and drive tumorigenesis. Nat Commun 2014;5:5224.

115. Notta F., Chan-Seng-Yue M., Lemire M. et al. A renewed model of pancreatic cancer evolution based on genomic rearrangement patterns. Nature 2016;538(7625):378-82.

116. Davoli T., Uno H., Wooten E.C., Elledge S.J. Tumor aneuploidy correlates with markers of immune evasion and with reduced response to immunotherapy. Science 2017;355(6322):1-16.

117. Zanetti M. Chromosomal chaos silences immune surveillance. Science 2017;355(6322):249-50.

118. Zhao X., Subramanian S. Intrinsic resistance of solid tumors to immune checkpoint blockade therapy. Cancer Res 2017;77(4):817-22.

Мозаицизм – это патологическая форма объединения разных генетических материалов. Причины данной патологии очень разнообразны, а некоторые даже недостаточно изучены. Наиболее часто формы мозаицизма провоцируют мутации и влияние на делящуюся клетку. Как и любая мутация, мозаицизм может иметь разные исходы, что зависит от его формы. Встречаются нейтральные безобидные мутации, не имеющие влияния на патогенез и жизненный прогноз или ведущие к патологиям. Такие мозаицизмы изучаются доктором – генетиком и требуют детальных исследований для предупреждения передачи подобных патологий. Нужно обозначить, что патология эта достаточно редко встречаема, но ведет к разнообразным исходам и в отдельных случаях мозаичные патологии протекают легче, чем не мозаичные, а просто хромосомные.

Чтобы говорить о мозаицизме, нужно немного повторить генетику и вспомнить, что любой многоклеточный организм, имеющий половое оплодотворение, а не деление или партеногенез, происходит от одной оплодотворенной мужским генетическим материалом яйцеклетки. В ходе роста зиготы происходит многоэтапное деление, но все клетки в организме имеют один и тот же генетический набор, то есть кариотип и генотип. Но у людей с мозаицизмом может формироваться несколько генетических наборов в силу разнообразных, как правило неблагоприятных факторов. Тогда организм имеет нормальные здоровые клетки и мутировавшие клетки.

Мозаицизм имеет происхождение из Франции и берет основы от слова мозаика. От латинского «мусивум», что обозначает посвященное музам. Такое явление формируется при наличии в клетках двух разных видов генов, клеток разного генотипа. Из мифологии имеется подобие такого существа, называется оно химерой и собрано из нескольких разных животных. Этот образ является прототипом мозаицизма, который происходит от нескольких генотипов.

Генетический мозаицизм возможен не во всех хромосомах, а лишь в отдельных наборах, что приводит к неполному и неоднородному распространению поражения.

Мозаицизм может возникать в половых клетках, при непосредственном на них воздействии неблагоприятных факторов. При этом мутация наследуется рандомно, нарушая традиционное Менделевское наследование. Это ведет к тому, что патология обнаружится не у всех детей больных родителей, а избирательно. Соматические клетки также могут подвергаться мозаицизму, но он не передается в поколении, поскольку соматические хромосомы не являются носителями генной информации для поколений, они влияют на жизнь своего носителя при их проявлении. Фенотип, то есть внешние признаки генотипа, набора хромосом, формируются зависимо от проявления патологических аллелей.

Мозаицизм хромосомный распространен при аномальных патологиях половых хромосом. При этом дает свои отдельные признаки разных мозаичных заболеваний.

Плацентарный мозаицизм является отдельной формой, возможность выявления которой появилась лишь с методами внутриутробного инвазивного исследования частей плода, детского места и околоплодных вод. Проявляет себя при внутриутробном недоразвитии крохи из-за патологии плаценты, которая у матери заложена генетически вследствие мозаицизма. При этом, у плода совершенно беспрекословно нормальный кариотип, состоящий из 23-х пар хромосом, одна из которых половая и никаких иных экстрагенитальных либо акушерских проблем не выявляется.

Мозаицизм: причины

Причины мозаицизма всегда имеют свои негативные исходы или последствия. Для их понимания требуется элементарное знание молекулярной биологии и подвидов деления клеток.

Генетический мозаицизм нередко может проявится при мейозе, делении, которое ведет к формированию гаплоидных, то есть имеющих половинный набор клеток. При этом происходит обычное удвоение материала в первым цикле деления, а в следующем не происходит. Но в отдельных случаях может произойти значимый сбой какой-то из фаз мейоза, что приведет к патологическому делению клеток. Это может произойти в нескольких фазах мейоза, поскольку мейоз имеет много фаз. В профазе происходит конъюгация, ведущая к сближению хромосом с появлением бивалентов, а в последующем кроссинговер. Именно на этапе кроссинговера возможно формирование сбоя, что приведет к созданию мозаичных клеток. Мозаицизм хромосомный формируется именно при таком исходе и возможен в каждой организменной клетке в целом. В верных исходах кроссинговер – нормальный процесс, необходимый для увеличения изменчивости организмов, но при неверном его исходе возможны нарушения, среди которых присутствует и мозаицизм.

Причин мутаций, ведущих к мозаицизму может быть множество, среди них и вредные привычки, и всевозможные подвиды излучений, и влияние мутагенов. Если мутация осуществляется на стадии зиготы, как слитых клеток или на внушительно ранних этапах дробления, то влияние имеется только на плод, а если в половых хромосомах, то влияние может быть на всех детей.

Но на профазе мейоза не заканчиваются опасности в появлении проблем с делением, при расхождении хромосом также возможны казусы, ведущие к подобным формам патологий. Такое неправильное деление хромосом происходит в клеточном ядре, ведь именно оно отвечает за воспроизведение клеток.

Зависимо от времени происхождения мутации, мозаицизм может затрагивать и весь плод, а может затрагивать лишь один из зародышевых листов. То есть поразить лишь экто-, мезо- или эндодерму. Это приведет в последующем к тому, что мозаицизм обнаружится только во всех образованиях из того листа. Например, при поражении эндодермы – это все органы, мезодермы – это мышцы, сосуды, кости и все соединительные ткани, а эктодермы – внешние оболочки и органы восприятия.

Плацентарный мозаицизм формируется в случаях трисомии зиготы по одной из пар хромосом, когда какая – та пара утроилась. Это называется анеуплоидия, поскольку хромосомный набор не кратный гаплоидному. При этом после трисомии часть клеток при исправлении ошибок остались нормальными, а часть утроенными. Это приведет к тому, что трофобласт, с помощью которого питается плод, будет иметь отличный от плода набор хромосом.

Мозаицизм: симптомы

Нет отдельных характерных симптомов для мозаицизма, они разнообразны и сильно варьируют от вида мутаций и подвергшихся этому клеток. Они могут выражаться в разнообразных хромосомных заболеваниях или же быть совершенно безобидными.

Плацентарный мозаицизм имеет такие характерные критерии: недоразвитие и задержка внутриутробного развития. Множество самопроизвольных выкидышей происходит по таким причинам. Нередко у таких детей бывает преждевременной рождение. Но по таким признакам хромосомные аномалии не отличить, нужно проводить генетические исследования: кариотипирование, амниоцентез, биопсия ворсинок хориона с цитогенетическим исследованием.

Генетический мозаицизм нередко проявляется в отдельных симптомах. Типичный пример – это разные глаза, с разным окрасом радужек. Также проявляется в асимметрии тела, неравномерности пигментации или конечностях разной длины. Для выявления делается кариотипирование, исследование культур фибробластов.

Мозаицизм хромосомный имеет в своей структуре множество генетических синдромов. Мозаичный синдром Клайнфелтера проявляется у мужчин, как правило выражен слабее полноценной формы болезни. При этом у них удваивается, а иногда и утраивается хромосома Х, что нередко ведет к женоподобности, бесплодию и проблемам по части мужского здоровья. Гермафродитизм также нередко имеет мозаическую природу и проявляется рождением ребенка с разными признаками полов, например внутренние половые органы мужские, а внешние женские. Бывают и другие более неблагоприятные совокупности. Синдром Шершевского-Тернера проявляется у девочек с нулевой Х хромосомой и ведет к бесплодию, отсутствию выраженности вторичных половых признаков и складок на шее. Мозаичная форма синдрома Дауна также гораздо легче своего полноценного собрата, но имеет те же симптомы: торможение в развитие, особый внешний вид, дополнительные патологии внутренних органов. Определение мозаичных форм затруднено, поскольку нужно просмотреть не одну клетку. Проявления также варьируют от степени пенетрантности генов. Именно поэтому между половыми генетическими синдромами и здоровыми людьми имеется множество переходных форм, которые имеют высокие шансы иметь потомство.

Мозаицизм: лечение

Мозаические патологии неизлечимы в силу видоизмененного генотипа, но все же улучшить многие симптомы возможно и делать это необходимо. Важно осознание, что таких родителей нужно обследовать у генетиков и такие патологии предупреждать с помощью кабинетов семейного планирования, в частности при наличии проблем с одним ребенком.

Лечение персон с мозаицизмом сильно варьирует зависимо от патологии, которую оно провоцирует. Поскольку выраженность симптоматики может проявить себя менее при мозаической форме патологии, то и лечение требуется менее интенсивное. При гермафродитизме родители однозначно должны определиться по желанию с полом ребенка. После этого производится оперативное вмешательство с формированием внутренних (при потребности, если они не однополые) и внешних половых органов, после чего следует заместительная половыми гормонами терапия в нужном возрастном промежутке и пожизненно, что позволить малышу жить нормальной жизнью определенного пола.

При синдроме Дауна все сфокусировано на симптоматику, ее купирование. При пороках сердца – это бета-блокаторы, Дигоксин, Фуросемид и оперативное вмешательство на сердечной системе. При синдромальных состояниях: синдромах Клайнфельтера и Шершевского – Тернера специфического лечения нет, но требуется немалое терпение с работой психолога у таких индивидов, в силу их значимой с иными персонами дифференциацией.

Что такое анеуплоидия, трисомия, транслокация, мозаицизм

В каждой клетке человеческого организма находится 46 хромосом, в которых выделяют две группы: 22 пары аутосом (пронумерованных с 1 по 22, в зависимости от размера) и пара половых хромосом (XX у женщин, XY у мужчин). Каждая хромосома в паре является гомологичной другой хромосоме в паре.

В норме человек имеет диплоидный набор хромосом, то есть в каждой клетке содержится двойной комплект каждой из 23 хромосом.

Но есть ситуации, в которых клетки содержат ненормальный, не кратный 46, набор хромосом, что называется анеуплоидией. Анеуплоидия может выражаться, например, в наличии добавочной хромосомы (n + 1, 2n + 1 и т. п.) или в нехватке какой-либо хромосомы (n - 1, 2n - 1 и т. п.).

Формы анеуплоидии:

• моносомия (наличие одной из пары хромосом, например, синдром Шерешевского-Тернера, выражающийся в наличие одной половой Х-хромосомы)
• трисомия (наличие трех вместо 2 хромосом пары).
• тетрасомия (4 гомологичные хромосомы вместо пары в диплоидном наборе)
• пентасомия (5 вместо 2-х) встречаются чрезвычайно редко.

Дальше речь пойдет о самых частых хромосомных аномалиях - трисомиях. В некоторых случаях дополнительная хромосома представлена целой отдельной хромосомой (полная трисомия), а в некоторых этот генетический материал переносится на другую хромосому, что называют транслокацией.

Среди транслокаций также выделяют:

• реципроктную транслокацию, когда неготомологичные хромосомы обмениваются участками
• робертсоновскую транслокацию (см.рис), при которой две неготомологичные хромосомы объединяются в одну.
• Сбалансированная транслокация не сопровождается утратой генетического материала.

Мозаицизмом называют ситуацию, когда среди всех клеток организма есть нормальные, а есть клетки с патологией (например, с трисомией). В этом случае степень отклонений зависит от количества клеток, которые имеет ненормальный генетический материал.

Хромосомы в случае синдрома Патау - Трисомия 13

Хромосомы в случае синдрома Эдвардса - Трисомия 18

Факторы риска

Основными факторами риска являются возраст (особо значимо для синдрома Дауна), а также воздействие радиации, некоторых тяжелых металлов. Следует учитывать, что даже без факторов риска плод может иметь патологию.

Как видно из графика, зависимость величины риска от возраста наиболее значима для синдрома Дауна, и менее значима для двух других трисомий.

Синдром Эдвардса

Синдром Эдвардса характеризуется трисомией по 18 хромосоме и комплексом множественных пороков развития.

В одном случае из 10 наблюдается мозаицизм, то есть лишняя хромосома есть не во всех клетках организма. Возможна и частичная трисомия с присоединением части 18 хромосомы к другой хромосоме.

Во время беременности наблюдается малый вес плода, многоводие, небольшая плацента и наличие одной артерии плаценты.

Новорожденные имеют изменение формы черепа, маленькие рот и целюсть, лицевой дисфорфизм, дефекты глаз и низкие деформированные ушные раковины. Также наблюдаются численные аномалии пальцев рук и ног, деформация стопы («стопа-качалка»).

Из дефектов внутренних органов наиболее часто встречаются пороки сердца и сосудов. У всех наблюдается гипоплазия мозжечка.

Синдром Эдвардса характеризуется умственной отсталостью и задержкой в развитии.

Большая часть детей умирает в первые месяцы жизни.

Синдром Патау

Синдром Патау обусловлен наличием лишней 13 хромосомы.

Это заболевание встречается примерно 1 на 5000-10000 родов. Частота встречаемости меняется в связи с возможностями пренатального скрининга и диагностики. Большая часть детей умирают в первые недели/месяцы жизни.

Дети с синдромом Патау небольшого роста, с микроцефалией, имеют покатый лоб, суженные глазные щели, микрофтальмия, миеломенингоцеле, помутнение роговицы, запавшая переносица и широкое основание носа, деформированные ушные раковины, расщелина верхней губы и нёба, полидактилия, короткая шея, флексорное положение кистей, сморщенная кожа задней поверхности шеи. Характерна умственная отсталость. Внутренние органы имеют дефекты: пороки сердца, сосудов, поджелудочной железы, селезенки, почек.

Во время беременности в большинстве случаев наблюдается многоводие.

Синдром Патау может быть обусловлен как простой трисомией, так и робертсоновской транслокацией. Мозаицизм и неробертсоновская транслокация встречаются редко.

Возврат к списку

Трисомия по Х хромосоме представляет собой расстройство, поражающее девочек. Это расстройство характеризуется наличием дополнительной Х-хромосомы.

Общие симптомы и проявления включают: речевые задержки, диспраксия, высокий рост, низкий мышечный тонус (гипотония) и клинодактилия.

Трисомии по Х хромосоме происходят случайным образом в результате ошибок при расхождении хромосом. Это расстройство встречается у одной девочки из 900-1000 живорожденных.

Трисомия по Х хромосоме.

Эпидемиология

Трисомия по Х хромосоме может появиться только у лиц женского пола. Существующие оценки, касающиеся частоты расстройства, указывают на то, что такая трисомия развивается у 1 из 1000 новорожденных девочек.

Но некоторые исследователи считают, что частота этого расстройства слишком занижена.

Трисомия по Х хромосоме. Причины

Трисомии по Х хромосоме представляют собой хромосомные аномалии, которые характеризуются наличием дополнительной Х-хромосомы.

Несмотря на то, что трисомия X является генетическим нарушением, она не наследуется. Наличие дополнительной Х-хромосомы является следствием ошибки при расхождении хромосом. Эти ошибки возникают случайно и без видимой причины (спорадически). В большинстве случаев, дополнительная Х-хромосома имеет материнское происхождение.

Примерно в 20 процентах случаев, нерасхождение происходит после зачатия. Исследователи считают, что симптомы и физические особенности этого расстройства связаны с сверхэкспрессией генов.

• Синдром тетрасомия Х – редкая хромосомная аномалия, при которой у лиц женского пола имеется две дополнительные хромосомы X (48, ХХХХ).
• Синдром пентасомия Х – редкое хромосомное расстройство, при котором у лиц женского пола имеется три дополнительные хромосомы X (49, ХХХХХ).

Трисомия по Х хромосоме.

Симптомы и проявления

Кариотип 47,ХХХ

Симптомы и физические особенности связанные с трисомией по X хромосоме существенно отличаются от одного человека к другому. Некоторые девочки вообще могут не иметь никаких симптомов и проявлений или только очень слабые проявления, в то время как другие могут иметь широкий спектр различных патологий.

Трисомии по Х хромосоме часто связаны с различными речевыми задержками и задержками в развитии.

Интеллект, как правило, в пределах нормы. IQ может быть на 10-15 пунктов ниже нормы. Девочки начинают разговаривать в возрасте около 12-18 месяцев. При чтении, родители могут обратить свое внимание на следующие недостатки: дислексия, беглое чтение, разговорные отклонения. Очень часто, девочки имеют диспраксию. Также, они могут иметь более высокий рост по сравнению с другими девочками их возраста.

В некоторых случаях, у детей с трисомией по X хромосоме могут иметься умеренные лицевые аномалии: вертикальные складки кожи охватывающие внутренние углы глаз, широко расставленные глаза (гипертелоризм) и маленькая окружность головы.

Большинство младенцев также имеют сниженный мышечный тонус (гипотония) и клинодактилию. Лица с трисомией по X хромосоме могут часто проявлять тревогу, синдром дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ).

В некоторых случаях, такие нарушения улучшаются с возрастом. Также, некоторые девочки имеют незначительные поведенческие или эмоциональные нарушения в то время как другие имеют более серьезные проблемы, которые могут потребовать кратковременного вмешательства.

Раннее выявление и лечение таких нарушений является очень полезными для таких детей.

В большинстве случаев, половое развитие и плодородие в норме. Тем не менее, в некоторых отчетах имеется информация, согласно которой у некоторых девочек может фиксироваться неправильное развитие яичников (дисгенезия) и / или матки, задержка или наоборот, преждевременное половое созревание.

Трисомия по Х хромосоме.

Диагностика

Диагноз может быть подтвержден только хромосомным анализом. Кроме того, трисомия Х чаще всего диагностируется до рождения (пренатально) на основе того же хромосомного анализа.

Синдром 13 хромосомы. Причины

Обычно, каждая яйцеклетка и сперматозоид содержит по 23 хромосомы. Во время оплодотворения, сперматозоид и яйцеклетка объединяются и тем самым они создают клетку с 23 парами хромосом. Таким образом, ребенок получает ровно половину своего генетического материала от каждого из родителей. Но иногда, при оплодотварении возникает ошибка, при которой может появиться лишняя хромосома.

Точно так же происходит и при синдроме 13 хромосомы. Эта дополнительная хромосома 13 может появиться от любой яйцеклетки матери или от любого сперматозоида отца.

Аномалии, которые развиваются при синдроме 13 хромосомы, развиваются как раз в результате наличия этой дополнительной хромосомы 13 в каждой из клеток организма. Иногда, дополнительная хромосома 13 может быть прикреплена к другой хромосоме в яйцеклетке или в сперматозоиде, это называется транслокацией. И это является единственной формой синдрома 13 хромосомы, которая может быть унаследована в семье.

Синдром 13 хромосомы.

Симптомы и проявления

Типичные проявления синдрома 13 хромосомы

Дети с синдромом 13 хромосомы часто имеют нормальный вес при рождении, небольшую голову и широкий лоб. Нос, как правило, большой («луковичный»), низкорасположенные и необычные по форме уши. Глазные дефекты, заячья губа и расщелина нёба, а также пороки сердца тоже являются очень распространенными внешними признаками этого синдрома.

Многие дети, с синдромом 13 хромосомы, рождаются с небольшими участками отсутствующей кожи на волосистой части головы, которые своим внешним видом напоминают язвы.

Что касается головного мозга, то, как правило, основные структурные проблемы расположены именно в нем и одной из самых серьезных проблем является состояние, при котором у человека не разделяется передний мозг на два полушария. Многие дети с синдромом 13 хромосомы также имеют дополнительные пальцы рук и ног (полидактилия).

Некоторые могут иметь омфалоцеле (мешок в области пупка), который может содержать некоторые из органов брюшной полости, а также расщепление позвоночника. Девочки могут иметь аномально профилированную матку, которая называется двурогой маткой. У мальчиков иногда не спускаются яички в мошонку.

Синдром 13 хромосомы. Диагностика

Дети с синдромом 13 хромосомы имеют уникальную группу проявлений, которые могут быть диагностированы при проведении медицинского обследования.

Для подтверждения диагноза, образец крови будет проанализирован на наличие дополнительной хромосомы 13. Хромосомные аномалии также могут быть диагностированы до рождения, путем анализа клеток из амниотической жидкости, полученных при проведении амниоцентеза или из клеток, полученных при биопсии хориона. Диагноз синдрома 13 хромосомы также может быть поставлен после тщательного проведения УЗИ плода. Однако, УЗИ не является 100% по точности тестом, так как не все аномалии можно увидеть на УЗИ.

В противоположность этому, точность хромосомного анализа составляет более 99,9%.

Синдром 13 хромосомы. Прогноз

К сожалению, 90% детей, родившихся с синдромом 13 хромосомы умирают в возрасте до 1 года. Важно отметить, что от 5% до 10% детей с этим синдромом выживают в первый год жизни. Но даже если ребенок не будет иметь непосредственно угрожающих жизни аномалий, то даже тут, будет тяжело предсказать продолжительность жизни.

В современной медицинской литературе есть несколько сообщений о младенцах с синдромом 13 хромосомы, доживших до подросткового возраста. Однако, это необычно.

Синдром 13 хромосомы. Лечение

Лечение только симптоматическое и поддерживающее.

Кольцевая 22 хромосома – редкое расстройство, которое характеризуется аномалиями в 22 хромосоме. Сопутствующие симптомы и проявления могут быть очень разнообразными, от случая к случаю. Тем не менее, это расстройство, как правило, связано с развитием умственной отсталости от умеренной до тяжелой степени.

Некоторые лица могут также иметь относительно мягкие, неспецифические физические (т.е. диспластические) проявления, в то время как другие могут иметь более отличительные, потенциально серьезные физические отклонения.

Согласно информации, указанной в медицинской литературе, общие для всех пациентов проявления включают уменьшенный мышечный тонус (гипотония), нарушение координации, необычная манера ходьбы, трудности в речевой функции и / или некоторые пороки развития черепа и лицевой (черепно-лицевой) области. Такие черепно-лицевые аномалии могут включать в себя необычно маленькую голову (микроцефалия), аномальные складки кожи, которые могут охватывать внутренние углы глаз, необычно большие уши и / или другие пороки развития.

Кольцевая 22 хромосома, как правило, вызывается спонтанными или «De Novo» ошибками в самом начале развития эмбриона, которые происходят случайным образом и пока по неизвестным причинам.

Кольцевая 22 хромосома. Эпидемиология

На основании наблюдаемых случаев, кольцевая 22 хромосома развивается у женщин чаще, чем у мужчин. В медицинской литературе зарегистрировано более 50 случаев.

Кольцевая 22 хромосома.

Кольцевая 22 хромосома развивается из-за потери кусочков хромосомы на обоих концах 22 хромосомы, с последующим соединением этих концов.

У лиц с кольцевой 22 хромосомой, сопутствующие симптомы и проявления могут быть очень разнообразны, в зависимости от количества потерянного генетического материала в 22 хромосоме, стабильности кольцевой хромосомы во время последующих клеточных делений (т.е.

митоза) и от других факторов.

Кольцевая 22 хромосома, как правило, развивается из-за спонтанных или «De Novo» ошибок в самом начале развития эмбриона. В таких случаях, родители больного ребенка, как правило, имеют нормальные хромосомы. Тем ни менее, были зарегистрированы случаи, в которых кольцевые 22 хромосомы были унаследованы от родителей (семейная передачи).

В некоторых случаях, только определенный процент клеток родителя может содержать кольцевые 22 хромосомы, в то время как другие клетки могут иметь нормальные хромосомы (такое событие известно как «мозаицизм»).

Кольцевая 22 хромосома.

Симптомы и проявления

Кольцевая 22 хромосома, как правило, характеризуется развитием умственной отсталости, связанной с различными физическими проявлениями, которые могут варьироваться от относительно мягких и неспецифических до более отличительных и потенциально серьезных для здоровья.

Отчеты показывают, что физическое развитие и рост находятся норме даже у наиболее пострадавших лиц.

Девочка с кольцевой 22 хромосомой

В дополнение к умственной отсталости, общие черты, связанные с кольцевой 22 хромосомой включают низкий мышечный тонус (гипотония), плохую координацию, неуклюжую и неустойчивую походку, речевые проблемы.

Некоторые лица также могут иметь поведенческие отклонения, такие как заметно повышенная двигательная активность и аутизм.

Многие люди с кольцевой 22 хромосомой также развивают пороки черепа и пороки лицевой (черепно-лицевой) области.

Они обычно включают в себя аномально маленькую голову (микроцефалия), относительно длинное лицо, толстые, низкие брови, вертикальные складки кожи, которые могут охватывать внутренние уголки глаз и / или большие уши.

Некоторые лица также могут иметь дополнительные черепно-лицевые дефекты, такие как большой нос в форме картошки, толстые, полные губы, широко расставленные глаза и / или короткие, узкие складки век.

Другие особенности могут включать птоз, высокое нёбо и / или высунутый язык.

Некоторые лица могут также иметь нарушения рук и ног. Такие нарушения могут включать в себя срощение определенных пальцев рук или ног, особенно это касается второго и третьего пальца, недоразвитие костей, ногтей, тонкие пальцы и/или необычно большие руки и ноги.

Мальчик с кольцевой 22 хромосомой

В редких случаях могут наблюдаться другие, более серьезные физические аномалии, такие как структурные пороки развития сердца (врожденные сердечные дефекты), дефекты почек, частичное или полное закрытие анального отверстия тонкой мембраной или ненормальное накопление лимфы в тканях и связанный с ним отек (лимфедема).

В некоторых случаях, некоторые из особенностей, связанные с кольцевой 22 хромосомой, могут напоминать те, которые развиваются у людей с моносомией 22 или с синдромом кошачьего глаза.

Симптомы и проявления следующих расстройств могут быть аналогичны тем, которые развиваются у лиц с кольцевой 22 хромосомой. Сравнения могут быть полезными для дифференциальной диагностики:

Моносомия по 22 хромосоме.

Это редкое расстройство характеризуется полным отсутствием одной 22-й хромосомы или ее части. В большинстве случаев, у пациентов отсутствует длинное плечо 22-й хромосомы, а у небольшого числа пациентов только часть в этом длином плече. Нарушения могут быть переменными, всё зависит от конкретного места хромосомной делеции.

Тем не менее, многие пациенты могут иметь умственную отсталость, тяжелые задержки речи, дефицит роста, снижение мышечного тонуса (гипотония), и / или черепно-лицевые пороки развития – аномально маленькую голову (микроцефалия), большие уши, плоский носовой мост, широко разнесенные глаза (глазной гипертелоризм), вертикальные складки кожи и / или другие проявления. У некоторых пациентов также может быть отсутствие (агенезия) тимуса и паращитовидных желез.

Тимус играет важную роль в развитии иммунной системы в период от внутриутробного развития и до периода полового созревания.

Синдром Диджорджи. Этот синдром связан с делецией в локусе 22q11.2. Синдром характеризуется задержками развития, ускоренным ростом, речевыми задержками, мышечной слабостью (миотония) и мягкими структурными дефектами (дисморфизмы).

Синдром кошачьих глаз является редким хромосомным расстройством, при котором одни люди могут иметь легкие симптомы и проявления, в то время как другие могут иметь более серьезные пороки развития, особенно черепно-лицевой области, желудочно-кишечного тракта, сердца и / или почек.

Аномалии лицевой области могут включать в себя депрессию носа, косые складки век, широко расставленные глаза, односторонние или двусторонние колобомы, небольшие челюсти (микрогнатия) и / или ненормальные наросты кожи и мелкие углубления перед ушами.

Дополнительные физические аномалии могут включать структурные аномалии сердца, неразвитость (гипоплазия) и / или отсутствие (агенезия) почек, невысокий рост и / или другие особенности. Расстройство часто связано с умственной отсталостью.

Кольцевая 22 хромосома.

Диагностика

В некоторых случаях диагноз кольцевой 22 хромосомы может быть поставлен еще до рождения (пренатально) при выполнении УЗИ, амниоцентеза, и / или биопсии хориона. С помощью УЗИ можно выявить характерные проявления, которые будут свидетельствовать о хромосомных аномалиях. После чего, врачи могут провести амниоцентез (сбор околоплодной жидкости) или сбор ворсинок хориона для последующего хромосомного анализа, во время которого будет определена кольцевая структура 22 хромосомы.

Диагноз также может быть подтвержден после рождения, на основе тщательного клинического обследования, выявления характерных физических проявлений и на основе того же хромосомного анализа.

Кольцевая 22 хромосома.

Лечение этого расстройства направлено только на контроль и избавление от конкретных симптомов и проявлений. Такое лечение может потребовать скоординированных усилий команды медицинских работников, таких как педиатров, хирургов и других специалистов.

Для некоторых пациентов, лечение может включать в себя хирургическое вмешательство для исправления некоторых черепно-лицевых или других физических аномалий, потенциально связанных с этим расстройством.

Типы и количество хирургических процедур, будут зависеть от тяжести анатомических нарушений, связанных с ними симптомов и других факторов.

Раннее вмешательство может быть важным для любого из таких пациентов.

Для детей также будут полезны физическая терапия, логопедия и / или другие медицинские, социальные и / или профессиональные направления. Генетическое консультирование также будет полезным для людей с кольцевой 22 хромосомой и их семей.

Причины возникновения

Может возникать в результате:

• перераспределения (кроссинговер) в соматических клетках,
• соматических мутаций в зиготе или на ранних стадиях дробления;
• неправильного расхождения (сегрегации) хромосом при делении клеточного ядра (митозе).

Диагностика

Для диагностики мозаицизма исследуют кариотип крови или клеток ткани - требуется большее число клеток, чем при диагностике полных форм, так как часть клеток будут демонстрировать обычный кариотип.

С мозаичными формами генных болезней не следует путать мозаицизм гонад . Мозаицизм гонад является частным случаем органного мозаицизма, возникающего на более поздних стадиях эмбрионального развития в процессе органогенеза. Наличие его у клинически здорового индивида может обусловить рождение детей с полной формой доминантной наследственной болезни (например, гемофилии) .

Примечания

Ссылки

Литература

• Карамышева Т. В., Матвеева В. Г., Шорина А. Р., Рубцов Н. Б. Клинический и молекулярно-цитогенетический анализ редкого случая мозаицизма по частичной моносомии 3р и частичной трисомии 10q у человека. Генетика, 2001, 37, 811-816.
• Ворсанов С. Г., Юров Ю. Б., Александров И. А. и др. Молекулярно-цитогенетическая диагностика наследственных болезней, связанных с различными аномалиями хромосом Х. Педиатрия 1989; 1: 78-80.

Wikimedia Foundation . 2010 .

Смотреть что такое "Мозаицизм" в других словарях:

Большой Энциклопедический словарь

Мозаичность (от слова мозаика (франц. mosaique, от лат. musivum, греч. museion, букв. посвященное музам)), явление, отражающее присутствие у многоклеточного организма клеток разного генотипа (исключая половые клетки в процессе мейоза). Такие… … Биологический энциклопедический словарь

мозаицизм - а, м. mosaïque. ? Наличие в тканаях растения, животного или человека или в клоне микроорганизма клеток с различной наследственной структурой. СЭС. Лекс. БСЭ 3: мозаици/зм … Исторический словарь галлицизмов русского языка

мозаицизм - Присутствие клеток (точнее, их воспроизводящихся клонов) разного генотипа, что может приводить к возникновению в процессе соматического развития секторов тканей (клеточных популяций с отличающимся генотипом); частными случаями М. считаются… … Справочник технического переводчика

Наличие в тканях растения, животного, человека или в клоне микроорганизма клеток с различной наследственной структурой. Возникает в результате перераспределения (рекомбинации) генов, мутаций или неправильного расхождения хромосом в процессе… … Энциклопедический словарь

Mosaicism, variegation мозаицизм. Присутствие клеток (точнее, их воспроизводящихся клонов) разного генотипа, что может приводить к возникновению в процессе соматического развития секторов тканей (клеточных популяций с отличающимся генотипом);… … Молекулярная биология и генетика. Толковый словарь.

мозаицизм - ПАТОЛОГИЯ ЭМБРИОГЕНЕЗА МОЗАИЦИЗМ – явление, при котором в составе многоклеточного организма имеются клетки различного генотипа. Возникает как следствие мутации в митотически делящейся клетке, в результате чего часть клеток организма приобретает… … Общая эмбриология: Терминологический словарь

- (франц. mosaique мозаика; син. мозаичность) наличие в организме двух или более типов генетически различающихся клеток … Большой медицинский словарь

Мозаичность, одновременное присутствие в организме двух или нескольких сортов однотипных клеток, различающихся по генетической структуре Генотипу и (или) по проявлению генов в Фенотипе. Т. о., при М. одновременно проявляются признаки,… … Большая советская энциклопедия

Наличие в тканях растения, животного, человека или в клоне микроорганизма клеток с разл. наследств. структурой. Возникает в результате перераспределения (рекомбинации) генов, мутаций или неправильного расхождения хромосом в процессе деления… … Естествознание. Энциклопедический словарь

– это патологическая форма объединения разных генетических материалов. Причины данной патологии очень разнообразны, а некоторые даже недостаточно изучены.

Наиболее часто формы мозаицизма провоцируют мутации и влияние на делящуюся клетку. Как и любая мутация, мозаицизм может иметь разные исходы, что зависит от его формы.

Встречаются нейтральные безобидные мутации, не имеющие влияния на патогенез и жизненный прогноз или ведущие к патологиям. Такие мозаицизмы изучаются доктором – генетиком и требуют детальных исследований для предупреждения передачи подобных патологий.

Нужно обозначить, что патология эта достаточно редко встречаема, но ведет к разнообразным исходам и в отдельных случаях мозаичные патологии протекают легче, чем не мозаичные, а просто хромосомные.

Мозаицизм – что это такое?

Чтобы говорить о мозаицизме, нужно немного повторить генетику и вспомнить, что любой многоклеточный организм, имеющий половое оплодотворение, а не деление или партеногенез, происходит от одной оплодотворенной мужским генетическим материалом яйцеклетки.

В ходе роста зиготы происходит многоэтапное деление, но все клетки в организме имеют один и тот же генетический набор, то есть кариотип и генотип. Но у людей с мозаицизмом может формироваться несколько генетических наборов в силу разнообразных, как правило неблагоприятных факторов.

Тогда организм имеет нормальные здоровые клетки и мутировавшие клетки.

Мозаицизм имеет происхождение из Франции и берет основы от слова мозаика. От латинского «мусивум», что обозначает посвященное музам.

Такое явление формируется при наличии в клетках двух разных видов генов, клеток разного генотипа. Из мифологии имеется подобие такого существа, называется оно химерой и собрано из нескольких разных животных.

Этот образ является прототипом мозаицизма, который происходит от нескольких генотипов.

Генетический мозаицизм возможен не во всех хромосомах, а лишь в отдельных наборах, что приводит к неполному и неоднородному распространению поражения.

Мозаицизм может возникать в половых клетках, при непосредственном на них воздействии неблагоприятных факторов. При этом мутация наследуется рандомно, нарушая традиционное Менделевское наследование. Это ведет к тому, что патология обнаружится не у всех детей больных родителей, а избирательно.

Соматические клетки также могут подвергаться мозаицизму, но он не передается в поколении, поскольку соматические хромосомы не являются носителями генной информации для поколений, они влияют на жизнь своего носителя при их проявлении.

Фенотип, то есть внешние признаки генотипа, набора хромосом, формируются зависимо от проявления патологических аллелей.

Мозаицизм хромосомный распространен при аномальных патологиях половых хромосом. При этом дает свои отдельные признаки разных мозаичных заболеваний.

Плацентарный мозаицизм является отдельной формой, возможность выявления которой появилась лишь с методами внутриутробного инвазивного исследования частей плода, детского места и околоплодных вод.

Проявляет себя при внутриутробном недоразвитии крохи из-за патологии плаценты, которая у матери заложена генетически вследствие мозаицизма.

При этом, у плода совершенно беспрекословно нормальный кариотип, состоящий из 23-х пар хромосом, одна из которых половая и никаких иных экстрагенитальных либо акушерских проблем не выявляется.

Мозаицизм: причины

Причины мозаицизма всегда имеют свои негативные исходы или последствия. Для их понимания требуется элементарное знание молекулярной биологии и подвидов деления клеток.

Генетический мозаицизм нередко может проявится при мейозе, делении, которое ведет к формированию гаплоидных, то есть имеющих половинный набор клеток. При этом происходит обычное удвоение материала в первым цикле деления, а в следующем не происходит.

Но в отдельных случаях может произойти значимый сбой какой-то из фаз мейоза, что приведет к патологическому делению клеток. Это может произойти в нескольких фазах мейоза, поскольку мейоз имеет много фаз. В профазе происходит конъюгация, ведущая к сближению хромосом с появлением бивалентов, а в последующем кроссинговер.

Именно на этапе кроссинговера возможно формирование сбоя, что приведет к созданию мозаичных клеток. Мозаицизм хромосомный формируется именно при таком исходе и возможен в каждой организменной клетке в целом.

В верных исходах кроссинговер – нормальный процесс, необходимый для увеличения изменчивости организмов, но при неверном его исходе возможны нарушения, среди которых присутствует и мозаицизм.

Причин мутаций, ведущих к мозаицизму может быть множество, среди них и вредные привычки, и всевозможные подвиды излучений, и влияние мутагенов. Если мутация осуществляется на стадии зиготы, как слитых клеток или на внушительно ранних этапах дробления, то влияние имеется только на плод, а если в половых хромосомах, то влияние может быть на всех детей.

Но на профазе мейоза не заканчиваются опасности в появлении проблем с делением, при расхождении хромосом также возможны казусы, ведущие к подобным формам патологий. Такое неправильное деление хромосом происходит в клеточном ядре, ведь именно оно отвечает за воспроизведение клеток.

Зависимо от времени происхождения мутации, мозаицизм может затрагивать и весь плод, а может затрагивать лишь один из зародышевых листов. То есть поразить лишь экто-, мезо- или эндодерму.

Это приведет в последующем к тому, что мозаицизм обнаружится только во всех образованиях из того листа.

Например, при поражении эндодермы – это все органы, мезодермы – это мышцы, сосуды, кости и все соединительные ткани, а эктодермы – внешние оболочки и органы восприятия.

Плацентарный мозаицизм формируется в случаях трисомии зиготы по одной из пар хромосом, когда какая – та пара утроилась. Это называется анеуплоидия, поскольку хромосомный набор не кратный гаплоидному.

При этом после трисомии часть клеток при исправлении ошибок остались нормальными, а часть утроенными.

Это приведет к тому, что трофобласт, с помощью которого питается плод, будет иметь отличный от плода набор хромосом.

Мозаицизм: симптомы

Нет отдельных характерных симптомов для мозаицизма, они разнообразны и сильно варьируют от вида мутаций и подвергшихся этому клеток. Они могут выражаться в разнообразных хромосомных заболеваниях или же быть совершенно безобидными.

Плацентарный мозаицизм имеет такие характерные критерии: недоразвитие и задержка внутриутробного развития. Множество самопроизвольных выкидышей происходит по таким причинам.

Нередко у таких детей бывает преждевременной рождение.

Но по таким признакам хромосомные аномалии не отличить, нужно проводить генетические исследования: кариотипирование, амниоцентез, биопсия ворсинок хориона с цитогенетическим исследованием.

Генетический мозаицизм нередко проявляется в отдельных симптомах. Типичный пример – это разные глаза, с разным окрасом радужек. Также проявляется в асимметрии тела, неравномерности пигментации или конечностях разной длины. Для выявления делается кариотипирование, исследование культур фибробластов.

Мозаицизм хромосомный имеет в своей структуре множество генетических синдромов. Мозаичный синдром Клайнфелтера проявляется у мужчин, как правило выражен слабее полноценной формы болезни.

При этом у них удваивается, а иногда и утраивается хромосома Х, что нередко ведет к женоподобности, бесплодию и проблемам по части мужского здоровья.

Гермафродитизм также нередко имеет мозаическую природу и проявляется рождением ребенка с разными признаками полов, например внутренние половые органы мужские, а внешние женские. Бывают и другие более неблагоприятные совокупности.

Синдром Шершевского-Тернера проявляется у девочек с нулевой Х хромосомой и ведет к бесплодию, отсутствию выраженности вторичных половых признаков и складок на шее.

Мозаичная форма синдрома Дауна также гораздо легче своего полноценного собрата, но имеет те же симптомы: торможение в развитие, особый внешний вид, дополнительные патологии внутренних органов. Определение мозаичных форм затруднено, поскольку нужно просмотреть не одну клетку. Проявления также варьируют от степени пенетрантности генов. Именно поэтому между половыми генетическими синдромами и здоровыми людьми имеется множество переходных форм, которые имеют высокие шансы иметь потомство.

Мозаицизм: лечение

Мозаические патологии неизлечимы в силу видоизмененного генотипа, но все же улучшить многие симптомы возможно и делать это необходимо. Важно осознание, что таких родителей нужно обследовать у генетиков и такие патологии предупреждать с помощью кабинетов семейного планирования, в частности при наличии проблем с одним ребенком.

Лечение персон с мозаицизмом сильно варьирует зависимо от патологии, которую оно провоцирует. Поскольку выраженность симптоматики может проявить себя менее при мозаической форме патологии, то и лечение требуется менее интенсивное. При гермафродитизме родители однозначно должны определиться по желанию с полом ребенка.

После этого производится оперативное вмешательство с формированием внутренних (при потребности, если они не однополые) и внешних половых органов, после чего следует заместительная половыми гормонами терапия в нужном возрастном промежутке и пожизненно, что позволить малышу жить нормальной жизнью определенного пола.

При синдроме Дауна все сфокусировано на симптоматику, ее купирование. При пороках сердца – это бета-блокаторы, Дигоксин, Фуросемид и оперативное вмешательство на сердечной системе.

При синдромальных состояниях: синдромах Клайнфельтера и Шершевского – Тернера специфического лечения нет, но требуется немалое терпение с работой психолога у таких индивидов, в силу их значимой с иными персонами дифференциацией.

Источник: http://vlanamed.com/mozaitsizm/

Мозаицизм – комплексная патология генетического материала. Этиология различная. Причины не изучены. Процессы поражения следующие:

• наличие мутаций;
• влияние на делящуюся клетку

Исходы и прогноз разнообразный. Иногда мутации не имеют четкого поражения. Изучают данную патологию генетики. Имеет значимость процесс профилактики.

Встречается мозаицизм достаточно редко. Хромосомная патология имеет благоприятные исходы.

Понятие

Имеет значение в данном процессе процесс оплодотворения клетки. Генетический набор при этом односторонний. Однако генетические поражения могут быть разнообразны.

Влияют факторы внешние на процесс патологии. Страна происхождения болезни Франция. Напоминает мифическое существо химеру.

Наблюдается процесс локализации поражения в отдельном виде хромосомы. Поражение достаточно распространенное. Развивается в половой сфере под влиянием внешних факторов.

При данном поражении болезнь у детей не всегда связана с патологией у родителей. Фенотип в данном случае – набор генотипа. Развивается при патологии половых хромосом.

Методы диагностики:

• исследования внутри утробы матери;
• исследование детского места;
• исследование околоплодных вод

У ребенка наблюдается недоразвитие. Причина – патология плаценты.

перейти наверх

Этиология

Имеются следующие исходы:

• негативный характер поражения;
• негативные последствия

Требуется применение следующих знаний:

• способы молекулярной биологии;
• способы подвидов деления клетки

Встречается болезнь в следующих случаях:

• процесс мейоза;
• процесс деления;
• сбой фазы деления клетки

Хромосомный тип поражения формируется в мозаичных клетках. Причины мутации клетки:

• излучение;
• пагубные привычки;
• мутагены

При поражении зиготы образуется плодовое поражение. Если страдают половые клетки, то поражение затрагивает детей. Клетки отвечают за воспроизведение нового организма.

Локализация поражения:

Все органы поражаются при нарушении эндодермы. При поражении мезодермы формируется следующее:

• поражение мышц;
• поражение сосудов;
• поражение костей;
• образование соединительной ткани

При поражении внешнего слоя нарушения следующие:

• патология внешней оболочки;
• поражение органов восприятия

перейти наверх

Симптомы

Симптомы разные. Зависят от следующего:

• вид мутации;
• степень поражения клетки

Имеют схожесть с хромосомной патологией. Признаки являются безобидными. Признаки плацентарного типа поражения:

• недоразвитие;
• задержка развития внутри утробы

Исход данной патологии – выкидыш. Иногда недоношенность. Методы диагностики:

• использование амниоцентеза;
• использование биопсии;
• цитогенетические исследования

Признаки генетического поражения:

• разные глаза;
• различный цвет радужки

Возможны также следующие признаки:

• асимметрия тела;
• неправильная пигментация;
• разные конечности

У мужского населения формируется тип синдрома Клайнфелтера. Признаки данного синдрома:

• утрачивание хромосомы;
• подобие женщины;
• бесплодие;
• проблемы со здоровьем

У детей наблюдается следующее:

• разные признаки полов;
• внешние – мужские признаки, внутренние – женские

Признаки синдрома поражения у женского пола:

• бесплодие;
• нет вторичных половых признаков;
• отсутствие складок на шее

Различают мозаичного поражение при синдроме Дауна:

• нарушение развития;
• специфический внешний вид;
• патология внутренних органов

Мозаичная форма диагностируется с трудом. Однако возможность к зачатию существует при влиянии здорового партнера.

перейти наверх

Терапия

Терапия в целом не эффективная. Но можно улучшить состояние больного. Методы диагностики:

• обследование у генетика;
• кабинет планирование семьи

При отсутствии выраженных изменений терапия соответствующая. От родителей требуется определиться с половой принадлежностью ребенка. Затем терапия включает следующее:

• операция;
• формирование половых органов;
• формирование внешних половых признаков

Широко используют заместительную терапию. Она включает заместительный способ половых гормонов. Но данный метод проводится в определенном возрасте.

Имеет пожизненное происхождение. При проведении терапии восстанавливается нормальная жизнь. Лечение синдрома Дауна включает:

• купирование острой симптоматики;
• восстанавливающая терапия

При явлениях порока сердца используют бета-блокаторы. При иных синдромах терапия не используются специфического типа. В данном случае используют консультацию психолога.

перейти наверх

Продолжительность жизни

При данном заболевании продолжительность жизни снижается за счет поражения различных систем организма. Это может быть поражение сердечной системы при синдроме Дауна.

Если при данном синдроме проведено оперативное вмешательство, то способы восстановления возможны. Таким образом, длительность жизни увеличивается. Но полностью избавиться от болезни невозможно.

При формировании половых признаков можно добиться увеличения уровня жизни. Но иные признаки могут оставаться в прежнем состоянии. К примеру, бесплодие может оказаться приговором. В любом случае следует привлечь специалистов и врачей. Только врач способен определиться с дальнейшей тактикой терапии.

Источник: http://bolit.info/mozaicizm.html

Мозаичная шизофрения - это что-то подобное «уравнению квадрата». Квадратное уравнение существует, а вот перестановка понятий в формулировках ведёт к непонятным определениям. Таким образом образуются странные диагнозы народного характера. Можно ещё говорить про мозаичный психоз.

Термин скорее литературный, чем медицинский, но так иногда принято называть сложные комплексы симптомов. В классе V МКБ-10 ничего такого нет, а постановка диагноза с термином «мозаичный» просто ни о чём конкретном бы не сказала. Однако комплекс психозов ещё можно называть мозаичным.

Дань традиции, если так можно выразиться.

Мозаичная шизофрения предполагает целый комплекс психозов

Параллельные диагнозы и синдром Лукашенко

Вообще диагнозы параллельного с реальностью типа - это не редкость в психиатрии. Обычно встречаются явно устаревшие термины, хитрая комбинация слов из разных определений или приделывание к основному понятию дополнительных слов.

Иногда термины появляются из названий книг вполне заслуживающих уважения или просто интересных авторов. К примеру, «информационный психоз» из названия книги Крохалева Г. П.

А «мозаичная психопатия» - это какой-то не совсем нужное название, которое в начале 21-го века приобрело популярность с подачи психиатра Дмитрия Щигельского. Данное расстройство он и некоторые другие врачи нашли у президента республики Беларусь.

В результате был опубликован фундаментальный труд «История болезни Александра Григорьевича Лукашенко». В нём указан и диагноз: «умеренно выраженная мозаичная психопатия с преобладанием черт параноидального и диссоциального расстройств личности».

Есть сведения, что Александр Григорьевич имеет подобный недуг. Однако доказательств этому не поступало.

Под «мозаичной психопатией» принято понимать сочетание признаков множества синдромов.

В комплексе они представляют собой диссоциальное расстройство личности F60.2, которое может выражаться самым разным образом. Эрик Берн выделял два типа - активный и латентный .

Первый тип агрессивен, может сдерживать себя только в присутствии авторитета. Такие люди:

Стоит увидеть: Фебрильная шизофрения

• сознательно отлынивают от работы;
• способны на криминальные поступки;
• нарочно создают проблемы на дорогах;
• склонны к криминалу.

Иногда больные мозаичной шизофренией ведут себя крайне агрессивно

Второй же - более мягок и своё поведение строит на собственном, чаще всего - глупом, истолковании того, как правильно, а как - нет.

В диагнозе Щигельского более всего умиляет использование термина «параноидального» в сочетании с расстройством личности.

К разряду специфических расстройств относится F60.0 параноидное (параноическое) расстройство личности, которое в сущности своей мало отличается от диссоциального. Такие люди подозрительны, злопамятны, мстительны, склонны к фрустрации, тенденции к острому переживанию своей значимости.

Делать микс не было никакой нужды, но видимо Щигельскому хотелось впихнуть в своё определение состояния Лукашенко побольше плохих слов. Был бы диагноз «Мерзость и гадость личности агрессивного типа» он бы и его использовал. В сочетании с мозаичным психозом получилось особенно внушительно.

Магия терминов и реальность

Но это всё ещё имеет какое-то отношение к психиатрии. Правда, расстройства личности - это не психические расстройства в полной мере, а просто выделение типа мышления и поведения, психологической конституции человека, и часто никакого лечения не требует.

Магия слов в том, что в одной фразе сочетается что-то с намёком на мозаику и со словами про параноидность. Последняя же ассоциируется в сознании людей исключительно с шизофренией.

Вот такие термины и порождают диагнозы по ту сторону от обоснованных, а потом люди ищут симптомы мозаичной шизофрении.

Наличие у человека шизофрении еще должен подтвердить квалифицированный психотерапевт

Все виды патогенеза, которые отличаются бедностью симптомов, выделены отдельно. Есть специальный код F21.5 «Бедная симптомами» шизофрения. Только это не шизофрения, а шизотипическое расстройство.

Суть постановки диагноза, который имеет отношение к блоку F20, как раз в том и заключается, что нужно найти несколько критериев. Каждый из них характеризуется своими симптомами и получается индивидуальный комплекс признаков.

Если шизофрения, то всегда она богата симптомами, всегда они укладываются в мозаику и отмечать это особо нет никакой нужды.

Стоит увидеть: Шизофрения шубообразная

Большую путаницу вносят попытки отслеживания в симтомокомплексе признаков праноидности вне постановки диагноза «шозофрения». Трудно сказать, как и кто это всё себе представляет, но на практике может выглядеть так… Заходит мужик домой.

Первым делом оскорбляет жену. Потом садится ужинать, обязательно оставляет часть еды, чтобы заявить о том, что пища отвратительна. Стучит кулаком по столу. Сын прячется, потому что папа сейчас начнёт проверять дневник. Проверяя же он думает о том, а тот ли это вообще дневник.

В настоящем наверняка одни двойки, а этот он для отвода глаз подсовывает. И так всё время. Работать с такими людьми невозможно, жить сложно. Параноидальность же присутствует в виде некоторых черт и не более. Не просто недоверчивы, но это принимает причудливые патологические черты.

Не просто озлоблены, но аж до возникновения особенностей озлобленной личности.

При мозаичной шизофрении могут наблюдаться разные психические синдромы

Сюда включается множество синдромов - фанатичное расстройство, сенситивно-параноидное, кверулянтное и ряд других, но чётко исключаются шизофрения, бредовое расстройство и паранойя. Так что от параноидальности остаётся только сама структура мышления и поведения.

Источник: http://psycholekar.ru/psihicheskie-rasstroystva/shizofreniya/vidyi-shizofreniya/mozaichnaya-shizofreniya.html

Психопатия является пограничным состоянием между психическими заболеваниями и душевным здоровьем. Одной из ее разновидностей является мозаичная психопатия. Наверняка каждый знает, что представляет собой мозаика.

Это собранные воедино частички разнородных элементов. Так вот это заболевание названо таким образом, поскольку у больного наблюдаются признаки сразу нескольких типов психопатий.

Кстати, есть версия, что этим заболеванием страдали такие исторические личности, как Иван Грозный, Гитлер, Сталин, Путин и другие диктаторы.

Общее описание болезни

Психиатры, которые занимаются изучением этого состояния дали определение мозаичной психопатии.

Иначе это заболевание называетсясмешанным расстройством личности, при котором наблюдается преобладание то одних, то других психопатологических проявлений, а вот основной психопатологический синдром является нестойким, и может наблюдаться лишь изредка. В отличие от многих психических расстройств, этот вид психопатии практически не излечивается и сопровождает человека на протяжении всей жизни.

При этом современные психиатры считают, что это заболевание можно считать врожденным, то есть оно не может развиться в зрелом возрасте.

Что же касается причин, то предположительно это родовые травмы головы или врожденная недоразвитость мозга.

При мозаичном типе психопатии многообразные симптомы в своей совокупности мешают человеку нормально адаптироваться в обществе и соответствовать психосоциальным ожиданиям других людей.

Опасно ли это заболевание мозаичного типа? Безусловно, да, и в первую очередь для самого больного, ведь сочетание в характере человека таких черт, как чрезмерная вспыльчивость, истеричность, неустойчивость, расстройство влечений и т.д. может привести к различным зависимостям, например, к алкоголизму и наркомании, а также к сексуальным, игровым и другим зависимостям.

“Сверхценные идеи” при мозаичной психопатии

Существует такая разновидность мозаичной психопатии, при которой в человеке сочетаются не только симптомы различных типов психопатии, но и шизофрении.

Такая смесь черт может привести к возникновению у человека так называемых сверхценных идей, которые больной хочет во что бы то ни стало реализовать в жизнь. Любая идея, возникающая в голове, получает в его глазах особую значимость.

Поэтому они могут тратить на их осуществление все свои силы и энергию.

Люди, которые страдают этим заболеванием, с трудом находят общий язык с окружающими. Однако в отличие от апатичных и депрессивных личностей, которые замыкаются в себе, с людьми этого типа очень сложно в общении. С ними даже нелегко находиться в одном помещении. Они способны вывести из себя даже очень спокойных людей.

Диагноз и картина болезни

Психиатрия занимается выявлением и лечением у пациентов душевных заболеваний. Однако даже самым опытным специалистам порой бывает сложно диагностировать мозаичную психопатию, поскольку признаки относятся не к одному конкретному виду, а сразу к нескольким, причем в разных вариациях.

Иногда после первого обследования психиатру может показаться, что это - не психопатия, а шизофрения. Кроме этого, симптоматика постоянно меняется, то есть является неустойчивой, и только специалист высшей квалификации может поставить точный диагноз.

При данном виде заболевания у больного может наблюдаться сочетание паранойяльных расстройств с повышенной вспыльчивостью.

Другие признаки – постоянные жалобы на несправедливость по отношению к своей персоне со стороны всех и вся, а также на недобросовестность окружающих, например, ЖКХ, учителей в школе, медперсонала и т.д. Такие люди по любому поводу могут обращаться в суд, а в случае неудобного для них приговора, еще долго будут апеллировать решение суда.

Довольно часто при мозаичной психопатии у больного встречается сочетание в корне противоположных типов: истероидной, возбудимой, шизоидной и астеничной. Эта опасная смесь симптомов может привести к развитию шизофрении.

Кстати, сегодня в интернет-пространстве можно найти множество альтернативных вариантов диагностики данного заболевания, и к ним в первую очередь относится тест на мозаичную психопатию он-лайн. Такими тестами также могут оперировать и сами психиатры.

Однако при определении диагноза в первую очередь доктор должен основываться на исследовании поведения пациента, на симптомах. Ведь, отвечая на вопросы теста, больной может быть неискренним.

Перечень симптомов

Изучая характер и поведение многих из великих диктаторов, психиатры пришли к выводу, что некоторые из них, а именно, Муссолини, Гитлер, Сталин, Путин и другие страдали этим душевным заболеванием.

В последние годы отечественный психиатр Дмитрий Щигельский поставил подобный диагноз действующему президенту Беларуси.

Он же описал все симптомы, которые наблюдаются у господина Лукашенко и которые могут быть характерными для такого заболевания, как психопатия мозаичного круга(типа). К ним относятся следующие черты:

• тяга к манипулированию людьми своего окружения;
• эгоцентричность;
• идея о теории “Заговора”, которая прямым образом затрагивает их;
• чрезмерная подозрительность;
• неадекватность в восприятии мира
• выдвижение “сверхценных” идей, которые нужно обязательно воплотить в жизнь;
• сильно завышенная самооценка;
• патологическое хвастовство;
• непризнание собственной вины;
• искажение истины в своих корыстных целях;
• отсутствие таких чувств, как сочувствие и сопереживание, а порой и садистские наклонности;
• неумение брать на себя ответственность;
• пессимизм;
• желание “дважды войти в ту же воду”, то есть неумение извлекать пользу из негативного опыта;
• отсутствие друзей и единомышленников;
• неумение любить;
• трудности в общении с людьми.
• пренебрежительное отношение к социальными норма и др.

Пути лечения

Вылечить мозаичную психопатию в некоторых случаях можно медикаментозными методами.

Но к данному виду лечения врачи-психиатры прибегают только в очень серьезных случаях заболевания, когда пациент испытывает душевные страдания, особенно при контактировании с окружающими людьми, в следствие чего возникают конфликтные ситуации. Выбор препаратов зависит от такого, какой вид психопатии преобладает.

Например, при наблюдении у пациента повышенной возбудимости, которая может привести к враждебным действиям по отношению к людям, а также зарождении у него совершенно бредовых и навязчивых идей, непременно назначаются нейролептики, причем в сочетании с седативными препаратами. А для больных, страдающих быстрой сменой настроения, лечение происходит посредством противосудорожных средств. Цель врача – направить лечение пациента в такое русло, чтобы избежать обострения состояния больного и прогрессирования болезни.

Иногда психиатру приходится лечить подобных больных при помощи транквилизаторов (в случае чрезвычайной возбудимости) или, наоборот, назначить антидепрессанты. Естественно, в период принятия препаратов необходимо полностью отказаться от приемов алкоголя и наркотиков. Если болезнь протекает в более легкой форме, то психиатр может назначить только витамины.

Пол будущего ребенка определяется в момент оплодотворения в зависимости от сочетания половых хромосом (XX - женский организм, XY - мужской).

При нарушении течения митоза могут образовываться необычные особи - гинандроморфы . Содержание половых хромосом в разных клетках таких особей может быть разное (мозаицизм). У человека могут быть разные случаи мозаицизма : ХХ/ХХХ, XY/XXY, ХО/ХХХ, XO/XXY и др. Степень клинического проявления зависит от количества мозаичных клеток - чем их больше, тем сильнее проявление.

При нормальном течении мейоза у женского организма образуется один тип гамет, содержащих Х-хромосому. Однако при нерасхождении половых хромосом могут образовываться еще два типа гамет - XX и 0 (не содержащая половых хромосом). У мужского организма в норме образуется два типа гамет, содержащих Х- и Y-хромосомы. При нерасхождении половых хромосом возможны варианты гамет XY и 0. Рассмотрим возможные комбинации половых хромосом в зиготе у человека (их 12) и проанализируем каждый вариант.

XX- нормальный женский организм.

XXX- синдром трисомии X. Частота встречаемости 1:1000. Кариотип 47,ХХХ. В настоящее время имеются описания тетра-и пентосомий X. Трисомия по Х-хромосоме возникает в результате нерасхождения половых хромосом в мейозе или при первом делении зиготы.

Синдрому полисемии X присущ значительный полиморфизм. Женский организм с мужеподобным телосложением. Могут быть недоразвиты первичные и вторичные половые признаки. В 75% случаев у больных наблюдается умеренная степень умственной отсталости. У некоторых из них нарушена функция яичников (вторичная аменорея, дисменорея, ранняя менопауза). Иногда такие женщины могут иметь детей. Повышен риск заболевания шизофренией. С увеличением числа дополнительных Х-хромосом нарастает степень отклонения от нормы.

ХО- синдром Шерешевского-Тернера (моносомия X). Частота встречаемости 1:2000-1:3000. Кариотип45,Х. У 55% девочек с этим синдромом обнаруживается кариотип 45,X, у 25% - изменение структуры одной из Х-хромосом. В 15% случаев выявляется мо-заичность в виде двух или более клеточных линий, одна из которых имеет кариотип 45,X, а другая представлена кариотипами 46,XX или 46,XY. Третья клеточная линия наиболее часто представлена кариотипом 45,Х, 46^ХХ, 47,ХХХ. Риск наследования синдрома составляет 1 случай на 5000 новорожденных. Фенотип женский.

У новорожденных и детей грудного возраста отмечаются признаки дисплазии: короткая шея с избытком кожи и крыловидными складками, лимфатический отек стоп, голеней, кистей рук и предплечий, вальгусная деформация стоп, множественные пигментные пятна, низкорослость. В подростковом возрасте выявляются отставание в росте (рост взрослых 135-145 см) и в развитии вторичных половых признаков. Для взрослых характерно низкое расположение ушных раковин, недоразвитие первичных и вторичных половых признаков, дисгенезия гонад, сопровождающаяся первичной аменореей. У 20% больных имеются пороки сердца (коарктация аорты, стеноз аорты, пороки развития митрального клапана), у 40% - пороки почек (удвоение мочевыводящих путей, подковообразная почка). У больных, имеющих клеточную линию с Y-хромосомой, может развиться го-надобластома, часто наблюдается аутоиммунный тиреоидит. Интеллект страдает редко. Недоразвитие яичников приводит к бесплодию. Для подтверждения диагноза наряду с исследованием клеток периферической крови проводятся биопсия кожи и исследование фибробластов. В некоторых случаях генетическое исследование позволяет выявить синдром Нуннан, который имеет схожие фенотипические проявления, однако этиологически не связан с синдромом Шерешевского-Тернера. В отличие от последнего при синдроме Нуннан заболеванию подвержены как мальчики, так и девочки, а в клинической картине доминирует задержка умственного развития, характерен Тернер-фенотип при нормальном мужском или женском кариотипе. У большинства больных синдромом Нуннан имеется нормальное половое развитие и сохранена фертильность. В большинстве случаев заболевание не сказывается на продолжительности жизни пациентов.

XY- нормальный мужской организм .

XXY и XXXY- синдром Клайнфелтера. Частота встречаемости 1:500. Кариотип 47,XXY у 80% мальчиков с синдромом Клайнфелтера, в 20% случаев обнаруживается мозаицизм, при котором одна из клеточных линий имеет кариотип 47,XXY. Возвратный риск для синдрома Клайнфелтера не превышает общепопу-ляционные показатели и составляет 1 случай на 2000 живорожденных детей. Фенотип мужской.

Клиника отличается широким разнообразием и неспецифичностью проявлений. У мальчиков с этим синдромом рост превышает средние показатели, характерные для данной семьи, у них длинные конечности, женский тип телосложения, гинекомастия. Слабо развит волосяной покров, снижен интеллект. Вследствие недоразвития семенников слабо выражены первичные и вторичные половые признаки, нарушено течение сперматогенеза. Половые рефлексы сохранены. Иногда эффективно раннее лечение мужскими половыми гормонами. Чем больше в наборе Х-хромосом, тем значительнее снижен интеллект. Инфантильность и поведенческие проблемы при синдроме Клайнфелтера создают трудности социальной адаптации.

YO и 00- зиготы нежизнеспособны.

Иногда возможны случаи увеличения количества Y-хромосом: XYY, XXYY и др. При этом больные имеют признаки синдрома Клайнфелтера, высокий рост (в среднем 186 см) и агрессивное поведение. Могут быть аномалии зубов и костной системы. Половые железы развиты нормально. Чем больше в наборе Y-хромосом, тем значительнее снижение интеллекта.