Для цитирования: Верткин А.Л., Тополянский А.В. Лечение артериальной гипертензии: комбинация лекарственных средств и комбинированные препараты // РМЖ. 2010. №10. С. 708

При подборе гипотензивной терапии уже с первых шагов врачу приходится решать проблему: можно ли в данном случае обойтись одним препаратом (монотерапия) или применение самого эффективного ле-карства окажется недостаточным. Достичь целевого уровня АД с помощью монотерапии любым антигипертензивным препаратом удается менее чем у половины пациентов; комбинированная терапия потребовалась 45% пациентов в исследовании SHEP (Systolic Hyper-tension in the Elderly Program), 62% - в исследовании ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial), 63% в исследовании HOT (Hypertension Optimal Treatment), 80% в исследовании INVEST (Verapamil SR/Trandolapril Study), в исследовании LIFE (Losartan Intervention For reduction in hypertension study) - 92%.

Согласно Рекомендациям Российского медицинского общества по артериальной гипертонии (РМОАГ) и Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК) 2008 г. лечение артериальной гипертензии можно начинать с низкодозовой комбинированной терапии с последующим увеличением количества и/или доз лекарственного средства при необходимости, а полнодозовая комбинированная терапия может быть назначена на старте лечения пациентам с АД ≥ 160/100 мм рт.ст. с высоким и очень высоким риском сердечно-сосудистых осложнений.
В то же время излишняя терапевтическая активность нередко оборачивается так называемой полипрагмазией, когда одновременно назначают несколько (иногда - много!) препаратов без достаточного обоснования применения каждого из них; поэтому при назначении комбинированной терапии следует оценивать взаимодействие лекарственных средств с позиций эффективности и безопасности, а также комфортности для пациента и стоимости курсового лечения. Согласно отечественным рекомендациям применяющиеся в комбинации препараты должны отвечать ряду требований:
- иметь взаимодополняющее действие;
- достигать улучшения результата при их совместном применении;
- препараты должны иметь близкие фармакодинамические и фармакокинетические показатели, что особенно важно для фиксированных комбинаций.
Все преимущества комбинированной терапии проявляются в случае рациональной комбинации гипотензивных средств; если комбинация не является абсолютно рекомендованной, но и не запрещена, то ее считают возможной; если же при совместном применении ле-карственных средств не происходит потенцирования их гипотензивного действия или усиливаются побочные эффекты - комбинацию считают нерациональной (табл. 1).
Следует отметить, что в отличие от Европейских рекомендаций (ЕОАГ/ЕОК, 2007) в Российских рекомендациях не исключается применение низких доз тиазидных диуретиков (6,25 мг) в комбинации с b-адреноблокаторами высокоселективными или обладающими вазодилатирующими свойствами (в подобной комбинации негативные метаболические эффекты препаратов должны быть минимальными), а также комбинация b- и a-блокаторов (в частности, у мужчин с артериальной гипертензией и доброкачественной гиперплазией предстательной железы).
Определенные сомнения вызывает комбинация диуретика и антагониста кальция: по данным Boger-Me-giddo I., и соавт. (2010), она ассоциируется с повышенным риском развития инфаркта миокарда по сравнению с комбинациями диуретика и b-адреноблокатора и диуретика и ингибитора АПФ.
В последние годы все больший интерес вызывает комбинация ингибиторов АПФ и антагонистов кальция. Этому в значительной мере способствовала публикация результатов исследования Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood PressureLowering Arm
(ASCOT-BPLA) по сравнительному применению комбинации амлодипина и периндоприла, с одной стороны, и комбинации атенолола и бендрофлуметиазида с другой . Выраженность снижения АД, частота случаев нефатальных инфарктов миокарда, включая безболевые формы, а также смерти от ИБС в двух группах больных достоверно не различалась, однако в группе амлодипин±периндоприл по сравнению с группой атенолола ± бендрофлуметиазид было обнаружено снижение риска развития нефатальных инфарктов миокарда на 13%, всех коронарных событий и процедур на 16%, общей смертности на 11%, сер-дечно-сосудистой смертности на 24%,фатальных и нефатальных инсультов на 23%.
Эффективность фиксированных комбинаций антагониста кальция с ингибитором АПФ (амлодипин в дозе 5-10 мг + беназеприл в дозе 10-20 мг) и ингибитора АПФ с тиазидным диуретиком (беназеприл в дозе 10-20 мг + гидрохлоротиазид в дозе 12,5-25 мг) сравнивалась в исследовании The Avoiding Cardiovascu-lar events through Combination therapy in Patients Living with Systolic Hypertension (ACCOPLISH), продолжавшемся 5 лет и включавшем 11 400 больных АГ с систолическим АД >160 мм рт.ст. в возрасте старше 55 лет, с ожирением, имеющих сердечно-сосудистые или почечные заболевания или поражение органов-мишеней; 60% из них страдали СД 2 типа. На фоне приема комбинации антагониста кальция с ингибитором АПФ отмечен несколько более выраженный гипотензивный эффект, а сердечно-сосудистая заболеваемость и смертность оказались достоверно ниже на 20% .
Эффективность и безопасность фиксированной комбинации амлодипина и лизиноприла в сравнении с изолированным применением каждого из компонентов было оценено в исследовании Hungarian multicenter study (HAMLET), проведенном в Венгрии. Рандомизи-рованное плацебо-контролируемое (на начальном этапе) двойное слепое исследование включало 195 больных с нелеченной или плохо контролируемой артериальной гипертензией (АД 140-179/90-99 мм рт.ст.). Показано, что фиксированная комбинация амлодипина с лизиноприлом позволяет более значимо снизить уровни систолического и диастолического АД при меньшей частоте развития побочных эффектов. Число пациентов, у которых было достигнуто целевое АД (ниже 140/90 мм рт.ст.), составило 90% в группе комбинированной терапии, 79% - в группе амлодипина и 75% в группе лизиноприла.
С точки зрения обеспечения комфортности лечения вместо нескольких отдельных лекарственных средств иногда целесообразно использовать комбинированные препараты - лекарственные формы, содержащие два и более активных фармакологических вещества. Преиму-ществом комбинированных препаратов по сравнению с комбинированной терапией несколькими лекарственными средствами является психологический и социальный комфорт (гораздо удобнее принять одну таблетку или сделать одну ингаляцию, чем несколько). Иногда это оказывается более выгодным и экономически, поскольку стоимость комбинированных препаратов обычно меньше, чем стоимость компонентов, прописываемых по отдельности. Недостатки комбинированных средств обусловлены «фиксированностью» соотношения входящих в них лекарственных средств и нередко несинхронностью максимумов их эффектов (например, в ко-ренитеке мочегонное действие опережает сосудорасширяющее).
Особенности использования комбинированных средств:
- показаны пациентам, которые действительно нуждаются в комбинированной терапии;
- должны применяться только при «типичном» течении заболевания (поскольку фармакологически активные вещества входят в комбинированное лекарственное средство в наиболее употребительном соотношении, рассчитанном на «типичное» течение заболевания);
- чаще используются на этапе поддерживающей терапии (а не на этапе подбора медикаментозного лечения), поскольку фиксированность ингредиентов исключает возможность оперативного изменения доз и коррекции их соотношения;
- являются препаратами выбора для «недисциплинированных» больных при необходимости пожизненного лечения.
Примеры комбинированных гипотензивных средств представлены в таблице 2.
В последние годы в клиническую практику вошел новый комбинированный препарат Экватор («Гедеон Рихтер», Венгрия), представляющий собой комбинацию 10 мг лизиноприла и 5 мг амлодипина. Пролонгиро-ванное действие лекарственных средств, входящих в его состав, обеспечивает 24-часовой контроль АД при однократном приеме препарата. Выраженное гипотензивное действие Экватора обусловлено потенцированием эффекта его составляющих: лизиноприл снижает активность ренин-ангиотензиновой и симпато-адреналовой систем, активация которой уменьшает действенность амлодипина, а отрицательный баланс натрия, вызываемый амлодипином, усиливает гипотензивное действие лизиноприла. Снижается вероятность развития побочных эффектов, а именно:
- отека голеней, возникающего на фоне приема дигидропиридинов вследствие дилатации прекапиллярных артериол и повышения внутрикапиллярного гидростатического давления (ингибиторы АПФ, вызывая дилатацию посткапиллярных венул, снижают гидростатическое давление в капиллярах);
- тахикардии, развивающейся как реакция на вазодилатацию (ингибиторы АПФ, подавляя образование ангиотензина II, уменьшают освобождение норадреналина и снижают центральную симпатическую активность).
Совместное применение ингибитора АПФ и антагониста кальция приводит к уменьшению клубочкового давления и экскреции альбумина, ренопротективное действие может оказаться полезным у пациентов с диабетической нефропатией. Метаболически нейтральные компоненты препарата позволяют рекомендовать его применение при метаболическом синдроме. Все это позволяет считать перспективным применение комбинированного препарата Экватор при артериальной гипертензии, в том числе и у больных с гипертрофией миокарда левого желудочка, ИБС, атеросклерозом сонных и периферических артерий, метаболическим синдромом и сахарным диабетом, при хронической почечной недостаточности и др.

Литература
1. Boger-Megiddo I., Heckbert S.R., Weiss N.S. et al. Myocardial infarction and stroke associated with diuretic based two drug antihypertensive regimens: population based case-control study. BMJ. 2010, 25; 340: c103.
2. Dahlof B., Sever P.S., Poulter N.R. et al. Prevention of cardiovascular events with an attihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): A multicentre randomised controlled trial. Lancet. 2005; 366: 895-906.
3. Jamerson K, Weber MA, Bakris GL et al.; ACCOMPLISH Trial Investigators. Benazepril plus amlodipine or hydrochlorothiazide for hypertension in high-risk patients. N Engl J Med. 2008; 359(23): 2417-2428.
4. Farsang C. A HAMLET Vizsgalok neveben. A lisinopril es az amlodipin kombinaciojanak elonyei az antihypertensiv terapiaban. A Hypertoniaban adott AMlodipin 5 mg es Lisinopril 10mg tablettak hatekonysaganak es toleralhatosaganak osszehasonlito vizsgalata kulon es Egyutt alkalmazott Terapiakent (HAMLET). Multicentrikus vizsgalat eredmenyei. Hypertonia es nephrologia, 2004; 8(2):72-8.

Для лечения артериальной гипертензии назначаются препараты, гипотензивного действия. Практически все антигипертензивные средства α и β-Адреноблокаторы, и ингибиторы экзопептидаза, и эффективные блокаторы каналов, проницаемых для ионов кальция, и центральные α-симпатолитики, и вазодилататоры, и диуретики) отпускаются в аптеках по рецепту лечащего врача.

Препараты от артериальной гипертензии - это группа лекарств с разными механизмами действия, но приводящих к одинаковому конечному результату - снижению повышенного артериального давления. Эти лекарственные средства применяют при гипертонической болезни и различных симптоматических (вторичных) гипертензиях.

Группы препаратов для лечения артериальной гипертензии (с таблицей)

К лекарствам, которые рекомендуют принимать при аретериальной гипертензии, относят α-адреноблокаторы (гидралазин, празозин), β-адреноблокаторы (пропранолол, атенолол и др.), блокаторы кальциевых каналов (нифедипин, верапамил), вазодилататоры (гидралазин, празозин), ингибиторы ангиотензинконвертирующего фермента (каптоприл, эналаприл), центральные α-симпатолитики (клофелин).

• α-Адреноблокаторы блокируют главным образом стимулирующие эффекты, связанные с возбуждением α-адренорецепторов (сужение сосудов и др.).
• β-Адреноблокаторы , уменьшая секрецию ренина, ослабляют активацию ренин-ангиотензиновой системы, вызываемую тиазидными диуретиками.

Блокаторы кальциевых каналов тормозят проникновение кальция в миофибриллы, понижают активность миофибриллярной аденозин-трифосфатазы, что приводит к снижению не только механической работы сердца, но и периферического сосудистого сопротивления, а также к уменьшению поглощения им кислорода. Оказывают антиаритмическое действие.

Ингибиторы ангиотензинконвертирующего фермента предотвращают переход ангиотензина I в ангиотензин II.

Таблица «Основные группы препаратов для лечения артериальной гипертензии, назначаемых для приема внутрь»:

Лекарства от внутричерепной гипертензии: атенол, верапамил и гидралазин

Атенолол (ормидол, принорм, атенол) оказывает гипотензивное, антиангинальное, антиаритмическое действие, является избирательным (кардиоселективным) β-адреноблокатором. Этот препарат, применяемый для лечения артериальной гипертензии, отличается длительностью действия.

Показания к применению и основные противопоказания такие же, как и для других β-адреноблокаторов. Назначают в дозе 1-4мг/(кг сут).

Форма выпуска: таблетки по 0,1 г, покрытые оболочкой.

Верапамил оказывает сосудорасширяющее действие.

Применяют внутривенно или внутрь (1-3 мг/кг в сутки).

Побочные явления и противопоказания к применению этого препарата от внутричерепной гипертензии такие же, как и у нифедипина.

Формы выпуска: 0,25 % раствор в ампулах по 2 мл (5 мг); таблетки по 0,04 г, 0,08 г.

Гидралазин (апрессин) оказывает гипотензивное, сосудорасширяющее действие, угнетает транспорт кальция в клетках миофибрилл артериол и/или высвобождает внутриклеточные ионы. Этот препарат для медикаментозного лечения артериальной гипертензии действует непосредственно на гладкую мускулатуру артерий и артериол.

Наиболее эффективен в комбинации с диуретиками или другими средствами для внутривенного введения (лабеталол, диазоксид, антагонисты кальция). Применяют при ГК, АГ, ЗСН с высокой постнагрузкой.

Назначают внутримышечно и внутривенно в дозе 0,15-0,2 мг/кг. При внутримышечном введении действие начинается через 15-30 мин, при внутривенном - немедленно. Дозу можно увеличивать каждые 2-6 ч до максимальной - 1,5 мг/кг. Можно назначать внутрь после еды в дозе от 0,5 до 2 мг/(кг сут).

Противопоказания: гиперчувствительность, системная красная волчанка (СКВ), аритмии.

Побочные явления: головная боль, головокружение, гипотензия, тахикардия, кардиалгия, тошнота, рвота.

Лекарственные препараты от артериальной гипертензии: каптоприл и клофелин

Каптоприл оказывает гипотензивное, сосудорасширяющее, кардиопротекторное, натрийуретическое действие. Быстро и полностью всасывается из ЖКТ. Используют при АГ, ЗСН, кардиомиопатии. Этот препарат для лечения гипертензии назначают перорально в дозе 0,5-2 мг/кг каждые 6 часов, действие начинается через 30 минут и продолжается до 6 часов.

Побочные явления: утомляемость, головокружение, головная боль, угнетение ЦНС, судороги, нарушение зрения и обоняния, бронхоспазм, одышка, нарушение функции почек, аллергическая сыпь, крапивница, отек Квинке.

Противопоказание: повышенная чувствительность.

Форма выпуска: таблетки по 12,5; 25 и 50 мг.

Клофелин (гемитон) оказывает периферическое симпатомиметическое действие, влияя на периферические α1-адренорецепторы; проникая через ГЭБ, стимулирует центральные α2-адренорецепторы. Основное свойство препарата - стойкий гипотензивный эффект. Это лекарство для медикаментозного лечения гипертензии обладает седативным эффектом. Применяется для купирования гипертонических кризов.

Доза: 2-6 мкг/кг (у взрослых - 0,5-1 мл 0,01 % раствора), одну половину дозы вводят внутривенно, вторую внутримышечно. Начало действия - через 6-10 минут, максимум действия наступает через 20 - 40 минут, продолжительность - 2-8 часов. Внутривенную дозу лучше развести в 10 мл изотонического раствора натрия хлорида.

Побочные явления: сухость во рту, запор, усталость, сонливость.

Прием этого лекарства от гипертензии нельзя прекращать внезапно, так как это может привести к развитию гипертонического криза. Отмену клофелина следует проводить постепенно в течение 7-10 дней.

Противопоказан при депрессиях.

Формы выпуска: 0,01 % раствор в ампулах по 1 мл; таблетки по 0,000075 г (0,075 мг) и 0,00015 г (0,15 мг).

Лекарственные средства для лечения артериальной гипертензии: нифедипин и арфонад

Нифедипин (адалат, коринфар) - блокатор кальциевых каналов, обладает антиангинальной и гипотензивной активностью. Этот препарат, применяемый при артериальной гипертензии, является мощным вазодилататором - оказывает прямое действие на стенки артериол, обусловленное селективной блокадой медленных кальциевых каналов гладких мышц. Способствует развитию натрийуреза.

Назначают сублингвально, внутрь и внутривенно капельно. Дозы: 0,25-0,5 мг/кг внутрь или под язык, 0,2-0,5 (до 1) мкг/(кг мин) внутривенно в виде постоянной инфузии. Начало действия при сублингвальном применении - через 10-20 минут, пик - через 30 минут, продолжительность действия - 4-5 часов.

Побочные явления: покраснение лица, головная боль, головокружение, тошнота и рвота, учащенное сердцебиение, ортостатическая гипотония.

Форма выпуска: таблетки по 0,01 г.

Арфонад (триметафан) - ганглиоблокирующий препарат, одновременно блокирует как симпатические, так и парасимпатические узлы. Подавляет влияние нервной системы на периферические сосуды и сердце. Периферическая вазодилатация развивается благодаря прямому действию на гладкие мышцы сосудов, а также вследствие блокады Н-холинорецепторов вегетативных ганглиев.

Снижение АД происходит за счет расширения периферических сосудов и уменьшения минутного объема сердца. Это лекарственное средство показано при артериальной гипертензии для экстренного снижения АД при острой гипертонической энцефалопатии, отеке мозга, расслаивающей аневризме аорты у взрослых. Используют в виде постоянной внутривенной инфузии со скоростью 10-15 мкг/(кг мин) (у взрослых - в виде 0,1 % раствора со скоростью 30-50 капель в минуту).

Дозу подбирают в зависимости от уровня АД. Действие арфонада проявляется через 1-2 мин, достигает максимума через 5 мин и заканчивается через 10 мин после прекращения инфузии. Из побочных эффектов могут развиться тахикардия, задержка мочи, паралитическая кишечная непроходимость. Этот препарат от гипертензии иногда назначается детям на фоне повышенного ВЧД.

Внимание! Ганглиоблокаторы противопоказаны при АГ, обусловленной феохромоцитомой.

Другие препараты для лечения внутричерепной гипертензии

Нитропруссид натрия (нанипрус, ниприд) - артериальный и венозный вазодилататор прямого действия, средство выбора практически при всех формах ГК. Его вводят внутривенно капельно (лучше через инфузомат) со скоростью 0,5-8 мкг/(кг-мин) (в средам 1-3 мкг/(кг мин)). Действие этого препарата, назначаемого для лекарственного лечения артериальной гипертензии, начинается немедленно, его продолжительность ограничена временем инфузии, по ее окончании - прекращается. Регулируя скорость инфузии, можно достичь желаемого АД.

Применение нитропруссида требует постоянного мониторинга, так как возможно резкое снижение АД. Его используют только в отделении реанимации и интенсивной терапии.

Лабеталол (трандат, альбетол) - селективный α- и неселективный β-блокатор, блокирует α- и β-адренорецепторы в соотношении 1:3. АД снижается в основном за счет уменьшения периферического сопротивления при сохранении или незначительном снижении сердечного выброса. Этот препарат для лечения внутричерепной гипертензии снижает активность ренина плазмы, однако при комбинации с диуретиками активность ренина возрастает, а гипотензивный эффект усиливается.

Это указывает на независимость гипотензивного эффекта от активности ренина плазмы. Повышает уровень калия плазмы.

Начальная доза: 0,25 мг/кг внутривенно медленно, затем каждые 15 минут ее увеличивают на 0,5 мг/кг до общей дозы 1,25 мг/кг; время действия - в пределах 30 минут.

Можно вводить в виде постоянной инфузии со скоростью 1-3 мг/(кг ч). При болюсном введении пик концентрации отмечают через 2 мин, но уже через 8-9 мин он снижается. Это один из препаратов выбора при ГК.

В отличие от других вазодилататоров он не вызывает рефлекторной тахикардии. При использовании препарата возможно, как правило, не только обратимое поражение печени, но и развитие некроза, поэтому необходим мониторинг биохимических показателей печени.

Диазоксид (гиперстат) - препарат второго ряда для быстрого снижения АД. Относится к бензотиазидам, не имеет диуретического эффекта. Артериальный вазодилататор, действует непосредственно на гладкую мускулатуру сосудов, снижая мышечный тонус. Не уменьшает почечный кровоток. Это лекарство для лечения гипертензии вводят только внутривенно (в течение 1 минуты) в дозе 1 мг/кг, действие наступает через 1-2 мин (до 5) и продолжается 3-12 ч (до 15).

Если начальная доза недостаточна для достижения клинического эффекта, введение повторяют с интервалом 15-20 мин, максимальная доза - 5 мг/кг. К недостаткам этого лекарственного препарата от гипертензии относят невозможность регулировать скорость снижения АД.

Побочные эффекты , гипергликемия, задержка натрия и воды, преходящая тахикардия, тошнота. Для предупреждения задержки натрия и воды можно ввести фуросемид.

Празозин обладает гипотензивным эффектом, связанным в основном с периферической вазодилатацией. Действие этого лекарственного препарата от артериальной гипертензии усиливается при сочетании с тиазидными диуретиками, β-адреноблокаторами и другими антигипертензивными препаратами. Назначают внутрь в дозе 0,05-0,1 мг/(кг сут); начиная с минимальной дозы, постепенно подбирая оптимальную.

апреля 27, 2012

В лечении гипертонической болезни существует два подхода: лекарственная терапия и использование немедикаментозных способов снижения давления.

Немедикаментозная терапия гипертонической болезни

Если внимательно изучить таблицу «Стратификация риска у больных артериальной гипертонией », можно заметить, что на риск серьезных осложнений, таких как инфаркты, инсульты, влияет не только степень повышения артериального давления, но и многие другие факторы, например, курение, ожирение, малоподвижный образ жизни.

Поэтому очень важно пациентам, страдающим эссенциальной гипертонией, изменить образ жизни: бросить курить. начать соблюдать диету, а также подобрать физические нагрузки, оптимальные для больного.

Необходимо понимать, что изменение образа жизни улучшает прогноз при артериальной гипертонии и других сердечно-сосудистых заболеваниях в не меньшей степени, чем идеально контролируемое с помощью медикаментозных препаратов артериальное давление.

Отказ от курения

Так, продолжительность жизни курильщика в среднем на 10-13 лет меньше, чем у некурящих, причем основными причинами смерти становятся сердечно-сосудистые заболевания и онкология.

При отказе от курения риск развития или усугубления болезней сердца и сосудов снижается в течение двух лет до уровня некурящих.

Соблюдение диеты

Соблюдение низкокалорийной диеты с употреблением большого количества растительной пищи (овощи, фрукты, зелень) позволит уменьшить вес больных. Известно, что каждые 10 килограмм лишнего веса повышают артериальное давление на 10 мм.рт.ст.

Кроме того, исключение из пищи холестеринсодержащих продуктов позволит снизить уровень холестерина крови, высокий уровень которого, как видно из таблицы, также является одним из факторов риска.

Ограничение поваренной соли до 4-5 грамм в сутки доказано снижает уровень артериального давления, поскольку с уменьшением содержания соли уменьшится и количество жидкости в сосудистом русле.

Кроме того, снижение веса (а особенно окружности талии) и ограничение сладостей снизит риск развития сахарного диабета, который значительно ухудшает прогноз пациентов с артериальной гипертонией. Но даже и у пациентов с сахарным диабетом снижение веса может привести к нормализации глюкозы крови.

Физические нагрузки

Физические нагрузки также очень важны для пациентов с гипертонической болезнью. При физической активности снижается тонус симпатической нервной системы: уменьшается концентрация адреналина, норадреналина, которые оказывают сосудосуживающий эффект и усиливают сердечные сокращения. А как известно, именно дисбаланс регуляции сердечного выброса и сопротивления сосудов току крови вызывает повышение артериального давления. Кроме того, при умеренных нагрузках, выполняемых 3-4 раза в неделю, тренируются сердечно-сосудистая и дыхательная системы: улучшается кровоснабжение и доставка кислорода к сердцу и органам-мишеням. К тому же, физические нагрузки вкупе с диетой приводят к снижению веса.

Стоит отметить, что у пациентов с низким и умеренным риском сердечно-сосудистых осложнений лечение гипертонической болезни начинается с назначения на несколько недель или даже месяцев (при низком риске) немедикаментозной терапии, целью которой является уменьшение объема живота (у мужчин менее 102, у женщин менее 88 см), а также устранение факторов риска. Если динамики на фоне такого лечения нет, добавляются таблетированные препараты.

У пациентов с высоким и очень высоким риском по таблице стратификации риска лекарственная терапия должна быть назначена уже в тот момент, когда впервые диагностирована гипертоническая болезнь.

Лекарственная терапия гипертонической болезни.

Схема подбора лечения пациентам с гипертонической болезнью может быть сформулирована в несколько тезисов:

• Пациентам с низким и средним риском терапия начинается с назначения одного препарата, снижающего давление.
• Пациентам с высоким и очень высоким риском сердечно-сосудистых осложнений целесообразно назначить два препарата в небольшой дозировке.
• Если целевое артериальное давление (как минимум, ниже 140/90 мм.рт.ст. в идеале 120/80 и ниже) у пациентов с низким и умеренным риском не достигнуто, необходимо либо увеличить дозировку получаемого им препарата, либо начать давать препарат из другой группы в небольшой дозе. В случае повторной неудачи целесообразно лечение двумя препаратами разных групп в небольших дозировках.
• Если целевые значения АД у пациентов с высоким и очень высоким риском не достигнуты, можно либо увеличить дозировку получаемых пациентом препаратов, либо добавить к лечению третье лекарство из другой группы.
• Если при снижении артериального давления до 140/90 или ниже самочувствие пациента ухудшилось, необходимо оставить прием препаратов в данной дозировке до тех пор, пока организм не привыкнет к новым цифрам АД, после чего продолжить снижение артериального давления до целевых значений — 110/70-120/80 мм.рт.ст.

Группы препаратов для лечения артериальной гипертонии:

Выбор препаратов, их комбинаций и дозировки должен производиться врачом, при этом необходимо учитывать наличие у пациента сопутствующих болезней, факторов риска.

Ниже перечислены основные шесть групп препаратов для лечения гипертонической болезни, а также абсолютные противопоказания для препаратов каждой группы.

• Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента – иАПФ: эналаприл (Энап, Энам, Ренитек, Берлиприл), лизиноприл (Диротон), рамиприл (Тритаце®, Амприлан®), фозиноприл (Фозикард, Моноприл) и другие. Препараты этой группы противопоказаны при высоком калии крови, беременности, двустороннем стенозе (сужении) сосудов почек, ангионевротическом отеке.
• Блокаторы рецепторов к ангиотензину-1 – БРА: валсартан (Диован, Вальсакор®, Валз), лозартан (Козаар, Лозап, Лориста), ирбесартан (Апровель®), кандесартан (Атаканд, Кандекор). Противопоказания те же, что и у иАПФ.
• β-адреноблокаторы – β-АБ: небиволол (Небилет), бисопролол (Конкор), метопролол (Эгилок®, Беталок®). Препараты этой группы нельзя использовать у пациентов с атриовентрикулярной блокадой 2 и 3 степени, бронхиальной астмой.
• Антагонисты кальция – АК. Дигидропиридиновые: нифедипин (Кордафлекс®, Коринфар®, Кордипин®, Нифекард®), амлодипин (Норваск®, Тенокс®, Нормодипин®, Амлотоп). Недигидропиридиновые: Верапамил, Дилтиазем.

ВНИМАНИЕ! Негидропиридиновые антагонисты кальциевых каналов противопоказаны при хронической сердечной недостаточности и атриовентрикулярной блокаде 2-3 степени.

• Диуретики (мочегонные). Тиазидные: гидрохлортиазид (Гипотиазид), индапамид (Арифон, Индап). Петлевые: спиронолактон (Верошпирон).

ВНИМАНИЕ! Мочегонные из группы антагонистов альдостерона (Верошпирон) противопоказаны при хронической почечной недостаточности и высоком калии крови.

• Ингибиторы ренина. Это новая группа препаратов, хорошо показавших себя в клинических испытаниях. Единственным ингибитором ренина, зарегистрированным в России в настоящее время является Алискирен (Расилез).

Эффективные комбинации препаратов, снижающих давление

Поскольку зачастую пациентам приходится назначать два, а иногда и более препаратов, оказывающих гипотензивный (снижающий давление) эффект, ниже приведены наиболее эффективные и безопасные групповые комбинации.

• иАПФ+диуретик;
• иАПФ+АК;
• БРА+диуретик;
• БРА+АК;
• АК+диуретик;
• АК дигидропиридиновый (нифедипин, амлодипин и др)+ β-АБ;
• β-АБ+диуретик:;
• β-АБ+α-АБ: Карведилол (Дилатренд®, Акридилол®)

Нерациональные комбинации гипотензивных препаратов

Использование двух препаратов одной группы, а также сочетаний препаратов, указанных ниже, недопустимо, поскольку препараты в таких комбинациях усиливают побочные эффекты, но не потенцируют положительные эффекты друг друга.

• иАПФ+калийсберегающий диуретик (Верошпирон);
• β-АБ+недигидропиридиновый АК (Верапамил, Дилтиазем);
• β-АБ+ препарат центрального действия.

Комбинации препаратов, не встретившиеся ни в одном из списков, относятся к промежуточной группе: их применение возможно, но необходимо помнить, что существуют более эффективные комбинации гипотензивных средств.

Понравилось(0) (0)

№ 7. Препараты центрального действия для лечения артериальной гипертензии

Вы читаете цикл статей о гипотензивных (антигипертензивных) препаратах. Если вы хотите получить более целостное представление о теме, пожалуйста, начните с самого начала: обзор гипотензивных средств, действующих на нервную систему.

В продолговатом мозге (это самый нижний отдел головного мозга) находится сосудодвигательный (вазомоторный) центр . Он имеет два отдела - прессорный и депрессорный . которые повышают и снижают АД соответственно, действуя через нервные центры симпатической нервной системы в спинном мозге. Подробнее физиология сосудодвигательного центра и регуляция сосудистого тонуса изложена здесь: http://www.bibliotekar.ru/447/117.htm (текст из учебника по нормальной физиологии для медвузов).

Сосудодвигательный центр для нас важен потому, что есть группа лекарств, действующих на его рецепторы и таким образом снижающих артериальное давление.

Отделы головного мозга.

Классификация препаратов центрального действия

К препаратам, воздействующим преимущественно на симпатическую активность в головном мозге . относятся:

• клонидин (клофелин) ,
• моксонидин (физиотенз) ,
• метилдопа (может применяться у беременных),
• гуанфацин ,
• гуанабенз .

В поиске по аптекам Москвы и Беларуси нет метилдопы, гуанфацина и гуанабенза . но продаются клонидин (строго по рецепту) и моксонидин .

Центральный компонент действия имеется также у блокаторов серотониновых рецепторов. о них - в следующей части.

Клонидин (клофелин)

Клонидин (клофелин) тормозит секрецию катехоламинов надпочечниками и стимулирует альфа 2 -адренорецепторы и I 1 -имидазолиновые рецепторы сосудодвигательного центра. Он уменьшает АД (за счет расслабления сосудов) и ЧСС (частоту сердечных сокращений). Клофелин также оказывает снотворное и обезболивающее действие .

Схема регуляции сердечной деятельности и артериального давления.

В кардиологии клофелин применяется в основном для лечения гипертонических кризов . Это лекарственное средство обожают преступники и. бабушки-пенсионерки. Злоумышленники любят подмешивать клофелин в спиртное и, когда жертва «вырубится» и крепко уснет, грабят попутчиков (никогда не пейте алкоголь в дороге с малознакомыми людьми! ). Это одна из причин, по которой клофелин (клонидин) уже давно отпускается в аптеках исключительно по рецепту врача .

Популярность клофелина как средства от артериальной гипертензии у бабушек-«клофелинщиц» (которые не могут жить без приема клофелина, как курильщики без сигареты) обусловлена несколькими причинами:

1. высокой эффективностью препарата. Участковые врачи назначают его для лечения гипертонических кризов, а также от отчаяния, когда другие препараты недостаточно эффективны или не по карману пациенту, а чем-то лечить надо. Клофелин снижает давление даже при неэффективности других средств. Постепенно у пожилых людей развивается психическая и даже физическая зависимость от этого препарата.

Клофелин рекомендуется использовать только для лечения гипертонических кризов . для регулярного приема 2-3 раза в день он нежелателен, поскольку возможны быстрые значительные колебания уровня АД в течение дня, что может быть опасным для сосудов. Основные побочные эффекты . сухость во рту, головокружение и заторможенность (нельзя водителям), возможно развитие депрессии (тогда клофелин следует отменить).

Ортостатической гипотонии (снижение артериального давления в вертикальном положении тела) клофелин не вызывает .

Самый опасный побочный эффект клофелина - синдром отмены . Бабушки-«клофелинщицы» принимают много таблеток в сутки, доводя среднесуточный прием до высоких суточных доз. Но поскольку препарат сугубо рецептурный, полугодовой запас клофелина дома создать не получится. Если в местных аптеках по какой-то причине возникают перебои с поставками клофелина . у этих больных начинается тяжелый синдром отмены. Как при запое. Отсутствующий в крови клофелин больше не тормозит выделение катехоламинов в кровь и не снижает артериальное давление. Пациентов беспокоят возбуждение, бессонница, головная боль, сердцебиение и очень высокое артериальное давление . Лечение заключается во введении клофелина, альфа-адреноблокаторов и бета-адреноблокаторов.

Запомните! Регулярный прием клофелина не должен прекращаться резко . Отменять препарат нужно постепенно . заменяя α- и β-адреноблокаторами.

Моксонидин (физиотенз)

Моксонидин - современный перспективный препарат, который можно кратко назвать «улучшенным клофелином ». Моксонидин относят ко второму поколению средств, действующих на центральную нервную систему. Препарат действует на те же самые рецепторы, что и клонидин (клофелин), но действие на I 1 —имидазолиновые рецепторы выражено значительно сильнее, чем действие на альфа2-адренорецепторы. Благодаря стимуляции I 1 -рецепторов выделение катехоламинов (адреналин, норадреналин, дофамин) тормозится, что снижает АД (артериальное давление). Моксонидин длительно поддерживает сниженный уровень адреналина в крови. В некоторых случаях, как и у клофелина, в первый час после приема внутрь перед снижением АД может наблюдаться его рост на 10%, что обусловлено стимуляцией альфа1- и альфа2-адренорецепторов.

В клинических исследованиях Моксонидин снижал систолическое (верхнее) давление на 25-30 мм рт. ст. и диастолическое (нижнее) давление на 15-20 мм без развития устойчивости к препарату в течение 2-летнего лечения. Эффективность лечения оказалась сравнима с бета-блокатором атенололом и ингибиторами АПФ каптоприлом и эналаприлом .

Антигипертензивный эффект Моксонидина длится 24 часа, препарат принимается 1 раз в сутки . Моксонидин не увеличивает уровень сахара и липидов в крови, его эффект не зависит от массы тела, пола и возраста. Моксонидин уменьшал ГЛЖ (гипертрофию левого желудочка ), что позволяет сердцу прожить дольше.

Высокая антигипертензивная активность моксонидина позволила применить его для комплексного лечения пациентов с ХСН (хронической сердечной недостаточностью ) с II-IV функциональным классом, но результаты в исследовании MOXCON (1999) оказались удручающими. После 4 месяцев лечения клиническое иследование пришлось прервать досрочно из-за высокой смертности в опытной группе по сравнению с контрольной (5.3% против 3.1%). Общая смертность повышалась из-за увеличения частоты внезапной смерти, сердечной недостаточности и острого инфаркта миокарда.

Моксонидин вызывает меньше побочных эффектов по сравнению с клонидином . хотя они очень похожи. В сравнительном перекрестном 6-недельном исследовании моксонидина с клофелином (каждый пациент получал оба сравниваемых препарата в случайной последовательности ) побочные эффекты привели к прекращению лечения у 10% пациентов, получавших клофелин, и только у 1.6% больных . принимавших моксонидин. Чаще беспокоят сухость во рту, головная боль, головокружение, усталость или сонливость .

Синдром отмены отмечался в первый день после отмены препарата у 14% тех, кто получал клофелин, и лишь у 6% пациентов, получавших моксонидин.

Таким образом, получается:

• клофелин стоит дешево, но имеет много побочных эффектов,
• моксонидин стоит значительно дороже, но принимается 1 раз в сутки и лучше переносится. Он может назначаться, если препараты других групп недостаточно эффективны или противопоказаны.

Вывод . если позволяет финансовое положение, между клонидином и моксонидином для постоянного приема лучше выбирать последний (1 раз в сутки). Клофелин же принимать только в случае гипертонических кризов, это не препарат на каждый день.

Лечение артериальной гипертензии

Какие методы применяются для лечения артериальной гипертензии? В каких случаях при гипертонии необходима госпитализация?

Немедикаментозные методы лечения артериальной гипертензии

• Низкокалорийная диета (особенно при избыточной массе тела). При снижении избыточной массы тела отмечается уменьшение АД.
• Ограничение приема поваренной соли до 4 — 6 г в сутки. При этом повышается чувствительность к гипотензивной терапии. Существуют «заменители» соли (препараты калийной соли — санасол).
• Включение в пищевой рацион продуктов, богатых магнием (бобовые, пшено, овсянка).
• Увеличение двигательной активности (гимнастика, дозированная ходьба).
• Релаксационная терапия, аутогенная тренировка, иглорефлексотерапия,электросон.
• Устранение вредностей (курения, употребления алкоголя, приема гормональных контрацептивов).
• Трудоустройство пациентов с учетом его заболевания (исключение ночной работы и т. д.).

Немедикаментозное лечение проводят при мягкой форме артериальной гипертензии. Если через 4 недели такого лечения диастолическое давление остается 100 мм рт. ст. и выше, то переходят на медикаментозную терапию. Если диастолическое давление ниже 100 мм рт. ст. то немедикаментозное лечение продолжают до 2-х месяцев.

У лиц с отягощенным анамнезом, с гипертрофией левого желудочка лекарственную терапию начинают раньше или сочетают ее с немедикаментозной.

Медикаментозные методы лечения артериальной гипертензии

Существует множество гипотензивных препаратов. При выборе препарата учитываются многие факторы (пол больного, возможные осложнения).

• Например, препараты центрального действия, которые блокируют симпатические влияния (клофелин, допегит, альфа-метил-ДОПА).
• У женщин, находящихся в климактерическом периоде, когда наблюдается низкая активность ренина, относительный гиперальдостеронизм, снижение уровня прогестерона, нередко отмечаются гиперволюмические состояния, развиваются «отечные» гипертонические кризы. В такой ситуации препаратом выбора является диуретик (салуретик).
• Существуют мощные препараты — ганглиоблокаторы, которые применяются при купировании гипертонического криза или вместе с другими гипотензивными препаратами при лечении злокачественной АГ. Ганглиоблокаторы нельзя применять у пожилых людей, которые склонны к ортостатической гипотонии. При введении этих препаратов больной должен некоторое время находиться в горизонтальном положении.
• Бета-адреноблокаторы обеспечивают гипотензивный эффект за счет снижения минутного объема сердца и активности ренина плазмы. У лиц молодого возраста они являются препаратами выбора.
• Антагонисты кальция назначаются при сочетании АГ с ишеми-ческой болезнью сердца.
• Блокаторы альфа-адренорецепторов.
• Вазодилаторы (например, миноксидил). Они применяются в дополнении к основной терапии.
• Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (ИАПФ). Эти препараты применяют при любых формах АГ.

При назначении препаратов учитывается состояние органов-мишеней (сердца, почек, головного мозга).

Например, применение бета-адреноблокаторов у больных с почечной недостаточностью не показано, т. к. они ухудшают почечный кровоток.

Не надо стремиться к быстрому снижению АД, т. к. это может привести к ухудшению самочувствия больного. Поэтому лекарственное средство назначают, начиная с небольших доз.

Схема терапии артериальной гипертензии

Существует схема терапии артериальной гипертензии: на первом этапе применяют бета-адреноблокаторы или диуретики; на втором этапе «бета-адреноблокаторы + диуретики», возможно присоединение ИАПФ; при тяжелой АГ проводится комплексная терапия (возможно и операция).

Гипертонический криз часто развивается при несоблюдении лечебных рекомендаций. При кризах наиболее часто назначают препараты: клофелин, нифедипин, каптоприл.

Показания для госпитализации

• Уточнение природы артериальной гипертензии (при невозможности выполнения исследований амбулаторно).
• Осложнение течения артериальной гипертензии (криз, инсульт и т. д.).
• Рефрактерная артериальная гипертензия, не поддающаяся гипотензивной терапии.

ЛЕКЦИЯ 2 КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ СРЕДСТВ ЛЕЧЕНИЯ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ

Артериальная гипертензия - патологическое состояние, характеризующееся длительным устойчивым повышением артериального давления. Причина стойкого повышения артериального давления примерно у 90% больных остается невыясненной. В этом случае говорят об эссенциальной гипертензии или гипертонической болезни. Экспертами Европейского общества по артериальной гипертензии (ЕОАГ) и Европейского общества кардиологов (ЕОК) в 2003 г. предложена клас- сификация уровней АД у взрослых (старше 18 лет), которая не претерпела принципиальных изменений до настоящего времени (табл. 2.1).

Таблица 2.1. Определение и классификация уровней артериального давления (Рекомендации ЕОАГ-ЕОК 2003 и 2007, Национальные рекомендации по профилактике, диагностике и лечению артериальной гипертензии, второй пересмотр, 2004)

Из классификации АД следует, что не существует дискретного «порогового» АД, отделяющего АГ от нормотензии, а показания к лечению и степень планируемого снижения АД определяются со- вокупным риском сердечно-сосудистых заболеваний и осложнений у конкретного пациента. Таким образом, решение о фармакотерапии у больных с АГ следует принимать не только на основании уровня АД, но и с учетом выявленных факторов риска, патологических состояний или сопутствующих заболеваний (табл. 2.2).

2.1. ОСНОВНЫЕ ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА ПРОГНОЗ БОЛЬНОГО С АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ (РЕКОМЕНДАЦИИ ЕОАГ-ЕОК, 2007)

I. Факторы риска

Уровни систолического АД (АДс) и диастолического АД (АДд) I-III степени.

Уровень пульсового АД (у пожилых).

Возраст: мужчины >55 лет; женщины >65 лет.

Курение.

Дислипидемия:

Общий холестерин >5,0 ммоль/л, или

Холестерин ЛПНП >3,0 ммоль/л, или

Холестерин ЛПВП: у мужчин <1,0 ммоль/л; у женщин <1,2 ммоль/л, или

Триглицериды >1,7 ммоль/л.

Глюкоза плазмы натощак - 5,6-6,9 ммоль/л.

Абдоминальное ожирение: окружность талии у мужчин > 102 см; у женщин > 88 см.

Случаи ранних проявлений сердечно-сосудистой патологии в семейном анамнезе (инсульт или инфаркт у мужчин - в возрасте до 55 лет, у женщин - до 65 лет).

II. Субклинические поражения органов

Признаки гипертрофии ЛЖ.

ЭКГ (критерий Соколова-Лайона > 38 мм; Корнельский критерий >2440 мм-мс) или ЭхоКГ (ИММлж у мужчин >125 г/м 2 ; у женщин >110 г/м 2).*

Утолщение медиаинтимального слоя > 0,9 мм или атеросклеротическая бляшка в сонной артерии.

Скорость распространения пульсовой волны (сонные артерии - бедренные артерии) >12 м/с.

Лодыжечно-плечевой индекс АД <0,9.

Легкое увеличение креатинина плазмы:

Мужчины - 115-133 мкмоль/л;

* - наибольший риск при концентрической гипертрофии левого желудочка (если отношение толщины стенки ЛЖ к его радиусу в диастолу >0,42);

Женщины - 107-124 мкмоль/л.

Снижение скорости клубочковой фильтрации (<60 мл/мин на 1,73 м 2)** или клиренса креатинина (<60 мл/мин).***

Микроальбуминурия (30-300 мг за 24 ч) или отношение «альбумин/ креатинин»: у мужчин >22 мг/г; у женщин >31 мг/г креатинина.

III. Сахарный диабет

Глюкоза плазмы натощак ≥7,0 ммоль/л при повторных измерениях.

Глюкоза плазмы после нагрузки >11 ммоль/л.

IV. Болезни сердечно-сосудистой системы или почек

Цереброваскулярные болезни: ишемический инсульт, геморрагический инсульт, транзиторная ишемическая атака.

Болезни сердца: инфаркт миокарда, стенокардия, коронарная реваскуляризация, сердечная недостаточность.

Болезни почек: диабетическая нефропатия, почечная недостаточность (креатинин плазмы у мужчин >133 мкмоль/л; у женщин >124 мкмоль/л).

Болезни периферических артерий.

Выраженная ретинопатия: геморрагии или экссудаты, отек соска зрительного нерва.

Суммарное влияние нескольких факторов риска и патологических состояний на прогноз можно оценить полуколичественно путем стра- тификации риска по четырем категориям (низкий дополнительный риск, умеренный дополнительный риск, высокий и очень высокий дополнительный риск), при этом термин «дополнительный» означает риск, превышающий средний (см. табл. 2.2).

Степень риска сердечно-сосудистых заболеваний и осложнений определяет характер и срочность лечебных мероприятий, среди кото- рых фармакотерапия занимает центральное место (табл. 2.3). Таким образом, определение АГ может варьировать в зависимости от выраженности общего сердечно-сосудистого риска.

Важный постулат лечения АГ: не ограничиваться только медикаментозной терапией. Для многих больных важнейшими условиями эффективного лечения являются: соблюдение диеты (ограничение потребления поваренной соли, алкоголя, насыщенных жиров и холестерина, увеличение потребления фруктов и овощей), отказ от

** - по формуле Cockroft-Gault; *** - по формуле MDRD.

Таблица 2.2. Стратификация риска сердечно-сосудистых заболеваний и осложнений (Рекомендации ЕОАГ-ЕОК, 2007)

Примечание: ФР - факторы риска; СПО - субклинические поражения органов; МС - метаболический синдром (наличие минимум 3 из 5 возможных ФР: абдоминальное ожирение, повышение уровня глюкозы натощак, АД ≥ 130/85 мм рт. ст.; низкий уровень холестерина ЛПВП, повышение уровня триглицеридов); СД - сахарный диабет; ССС - сердечно-сосудистая система; АДс - систолическое АД; АДд - диастолическое АД.

Таблица 2.3. Инициация и характер антигипертензивного лечения в зависимости от стратификации риска (Рекомендации ЕОАГ-ЕОК, 2007)

Примечание: ФР - факторы риска; СПО - субклинические поражения органов; МС - метаболический синдром (наличие минимум 3 из 5 возможных ФР: абдоминальное ожирение, повышение уровня глюкозы натощак, АД ≥130/85 мм рт. ст.; низкий уровень холестерина ЛПВП, повышение уровня триглицеридов); СД - сахарный диабет; ССС - сердечнососудистая система; АДс - систолическое АД; АДд - диастолическое АД; МОЖ - модификация образа жизни.

курения, снижение массы тела, регулярные физические нагрузки. Нефармакологическое вмешательство должно быть доступным для больного АГ и проводиться постоянно при условии регулярного наблюдения и всяческого поощрения со стороны врача.

2.2. ОБЩИЕ ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ

Цель лечения - снижение риска сердечно-сосудистых заболеваний и осложнений, следовательно, агрессивность лечения АГ и целевые уровни АД определяются тяжестью сопутствующих факторов риска, выраженностью субклинических поражений органов и манифестных заболеваний сердечно-сосудистой системы.

Объектом для фармакотерапии у больных с АГ является не только АД, но и другие обратимые факторы риска, а также состояния, определяющие прогноз пациента в рамках сердечно-сосудистого континуума.

Наряду с антигипертензивной фармакотерапией важнейшее место в лечении больных АГ занимают мероприятия по изменению об- раза жизни, с которых начинают лечение у пациентов, относящихся к группе низкого риска.

Задача антигипертензивной терапии - добиться устойчивого снижения АД до уровня <140/90 мм рт. ст. и максимально близкого к оптимальному АД (см. классификацию АД) в зависимости от переноси- мости лечения.

Снижение АД должно быть постепенным; дабы избежать нежелательных побочных реакций, связанных с гипотензией и ухудшением регионарного кровообращения, следует стремиться к достижению и поддержанию целевого уровня АД минимально необходимыми средствами, что подразумевает: а) рациональный выбор препарата (препаратов); б) адекватное комбинирование антигипертензивных средств; в) рациональное дозирование лекарственных препаратов.

Рекомендуется использовать антигипертензивные препараты длительного или пролонгированного действия, обеспечивающие 24-часовой эффект при однократном приеме. Это позволяет добиться устойчивого гипотензивного действия, круглосуточной защиты органов-мишеней и повышения приверженности больного к назначенному лечению.

Наилучший способ лечения АГ в острыхситуациях (нарушения мозгового кровообращения, острая левожелудочковая недостаточность, артериальные эмболии, острая боль, гиперкатехоламинемия различ-

ного происхождения) - воздействие на причину, лежащую в основе патологического состояния.

Фармакологические препараты, которые используются для лечения АГ, должны воздействовать на одно или несколько звеньев патогенеза АГ:

1) снижать общее периферическое сопротивление сосудов (ОПСС);

2) понижать минутный объем кровотока (МОК);

3) уменьшать объем циркулирующей крови (ОЦК);

4) предупреждать ремоделирование сосудистой стенки и развитие гипертрофии миокарда левого желудочка.

Помимо этого, они должны обладать следующими свойствами, предъявляемыми к «идеальному» антигипертензивному препарату (Mustone A. L., 2006, с изменениями):

Обладать высокой эффективностью при использовании в качестве монотерапии;

Хорошо комбинироваться с другими препаратами;

Быстро достигать целевых значений АД;

Назначаться однократно (в сутки) для поддержания высокой приверженности больного к лечению;

Обладать эффективной длительностью действия свыше 24 ч;

Давать прямой дозозависимый эффект;

Обладать оптимальным профилем переносимости.

Хотя в настоящее время ни один из используемых препаратов в полной мере не обладает всеми этими свойствами, быстрый прогресс фармакологической науки позволяет надеяться на то, что такое средство будет найдено в обозримом будущем.

Для сравнительной оценки эффективности антигипертензивных препаратов рекомендуют использовать так называемый коэф- фициент Т/Р (tough/peak ratio или отношение «провал/пик»), представляющий собой отношение величины снижения АД в конце междозового интервала (перед очередным приемом препарата) к величине снижения АД в период максимума действия. Использование коэффициента Т/Р позволяет получить представление о длительности и равномерности действия антигипертензивного препарата. Антигипертензивные средства, назначаемые 1 раз в сутки, должны иметь Т/Р не менее 50% при выраженном гипотензивном эффекте и не менее 67% при незначительном пиковом эффекте. Величина Т/Р, близкая к 100%, свидетельствует о равномерном снижении АД в течение суток и отсутствии отрицательного влияния препарата на вари-

абельность АД, подтверждая обоснованность дозы и однократного приема препарата. Препараты с большим Т/Р имеют также максимальный эффект последействия, поэтому могут контролировать АД при пропуске дозы. Значение Т/Р менее 50% свидетельствует о недостаточном гипотензивном эффекте в конце междозового интервала или чрезмерной гипотензии на пике действия препарата, что требует коррекции кратности приема и/или дозы лекарственного средства. Кроме того, низкий Т/Р может свидетельствовать о высокой вариабельности АД.

2.3. АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Средства, снижающие тонус симпатической иннервации в различных звеньях

1. Адреноблокаторы.

1.1. β-адреноблокаторы.

1.2. α-адреноблокаторы.

1.3. Смешанные адреноблокаторы.

2. Средства, влияющие на сосудодвигательный центр.

2.1. Агонисты α 2 -адренорецепторов.

2.2. Агонисты имидазолиновых рецепторов.

Блокаторы Са 2+ -каналов.

Средства, влияющие на ренин-ангиотензиновую и эндотелиновую системы.

1. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента.

2. Блокаторы рецепторов ангиотензина II.

3. Ингибиторы синтеза ренина.

4. Блокаторы эндотелиновых рецепторов.

Диуретики.

1. Тиазидные и тиазидоподобные диуретики.

2. Петлевые диуретики.

3. Калийсберегающие диуретики.

В настоящее время выделяют пять основных групп антигипертензивных средств - так называемые препараты первой очереди. К ним относятся:

1) тиазидные диуретики (ТД);

2) блокаторы кальциевых каналов (БКК);

3) ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ);

4) блокаторы рецепторов ангиотензина II (БАР);

5) β-адреноблокаторы.

Если исходить из выраженности антигипертензивного эффекта, то монотерапия препаратами первой очереди дает приблизительно одинаковый эффект. Они эффективны в 55-45% случаев мягкой или умеренной артериальной гипертензии.

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента

иАПФ подразделяют на три класса (табл. 2.4). К I классу относятся липофильные иАПФ типа каптоприла; иАПФ II класса являются пролекарствами, которые становятся активными после биотрансформации в печени; прототипом этих препаратов служит эналаприл. Препараты II класса делятся на три подкласса. Подкласс IIа включает лекарственные средства, активные метаболиты которых выводятся преимущественно (более 60%) через почки. Активные метаболиты препаратов подкласса IIb имеют два основных пути элиминации (печень и почки), а метаболиты подкласса IIc характеризуются пре- имущественно печеночной (более 60%) элиминацией. иАПФ III класса - это гидрофильные препараты типа лизиноприла, которые не метаболизируются в организме, не связываются с белками, выводятся почками.

Таблица 2.4. Классификация ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента

Ангиотензинпревращающий фермент участвует в превращении ангиотензина I в ангиотензин II (АТ-II) и за счет дополнительной кининазной активности инактивирует брадикинин. Физиологические эффекты АТ-II реализуются в основном через два типа ангиотензиновых рецепторов - АТ 1 и АТ 2 . В результате активации АТ 1 -рецепторов возникает вазоконстрикция, что приводит к повышению ОПСС и АД, стимулируется синтез и секреция альдостерона, соответственно увеличивается реабсорбция Na+ и воды, повышается ОЦК и АД, усиливается гипертрофия и пролиферация кардиомиоцитов и гладкомышечных клеток сосудистой стенки. Через активацию АТ 2 -рецепторов опосредуется вазодилатация, высвобождение оксида азота (эндотелиального релаксирующего фактора) и вазодилатирующих простагландинов (PG), в частности, PGI 2 .

Ингибиторы АПФ, подавляя активность АПФ, одновременно оказывают влияние на ренин-ангиотензин-альдостероновую (РААС) и калликреин-кининовую системы (схема 2.1). При этом за счет уменьшения образования АТ-II ослабляются сердечно-сосудистые и почечные эффекты активации РААС, а за счет накопления брадикинина потенцируется вазодилатирующее действие иАПФ. Кроме того, для квинаприла характерно восстановление функции внесинаптических М 1 -холинорецепторов, располагающихся в эндотелии сосудов и участвующих в расширении сосудов.

Таким образом, иАПФ дают следующие гемодинамические эффекты:

Расширение артерий, снижение ОПСС, снижение АД, снижение постнагрузки;

Расширение вен, снижение преднагрузки;

Вторичное уменьшение сердечного выброса за счет снижения пред- и постнагрузки;

Увеличение натрийуреза, диуреза, снижение ОЦК;

Обратное развитие гипертрофии левого желудочка;

Подавление развития гипертрофии гладкой мускулатуры и фиброзных изменений в стенке артерий, что способствует дилатации сосудов.

Ингибиторы АПФ характеризуются нелинейной фармакокинетикой, при которой эффективность препарата и длительность его действия могут скачкообразно нарастать при увеличении дозы. Дозы иАПФ подбирают эмпирически, начиная с наименьших из рекомендованных, под контролем артериального давления. АД необходимо

Схема 2.1. Механизм действия иАПФ на клеточном и системном уровне

измерять на максимуме действия препарата и в конце междозового интервала (обычно через 24 ч после приема иАПФ длительного действия). Степень снижения АД на пике действия иАПФ не должна превышать степень снижения АД в конце междозового интервала более чем в 1,5-2 раза.

Основные показания к применению иАПФ при АГ

Сердечная недостаточность.

Дисфункция левого желудочка.

Перенесенный ИМ.

Диабетическая нефропатия.

Нефропатия.

Гипертрофия ЛЖ.

Фибрилляция предсердий.

Метаболический синдром.

Абсолютные противопоказания к применению иАПФ при АГ

Беременность.

Ангионевротический отек.

Гиперкалиемия.

Переносимость иАПФ может быть оценена на 3-5-е сутки, а клиническая эффективность - не ранее чем через 10-14 дней. Рекомендуемые дозы препаратов представлены в табл. 2.5.

Побочные эффекты иАПФ

1. Артериальная гипотензия, которая чаще всего развивается после приема первой дозы у больных с выраженной дисфункцией левого желудочка или стенозом почечной артерии. Кроме того, снижение АД возможно у пожилых больных, а также у пациентов, получающих нитраты, диуретики или другие препараты, снижающие АД. Для уменьшения риска развития гипотензии у данных категорий больных рекомендуется:

Начинать лечение с малых доз препаратов;

За 24-48 часов до назначения иАПФ отменить диуретические препараты;

После приема первой дозы в течение нескольких часов больной должен находиться в постели.

Окончание табл. 2.5

Примечание: * - у пожилых больных доза уменьшается в 2 раза.

2. Протеинурия и повышение содержания креатинина в сыворотке крови. Нарушение функции почек обычно встречается у больных, перенесших в прошлом заболевание почек, а также при одноили дву- стороннем стенозе почечных артерий. Для профилактики данного побочного эффекта необходимо:

Начинать терапию иАПФ с низких доз;

Корригировать дозу препарата в зависимости от клубочковой фильтрации;

Отдавать предпочтение препаратам с двойным путем выведения (группы IIb и IIc);

Контролировать уровень креатинина в первые 3-5 суток лечения, а затем - один раз в 3-6 месяцев.

3. Гиперкалиемия (>5,5 ммоль/л). Вероятность развития повышается при одновременном назначении калийсберегающих диуретиков, препаратов калия, НПВП, у пациентов с сахарным диабетом, обструк- цией мочевыводящих путей, интерстициальным нефритом.

4. Нейтропения. Это осложнение чаще возникает у пациентов с недостаточностью функции почек, при одновременном назначении иммунодепрессантов, прокаинамида (новокаинамида), пиразолонов.

5. Сухой мучительный кашель - следствие интерстициального отека тканей верхних дыхательных путей (за счет увеличения содержания брадикинина), нередко ограничивает применение иАПФ у больных с бронхолегочной патологией. Чаще встречается у женщин, лиц негроидной и монголоидной расы и у курильщиков. Кашель обычно возникает в первые дни лечения иАПФ, но иногда - через несколько месяцев или даже лет после начала приема препарата. Исчезает через 1-2 недели после отмены иАПФ.

6. Отек Квинке. Возникает в основном у женщин в первую неделю лечения и исчезает в течение нескольких часов после отмены препарата. Вероятность возникновения не зависит от химической структуры

иАПФ.

Следует избегать одновременного назначения больным, получающим иАПФ, β-адреноблокаторы и диуретики, нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), так как последние блокируют синтез простагландинов и могут вызывать задержку жидкости в организме с обострением заболевания (схема 2.2). Наиболее опасными считаются индометацин и рофекоксиб, самой безопасной - ацетилсалициловая кислота.

Блокаторы рецепторов ангиотензина II

Лосартан (Козаар).

Валсартан (Диован).

Олмесартан (Олметек).

Ирбесартан (Апровель).

Кандесартан (Атаканд).

Телмисартан (Прайтор).

Эпросартан (Теветен).

Тасосартан.

Ангиотензинпревращающий фермент является далеко не единственным ферментом, обеспечивающим образование АТ-II в организме (на его долю приходится не более 20% АТ-II), в то время как остальные 80% синтезируются под действием других ферментов (химазы и др.). Поэтому одним из эффективных подходов к торможению чрезмерной активности РААС является блокада ангиотензиновых рецепторов. В настоящее время существует достаточно большая группа лекарственных препаратов, блокирующих рецепторы 1-го типа к ангиотензину II. Их механизм гипотензивного действия связан с ослаблением эффектов ангиотензина II, которые реализуются через АТ 1 -рецепторы (см. схему 2.1). Блокада АТ 1 -рецепторов приводит к расширению периферических сосудов, снижению ОПСС и АД; кроме того, снижается секреция альдостерона, в результате чего уменьшается реабсорбция Na + и воды, ОЦК и АД. Ослабляются пролиферативные эффекты ангиотензина II в отношении кардиомиоцитов и гладкомышечных клеток сосудистой стенки.

Блокаторы АТ 1 -рецепторов (БАР) нарушают механизм отрицательной обратной связи, регулирующий синтез и высвобождение в кровь ангиотензиногена и ренина. Поэтому при длительном назначении препаратов данной группы в крови повышается содержание ангиотен- зиногена, ренина, ангиотензина I и II. В условиях блокады препаратами АТ 1 -рецепторов образующийся ангиотензин II не может с ними взаимодействовать, что вызывает дополнительную стимуляцию АТ2- рецепторов приводящую к повышению синтеза и высвобождения эндотелиального релаксирующего фактора (ЭРФ), PGI 2 , усилению артериальной вазодилатации (см. схему 2.1).

Схема 2.2. Предполагаемые механизмы ослабления эффектов гипотензивных препаратов под влиянием НПВП (Преображенский Д. В. и др., 2002)

Окончание таблицы

По своей антигипертензивной активности БАР сопоставимы с другими антигипертензивными средствами первой очереди и отличаются лучшей переносимостью. Кроме того, у пациентов с АГ, получающих БАР (в частности, валсартан) вероятность развития новых случаев фибрилляции предсердий ниже на 17%, а риск персистирующей фибрилляции предсердий - на 32%, чем у пациентов, получающих блокаторы кальциевых каналов (в частности, амлодипин).

Максимальный антигипертензивный эффект БАР развивается к 3-4-й неделе лечения, а по некоторым данным и позже. Важно отме- тить, что БАР не нарушают физиологический ход кривой суточного (день-ночь) давления, для них не характерна ни гипотензия первой дозы, ни резкое повышение АД после внезапной отмены препарата. Установлена одинаковая антигипертензивная эффективность и переносимость БАР у больных различного возраста (включая лиц старше 65 лет), пола и расовой принадлежности.

Показания к применению БАР при АГ

Сердечная недостаточность.

Диабетическая нефропатия.

Протеинурия/микроальбуминурия.

Фибрилляция предсердий.

Метаболический синдром.

Непереносимость иАПФ.

Абсолютные противопоказания к применению БАР при АГ

Беременность.

Двусторонний стеноз почечных артерий.

Гиперкалиемия.

Число побочных эффектов, которые могут развиться при применении БАР, небольшое - изредка могут быть головная боль, головокружение, общая слабость, тошнота. По своим органопротективным свойствам БАР, вероятно, не уступают иАПФ, и сегодня они являются средствами первой линии при лечении артериальной гипертензии, хотя окончательное место этих средств в терапии АГ, возможно, еще предстоит уточнить.

Блокаторы эндотелиновых рецепторов

Дарусентан.

Одними из наиболее мощных вазоактивных веществ являются эндотелиальные пептиды эндотелины (ЭТ). Три представителя этого се-

мейства - ЭТ-1, ЭТ-2, ЭТ-3 - продуцируются различными тканями, в которых они присутствуют в качестве модуляторов тонуса сосудов, клеточной пролиферации и синтеза гормонов. Сердечно-сосудистые эффекты эндотелина опосредуются через специфические рецепторы типа А (вазоконстрикция) и типа В (вазодилатация) с преобладанием действия первых. По силе сосудосуживающего эффекта ЭТ превосходит АТ-II в 30 раз.

Среди блокаторов эндотелиновых рецепторов (босентан, ситаксентан, тезосентан, амбрисентан, дарусентан) для лечения артериальной гипертензии (в первую очередь резистентной) пока предложен только дарусентан, однако окончательное суждение о его эффективности и безопасности можно будет вынести только после проведения широких клинических исследований. Другие препараты этой группы нашли применение при лечении сердечной недостаточности и легочной гипертензии.

Блокаторы синтеза ренина

Алискирен (Расилез).

Одним из подходов к блокаде РААС является ее угнетение на наиболее раннем этапе активации (образование ренина) с помощью специфических ингибиторов синтеза ренина. Препараты данной группы обладают способностью селективно блокировать превращение ангиотензиногена в АГ-I, что определяет их специфичность. За счет этого происходит снижение уровней ангиотензина I и ангиотензина II в крови и сопутствующее снижение артериального давления. Максимальное снижение активности ренина плазмы наблюдается уже через 1 ч после приема препарата (300 мг) и продолжается 24 ч. При курсовом введении выраженность указанного эффекта не уменьшается.

Эффективность алискирена в монотерапии (по предварительным данным) сравнима с эффективностью комбинации двух традиционно назначаемых гипотензивных препаратов. Кроме того, он может комбинироваться с диуретиками, блокаторами кальциевых каналов и ингибиторами АПФ.

По частоте развития нежелательных явлений (диарея, головная боль, ринит) алискирен сравним с лосартаном. Окончательное суждение об эффективности и безопасности препарата можно будет сделать по окончании крупных клинических исследований.

β -адреноблокаторы и смешанные адреноблокаторы

Еще одна группа препаратов, обладающих выраженным гипотензивным эффектом - β-адреноблокаторы. Классификация β-адреноблокаторов представлена в лекции «Клиническая фармакология средств лечения ишемической болезни сердца».

Механизм гипотензивного действия β-адреноблокаторов в первую очередь связан с блокадой β 1 -адренорецепторов сердца, что приводит к снижению силы и частоты сердечных сокращений и, со- ответственно, сердечного выброса. Блокируя β 1 -адренорецепторы юкстагломерулярного аппарата почек, препараты снижают выброс ренина, а следовательно, образование ангиотензина II и альдостерона. Кроме того, неселективные БАБ, блокируя пресинаптические β 2 -адренорецепторы, уменьшают выброс катехоламинов в синаптическую щель. Снижая активность САС, β-адреноблокаторы приводят к регрессии гипертрофии миокарда. β 1 -адреноблокаторы с дополнительными вазодилатирующими свойствами способны уменьшать ОПСС, расширяя периферические сосуды (см. лекцию «Клиническая фармакология средств лечения ишемической болезни сердца»). Основные сведения по применению β-адреноблокаторов при АГ представлены в табл. 2.7.

Подробнее побочные эффекты β-адреноблокаторов представлены в лекции «Клиническая фармакология средств лечения ишемической болезни сердца».

Препараты данной группы являются средствами выбора:

Для лечения АГ с выраженной активацией САС и РААС;

При сочетании АГ с ИБС, тахиаритмиями, сердечной недостаточностью;

У беременных (селективные БАБ);

В случае непереносимости или при наличии противопоказаний к назначению иАПФ и БАР.

Показания к применению β-адреноблокаторов при АГ

Стенокардия.

Перенесенный инфаркт миокарда.

Сердечная недостаточность (бисопролол, метопролола сукцинат, карведилол, небиволол - для пациентов старше 70 лет).

Тахиаритмии.

Беременность (во триместрах допустимо применение атенолола, пропранолола, метопролола тартрата, лабеталола).

Глаукома.

Окончание таблицы 2.7

Абсолютные противопоказания к применению β-адреноблокаторов при АГ

Бронхиальная астма.

АВ-блокада II-III степеней (при отсутствии постоянного электрокардиостимулятора).

β-адреноблокаторов при АГ

Болезни периферических сосудов, синдром Рейно.

Метаболический синдром.

Нарушенная толерантность к глюкозе.

Спортсмены и физически активные пациенты.

Хроническая обструктивная болезнь легких.

Следует отметить, что у β-адреноблокаторов (в первую очередь атенолола) наименьшая в сравнении с другими классами антигипертензивных препаратов (иАПФ, БАР, диуретики, блокаторы кальциевых каналов) эффективность в отношении профилактики развития инсультов. Кроме того, есть данные о том, что β-адреноблокаторы, особенно в комбинации с тиазидными диуретиками, не следует использовать у больных с метаболическим синдромом или с высоким риском развития сахарного диабета. Между тем, у больных сахарным диабетом β-адреноблокаторы так же эффективно снижают риск кардиоваскулярных осложнений, как и у пациентов без сахарного диабета.

Из группы смешанных адреноблокаторов для лечения АГ наиболее часто используется карведилол. Препарат блокирует β 1 - и α 1 -адренорецепторы, дополнительно обладает антиоксидантной и антипролиферативной активностью (в отношении гладкомышечных клеток). Начинают лечение с дозы 12,5 мг, средняя терапевтическая доза 25- 50 мг/сут однократно. Другой смешанный адреноблокатор - лабеталол - может быть использован при артериальной гипертензии у беременных.

Блокаторы кальциевых каналов

Классификация блокаторов кальциевых каналов представлена в лекции «Клиническая фармакология средств для лечения ишеми- ческой болезни сердца».

В зависимости от принадлежности к химическому классу блокаторы кальциевых каналов способны влиять на ведущие патофизио-

логические механизмы гипертензии - повышение ОПСС (например, дигидропиридины) или увеличение МОК (преимущественно фени- лалкиламины). Кроме того, эти лекарственные средства расширяют почечные сосуды, улучшают почечный кровоток, оказывают антиагрегантное действие. БКК не оказывают неблагоприятного влияния на метаболизм углеводов и липидов, не вызывают бронхоспазм и ортостатическую гипотензию.

БКК являются одним из препаратов выбора для лечения АГ в сочетании с пароксизмальной тахикардией (производные фенилалкиламина), бронхиальной астмой.

Механизмы гипотензивного действия блокаторов кальциевых каналов

Блокада медленных кальциевых каналов миокарда и проводящей системы приводит к снижению силы и частоты сердечных сокращений, что сопровождается уменьшением сердечного выброса (снижение ударного объема и МОК). Данный механизм действия более характерен для производных фенилалкиламина.

Блокада кальциевых каналов гладкомышечных клеток сосудов вызывает расширение артериол, снижение ОПСС и АД. Этот механизм действия лежит в основе гипотензивного эффекта производных ди- гидропиридинов.

Наряду с собственно антигипертензивным эффектом БКК замедляют развитие гипертрофии левого желудочка, и, что очень важно, прогрессирование атеросклероза сонных и коронарных артерий.

Показания к применению БКК при АГ

Дигидропиридиновые БКК (дигидропиридины пролонгированного и длительного действия: нифедипин, амлодипин, лацидипин и пр.)

Стенокардия.

Гипертрофия левого желудочка.

Атеросклероз сонных, коронарных артерий.

Беременность.

АГ у лиц негроидной расы.

Недигидропиридиновые БКК (верапамил, дилтиазем)

Стенокардия.

Атеросклероз сонных артерий.

Суправентрикулярные тахиаритмии.

Абсолютные противопоказания к применению БКК при АГ

АВ-блокада II-III степеней (недигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов).

Сердечная недостаточность (недигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов).

Относительные противопоказания к применению БКК при АГ

Тахиаритмии (дигидропиридины пролонгированного и длительного действия).

Сердечная недостаточность (дигидропиридины пролонгированного и длительного действия).

БКК обладают некоторыми особенностями влияния на различные «конечные точки». Так, на фоне терапии препаратами данной группы риск развития сердечной недостаточности и инфаркта миокарда несколько выше, чем на фоне терапии другими гипотензивными препаратами. В то же время БКК в несколько большей степени, чем другие гипотензивные препараты, уменьшают риск мозгового инсульта.

Дополнительными показаниями для назначения дигидропиридиновых БКК являются: пожилой возраст больного, изолированная систолическая артериальная гипертензия, наличие сопутствующей стенокардии напряжения, заболевания периферических артерий, признаки атеросклеротических изменений в сонных артериях, беременность. Для недигидропиридиновых блокаторов кальциевых каналов дополнительными показаниями к назначению являются сопутствующая стенокардия напряжения, признаки атеросклеротических изменений в сонных артериях, суправентрикулярные нарушения ритма.

Некоторые сведения по применению блокаторов кальциевых каналов при АГ приведены в табл. 2.8.

Короткодействующий нифедипин (в отличие от его форм пролонгированного действия) при длительном применении ухудшает прогноз больных с АГ, ишемической болезнью сердца, поэтому для систематического лечения АГ не используется.

Побочные эффекты БКК

Блокада кальциевых каналов в сердце может привести к брадикардии, атриовентрикулярной блокаде, кардиодепрессии. Данные побочные эффекты характерны для фенилалкиламинов.

Результатом блокады кальциевых каналов периферических сосудов являются ортостатическая гипотензия, рефлекторная тахикардия. Кроме того, у больных могут возникать: покраснение лица, отеки ло- дыжек несердечного генеза, обусловленные вазодилатацией, гингивиты, запоры.

Диуретики

Широкое использование диуретических препаратов для антигипертензивной терапии обусловлено тем, что лечение ими экономически выгодно и не вызывает чрезмерного снижения АД, в связи с чем нет необходимости в частом врачебном контроле; кроме того, препараты не вызывают феномен отдачи. Диуретики являются препаратами выбора при лечении АГ у лиц пожилого возраста, в том числе с сердечной недостаточностью.

Классификация диуретиков

1. Действующие на толстую восходящую часть петли Генле (петлевые диуретики):

Фуросемид (Лазикс).

Буметанид (Буфенокс).

Пиретанид (Ареликс).

Этакриновая кислота (Урегит).

Торасемид (Диувер).

2. Действующие на начальную часть дистального канальца:

2.1. Тиазидные диуретики (производные бензотиадиазина):

Дихлотиазид (Гипотиазид).

Метолазон (Зароксолин).

Циклометиазид (Циклопентиазид).

Политиазид (Ренезе).

2.2. Нетиазидные (тиазидоподобные) диуретики:

Клопамид (Бринальдикс).

Хлорталидон (Оксодолин).

Индапамид (Арифон).

Ксипамид (Аквафор).

3. Действующие на конечную часть дистального канальца и собирательные трубочки (калийсберегающие диуретики):

3.1. Конкурентные антагонисты альдостерона:

Спиронолактон (Верошпирон).

Эплеренон (Инспра).

Окончание таблицы 2.8

Примечание: * - для форм пролонгированного действия.

3.2. Блокаторы натриевых каналов:

Триамтерен (Дайтек).

Амилорид (Модамид).

4. Действующие на проксимальный каналец (ингибиторы карбоангидразы):

Ацетазоламид (Диакарб).

5. Комбинированные препараты:

Триампур (триамтерен + дихлотиазид).

Модуретик (амилорид + дихлотиазид).

Фурезис (фуросемид + триамтерен).

Спиро-Д (фуросемид + спиронолактон).

Чаще всего для лечения АГ используются тиазидные и тиазидоподобные диуретики. В механизме их гипотензивного действия условно можно выделить два компонента. Первый связан собственно с диуретическим действием и реализуется на клеточном уровне за счет подавления электронейтрального транспорта Na + и Cl - через люминальную мембрану дистальных извитых канальцев, что приводит к увеличению выведения натрия и, следовательно, воды. Это сопровождается снижением ОЦК и, соответственно, уменьшением возврата крови к сердцу и сердечного выброса. Данный механизм лежит в основе позитивного действия тиазидных диуретиков в первые недели лечения АГ и является дозозависимым (проявляется в диуре- тических дозах).

Второй компонент проявляется даже при назначении в недиуретических дозах и обусловлен снижением ОПСС за счет:

Усиления выведения Na+ и воды из сосудистой стенки, приводящего к уменьшению ее толщины и реакции на прессорные воздействия;

Уменьшения чувствительности адренорецепторов к катехоламинам;

Стимуляции синтеза вазодилатирующих простагландинов;

Нарушения обмена Ca 2+ и Na + в гладкомышечных клетках сосудов.

Сравнительные исследования показали, что нет существенной разницы в антигипертензивной активности низких (менее 25 мг гид- рохлортиазида в день или эквивалентные дозы других препаратов) и высоких доз (более 25 мг) тиазидных диуретиков. В то же время низкие дозы диуретиков гораздо лучше переносятся пациентами и не сопровождаются существенными электролитными и метаболическими нарушениями.

В отличие от β-адреноблокаторов, диуретики одинаково эффективно предотвращают сердечно-сосудистые осложнения у больных с АГ как среднего, так пожилого и старческого возраста и способны улучшать отдаленный прогноз у этих пациентов с артериальной гипертензией. Диуретики более эффективны, чем β-адреноблокаторы, в профилактике развития ИБС и летальных исходов, что делает их одними из препаратов первого ряда при начальной терапии АГ.

Показания к применению диуретиков при артериальной гипертензии

Тиазидные и тиазидоподобные диуретики (низкие дозы):

Изолированная систолическая АГ у пожилых.

Сердечная недостаточность.

АГ у лиц негроидной расы. Антагонисты альдостерона:

Сердечная недостаточность.

Перенесенный инфаркт миокарда. Петлевые диуретики:

Сердечная недостаточность.

Конечные стадии болезней почек.

Абсолютные противопоказания к применению диуретиков при АГ

Подагра (тиазидные диуретики).

Почечная недостаточность (антагонисты альдостерона).

Гиперкалиемия (антагонисты альдостерона).

Относительные противопоказания к применению диуретиков при АГ

Беременность.

Метаболический синдром (высокие дозы и сочетание с β-адреноблокаторами).

Побочные эффекты тиазидных диуретиков

1. Почечные (гипокалиемия, гипонатриемия, гипомагниемия, гиперкальциемия, метаболический алкалоз).

2. Внепочечные (гипергликемия, связанная с торможением секреции инсулина β-клетками островков Лангерганса; гиперурикемия с возникновением подагрического синдрома; повышение уровня хо- лестерина и триглицеридов в крови; вторичный гиперальдостеронизм при длительном применении).

В отличие от тиазидных диуретиков, натрийуретический эффект петлевых диуретиков выражен в большей степени, однако антигипертензивное действие проявляется слабее.

Примечание: * - возможно длительное лечение недиуретическими дозами тиазидов в составе комбинированной гипотензивной терапии.

Механизм действия петлевых диуретиков связан с блокадой в толстом отделе восходящего колена петли нефрона (петли Генле) котранспорта Na + , K + и двух ионов С1 - . Результатом является увеличение диуреза, снижение ОЦК, возврата крови к сердцу и сердечного выброса. Кроме того, за счет увеличения синтеза вазоди- латирующих простагландинов в сосудистой стенке расширяются артериолы и вены, что приводит на системном уровне к уменьшению ОПСС, снижению пост- и преднагрузки, сердечного выброса, а в почках - к увеличению почечного кровотока и, следовательно, фильтрации и натрийуреза.

Побочные эффекты петлевых диуретиков близки к таковым тиазидных диуретиков (за исключением влияния на уровень кальция (гипокальциемия). Дополнительно могут возникнуть нарушения функции ЖКТ, проявляющиеся тошнотой, снижением аппетита, болями в животе, диспепсическими явлениями.

Кроме того, при длительной терапии диуретиками их мочегонный эффект может снижаться в связи с развитием вторичного гиперальдостеронизма.

В основе механизма действия антагонистов альдостерона лежит блокада альдостероновых рецепторов с последующим нарушением реализации основных эффектов минералокортикоидов. В ядерном аппарате клеток почечного эпителия это приводит к нарушению экспрессии определенных генов, результатом которой является снижение синтеза пермеаз, и, как следствие, увеличение натрийуреза и диуреза, уменьшение секреции калия в мочу. На системном уровне это проявляется снижением активности РААС, некоторым увеличением диуреза (до 200 мл/сут) и уменьшением ОЦК. Антигипертензивное действие спиронолактона особенно выражено в условиях первичного и вторичного гиперальдостеронизма.

Наиболее часто антагонисты альдостерона используются в комбинации с тиазидными или петлевыми диуретиками (при необходимости их длительного применения) для профилактики вторичного гиперальдостеронизма и гипокалиемии. Эффект при применении препаратов развивается примерно через 3 суток, а для достижения развернутого клинического эффекта может понадобиться до 3 - 4 недель. Побочные эффектывключают гиперкалиемию,гормональные нарушения (гинекомастия, снижение либидо, импотенция у мужчин, нарушение менструального цикла, огрубление голоса у женщин).

Более селективным блокатором альдостероновых рецепторов, по сравнению со спиронолактоном, является новый препарат эплеренон (Инспра). Его высокая селективность позволяет избежать большинства побочных эффектов со стороны эндокринной системы. Собственно мочегонный эффект препарата незначителен.

Механизм действия другого калийсберегающего диуретика - триамтерена - связан с блокадой натриевых каналов люминальной мембраны эпителия собирательных трубочек. В результате снижается выход Na + из просвета канальцев в клетки. Это ведет к уменьшению поступления К + через базальную мембрану и снижению секреции его в мочу. Антигипертензивный эффект триамтерена связан со снижением объема циркулирующей крови и сердечного выброса. Побочные эффекты: кристаллурия, цилиндроурия, уролитиаз.

Агонисты α 2 -адренорецепторов

Клонидин (Клофелин).

Гуанфацин (Эстулик).

Метилдофа (Допегит).

В последние годы значительно уменьшилась частота использования для лечения АГ агонистов α 2 -адренорецепторов - клонидина и гуанфацина, механизм гипотензивного действия которых связан с активацией тормозных α 2 -адрено- и имидазолиновых I 1 -рецепторов в ЦНС. Клонидин в настоящее время не рекомендован для систематического лечения АГ и используется в основном для купирования гипертонических кризов. Побочные эффекты препарата являются следствием активации α 2 -адренорецепторов и включают в себя сухость во рту, заторможенность, депрессию, брадикардию, синдром отдачи, развитие толерантности.

Метилдофа (Допегит) в процессе метаболизма превращается в метилнорадреналин, который активирует тормозные α 2 -адреноре- цепторы сосудодвигательного центра, что приводит к снижению симпатической импульсации и АД. Кроме того, он является «ложным» медиатором, нарушающим синаптическую передачу за счет конкуренции с норадреналином в синаптической щели. Начинают лечение с 250 мг 2-3 раза в сутки, в последующем суточная доза может быть увеличена до 1 г в 2-3 приема. Метилдофа является традиционным препаратом для лечения артериальной гипертензии у беременных.

Побочные эффекты включают вялость, сонливость, ночные страхи, депрессию, развитие паркинсонизма. При длительном применении могут возникать аутоиммунные миокардиты, гемолитическая анемия, гепатиты.

Агонисты имидазолиновых рецепторов

Моксонидин (Физиотенз).

Рилменидин (Альбарел).

Новым классом антигипертензивных препаратов являются агонисты имидазолиновых рецепторов, место которых в терапии АГ в настоящее время уточняется. Механизм действия препаратов связан в первую очередь с активацией центральных имидазолиновых I 1 -рецепторов, что приводит к подавлению активности симпатической нервной системы и снижению АД. Помимо этого, они взаимодействуют с имидазолиновыми рецепторами в эпителии почечных канальцев, усиливая натрийурез. Также они могут активировать тормозные а 2 - адренорецепторы, но сродство препаратов к ним значительно меньше, чем к имидазолиновым рецепторам. По сравнению с клофелином препараты обладают меньшим количеством побочных эффектов, к ним несколько реже развивается толерантность и они практически не вызывают синдрома отдачи.

Показания к применению агонистов имидазолиновых рецепторов при АГ

Метаболический синдром

Абсолютные противопоказания к применению агонистов имидазолиновых рецепторов при АГ

АВ-блокада.

Тяжелая сердечная недостаточность.

Тяжелая депрессия.

Моксонидин назначают по 0,1 мг внутрь 1 раз в сутки. Через 5 - 7 дней доза может быть увеличена до 0,2 мг/сут однократно (под контролем АД), через 2-3 недели дозу повышают до 0,4 мг/сут однократно (или по 0,2 мг 2 раза в сутки). Максимальная суточная доза 0,6-0,8 мг.

Рилменидин назначают по 1 мг 1 раз в сутки. При недостаточном эффекте после одного месяца лечения доза может быть увеличена до 2 мг/сут в два приема.

Симпатолитики

Центральные симпатолитики (алкалоиды раувольфии) в настоящее время не рекомендованы для систематического лечения АГ, что обусловлено их низкой эффективностью и большим количеством побочных эффектов. Резерпин в синаптических окончаниях избирательно и стойко нарушает активный транспорт катехоламинов из цитозоля в гранулы, в результате чего нейромедиаторы разрушаются моноаминоксидазой. Это приводит к истощению запасов катехоламинов, нарушению синаптической передачи и снижению АД. Для резерпина характерны медленно развивающийся умеренный гипотензивный эффект и четко выраженное психоседативное действие.

Побочные эффекты: депрессия, усиление суицидального поведения, чувство страха, сонливость, кошмарные сновидения. Кроме того, за счет активации парасимпатического отдела вегетативной нервной системы возможны брадикардия, атриовентрикулярная блокада, повышение кислотообразующей функции желудка, бронхоспазм, заложенность носа.

а -адреноблокаторы

Празозин (Адверзутен).

Теразозин (Хайтрин).

Доксазозин (Тонокардин).

Для лечения АГ иногда используют α 1 -адреноблокаторы - празозин, доксазозин, теразозин. Эти препараты блокируют α 1 -адреноре- цепторы периферических сосудов, что приводит к расширению артериол, снижению ОПСС и АД. Кроме того, уменьшается постнагрузка и вторично снижается сердечный выброс.

Показания к применению а-адреноблокаторов при АГ

Доброкачественная гиперплазия предстательной железы.

Нарушение толерантности к глюкозе.

Дислипидемия.

Относительные противопоказания к применению α-адреноблокаторов при АГ

Ортостатическая гипотензия.

Сердечная недостаточность.

Лечение α 1 -адреноблокаторами начинают с минимальной дозы, которую больной должен принять перед сном, предварительно от-

менив диуретические препараты (во избежание феномена «первой дозы», проявляющегося ортостатической гипотензией). Основным достоинством препаратов данной группы является их благоприятное влияние на метаболические показатели (в отличие от β-адреноблокаторов и диуретиков). Однако это нивелируется их побочными эффектами: ортостатической гипотензией, отеками несердечного генеза, тахикардией, быстро развивающейся толерантностью. Кроме того, в низких дозах, относительно хорошо переносимых пациентами, гипотензивный эффект α 1 -адреноблокаторов, как правило, недостаточен, а в высоких дозах резко увеличивается количество побочных эффектов. Рекомендуемые дозы препаратов представлены в табл. 2.10.

Таблица 2.10. Рекомендуемые дозы и отдельные фармакокинетические параметры α 1 -адреноблокаторов, используемых для лечения артериальной гипертензии

2.4. ФАРМАКОТЕРАПИЯ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ

Целевые значения артериального давления

Необходимо стремиться к снижению АД до уровня < 140/90 мм рт. ст. и ниже (при хорошей переносимости) у всех больных АГ. У больных сахарным диабетом и у пациентов с высоким и очень

высоким кардиоваскулярным риском (сопутствующие болезни сердечно-сосудистой системы и почек - инсульт, инфаркт миокарда, почечная дисфункция, протеинурия) целевой уровень АД должен быть <130/80 мм рт. ст. К сожалению, достичь этого уровня АД непросто, даже при комбинированной антигипертензивной терапии, особенно у пожилых пациентов, у больных сахарным диабетом и в целом у пациентов с сопутствующими повреждениями сердечнососудистой системы. Таким образом, для скорейшего и простейшего достижения целевого АД следует начинать антигипертензивную терапию еще до появления значимых кардиоваскулярных повреждений.

Антигипертензивная терапия

Ранее широко применяли поэтапную схему лечения АГ, предполагающую инициальное назначение одного антигипертензивного препарата в малых или в средних дозах с последующими наращиванием дозы и (или) комбинацией с другим(и) препаратами при недостаточной эффективности на предыдущем этапе лечения. В настоящее время постулирована необходимость инициальной комбинированной терапии у значительного числа больных АГ.

Выбор антигипертензивного препарата

Основные преимущества антигипертензивного лечения обусловлены снижением АД как таковым. В соответствии с Европейскими рекомендациями по АГ (2007), представители пяти основных классов антигипертензивных средств (тиазидные диуретики, блокаторы кальциевых каналов, ингибиторы АПФ, антагонисты ангиотензиновых рецепторов и β-адреноблокаторы) подходят как для начального, так и для поддерживающего антигипертензивного лечения в монотерапии или в комбинации друг с другом. При этом β-адреноблокаторы, особенно в сочетании с тиазидными диуретиками, не следует использовать у больных с метаболическим синдромом или с высоким риском развития сахарного диабета. Поскольку многим пациентам необходимо назначение комбинации антигипертензивных препаратов, слишком большое внимание к выбору первого препарата зачастую не оправдано. Тем не менее существует много патологических состояний, при которых доказаны приоритеты одних лекарственных средств перед другими.

Препараты выбора при назначении антигипертензивного лечения в зависимости от сопутствующих заболеваний или состояний (Рекомендации ЕОАГ-ЕОК, 2007)

Примечание: иАПФ - ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента; БКК - блокаторы кальциевых каналов; БАР - блокаторы рецепторов ангиотензина II; БАБ - β -адреноблокаторы; АА - антагонисты альдостерона.

* - недигидропиридиновые БКК.

В конечном счете выбор специфического препарата или комбинации препаратов зависит от следующих факторов:

Предшествующего опыта применения препарата (класса препаратов) у конкретного пациента;

Преимущественной эффективности и безопасности препарата при данном профиле кардиоваскулярного риска;

Наличия и характера сопутствующей (некардиальной) патологии, которая может ограничить применение отдельных классов антигипертензивных средств (табл. 2.11);

Возможности взаимодействия с другими антигипертензивными препаратами и с препаратами, назначенными по поводу дру- гих состояний;

Возраста и расы пациента;

Особенностей гемодинамики;

Стоимости лечения.

Таблица 2.11. Основные противопоказания к назначению антигипертензивных средств в зависимости от сопутствующих заболеваний и состояний

Примечание: ПЭКС - имплантированный электрокардиостимулятор; ААБ - α-адреноблокаторы; БКК дгп - дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов; БКК н/дгп - недигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов; АИР - агонисты имидазолиновых рецепторов.

Критерии выбора монотерапии или комбинации антигипертензивных средств

Клинический опыт свидетельствует о том, что монотерапия АГ позволяет достигнуть целевого уровня АД лишь у незначительной части пациентов, в то время как подавляющему числу больных требуется комбинация двух или более антигипертензивных препаратов.

Лечение АГ можно начать с монотерапии или с комбинации двух антигипертензивных препаратов в малых дозах. В дальнейшем при необходимости можно увеличивать дозы или количество применяемых лекарственных средств.

С монотерапии целесообразно начинать лечение больных АГ I степени с низким или средним кардиоваскулярным риском (схема 2.3). Исходно назначают один препарат в низкой дозе; если он недостаточно эффективен - дозу увеличивают до полной; если неэффективен или плохо переносится - назначают препарат другого класса в низкой, а затем в полной дозе. Критерий «положительного ответа» на лечение: снижение АД ≥20 мм рт. ст. для систолического и ≥10 мм рт. ст. для диастолического АД. Такая тактика называется последовательной монотерапией. Ее недостатки заключаются в том, что целевых значений АД на фоне монотерапии удается достигнуть только у 20-30% больных, а частая смена препаратов и доз увеличивает трудоемкость лечения, снижает степень доверия к врачу и приверженность пациентов к лечению, а также неоправданно затягивает время, необходимое для нормализации АД. При неэффективности монотерапии переходят к комбинированному лечению.

Комбинация антигипертензивных средств исходно требуется больным с АГ II-III степени или с высоким и очень высоким кар- диоваскулярным риском (см. схему 2.3). Лечение может быть начато с «низкодозовой» комбинации, которая вызывает меньше побочных эффектов и осложнений, чем полнодозовая монотерапия. При частичной эффективности низкодозовой комбинации доза одного или обоих компонентов может быть увеличена, либо назначен третий препарат в низкой дозе. Для достижения целевого АД некоторым больным может потребоваться назначение трех и более препаратов в полной дозе. Чаще всего в комбинированной терапии нуждаются пациенты с сахарным диабетом, патологией почек и тяжелыми сопутствующими заболеваниями сердечно-сосудистой системы. Недостатками тактики начальной (инициальной) комбинированной антигипертензивной терапии следует считать: риск необосно- ванного назначения «лишнего» препарата, затруднения при опре-

Схема 2.3. Тактика лечения артериальной гипертензии: выбор между монотерапией и комбинированной терапией (Рекомендации ЕОАГ-ЕОК, 2007)

делении препарата, являющегося виновником аллергии или плохой переносимости лечения. Преимущества комбинированного лечения:

Более быстрое, чем при эффективной монотерапии, достижение целевого АД;

Большая эффективность контроля АГ в целом;

Лучшая переносимость при менее выраженных побочных эффектах;

Сокращение времени и количества попыток, требующихся для подбора эффективной терапии, что способствует повышению уверенности врача и доверия к нему пациента;

Возможность назначения фиксированных комбинаций препаратов в одной таблетке, упрощающая лечение и повышающая приверженность пациентов к терапии.

Между тем не все антигипертензивные средства можно эффективно и безопасно комбинировать. Рациональная комбинация препара- тов должна обладать следующими свойствами:

Суммация или потенцирование гипотензивных эффектов составляющих комбинацию препаратов;

Компенсация контррегуляторных механизмов, запускающихся при применении каждого из составляющих комбинацию препаратов;

Отсутствие побочных эффектов, обусловленных взаимодействием комбинируемых препаратов;

Способность эффективно предотвращать субклинические поражения органов-мишеней и снижать риск сердечно-сосудистых осложнений по данным контролируемых исследований.

Эффективность различных комбинаций из большинства классов антигипертензивных средств представлена в табл. 2.12.

Таблица 2.12. Различные комбинации антигипертензивных препаратов (Чазова И. Е., Ратова Л. Г., 2006, с изменениями)

Европейскими экспертами в 2007 г. для лечения АГ рекомендованы только шесть рациональных комбинаций из пяти основных классов антигипертензивных препаратов:

1) тиазидный диуретик + ингибитор АПФ (ТД + иАПФ);

2) тиазидный диуретик + блокатор рецепторов ангиотензина II (ТД +

БАР);

3) блокатор кальциевых каналов + ингибитор АПФ (БКК + иАПФ);

4) блокатор кальциевых каналов + блокатор рецепторов ангиотензина II (БКК + БАР);

5) блокатор кальциевых каналов + тиазидный диуретик (БКК + ТД);

6) β-адреноблокатор + блокатор кальциевых каналов (дигидропи-

ридин) (БАБ + БКК).

Также признана целесообразной комбинация тиазидных диуретиков и калийсберегающих средств (триамтерен, амилорид, спиронолактон), изучается рациональность комбинации иАПФ и БАР, блокаторов ренина и тиазидных диуретиков. Безусловно эффективная комбинация тиазидных диуретиков с β-адреноблокаторами, рекомендованная и успешно использовавшаяся ранее, в настоящее время признана нежелательной из-за усиления негативных метаболических эффектов. Ее не следует применять у пациентов с риском сахарного диабета и метаболическим синдромом.

Наиболее эффективные комбинации препаратов

1. В настоящее время комбинация иАПФ и диуретика - одна из самых широко назначаемых. Ее применение позволяет достичь целевого уровня АД более чем у 80% больных. В этом случае:

Происходит потенцирование гипотензивных эффектов препаратов;

ИАПФ снижают активность РААС, повышающуюся при длительном назначении диуретиков;

Диуретик повышает эффективность иАПФ у больных с нормо- и гипорениновой формами АГ;

ИАПФ препятствуют развитию гипокалиемии на фоне диуретиков;

ИАПФ не влияют на липидный обмен и снижают гиперурикемию и гипергликемию, возникающую на фоне приема диуретиков.

Данная комбинация рекомендуется в первую очередь пациентам с сердечной недостаточностью, гипертрофией левого желудочка, диабетической нефропатией. Она также эффективна у больных с тяжелой АГ, у пожилых пациентов при неэффективности монотерапии

иАПФ.

2. По антигипертензивным эффектам к иАПФ близки БАР, поэтому их комбинация с мочегонными средствами обладает практически теми же преимуществами, что и комбинация иАПФ с диуретиками.

Совместное применение БАР и диуретика приводит к заметному снижению АД у пациентов, как с высокой, так и с низкой активностью ренина.

3. Комбинация иАПФ + БКК (а также БАР + БКК) эффективна как при высоко-, так и при низкоренинной формах АГ. Применение этих препаратов позволяет:

Потенцировать гипотензивный эффект;

Усилить натрийуретический эффект;

Повысить эффективность иАПФ у больных с нормо- и гипорениновой формами АГ;

Увеличить эффективность дигидропиридиновых БКК за счет подавления иАПФ активности САС;

Снизить выраженность отеков голеней на фоне приема БКК (наиболее характерно для дигидропиридиновых БКК);

Уменьшить сухой кашель на фоне приема иАПФ;

Достичь органопротективного действия (в том числе нефропротективного за счет расширения в почках афферентных артериол под влиянием иАПФ и афферентных и эфферентных артериол под воздействием недигидропиридиновых БКК);

Исключить возможность негативного влияния на липидный, углеводный и пуриновый обмен.

4. Комбинация β-адреноблокаторов и БКК (производных дигидропиридина) позволяет:

Достичь аддитивности в гипотензивном эффекте;

Уменьшить в помощью β-блокаторов активацию САС, развивающуюся на начальном этапе применения дигидропиридиновых

БКК;

Уменьшить выраженность отеков голеней на фоне приема

БКК.

Комбинация показана больным АГ с ИБС, а также пациентам с тяжелой формой АГ, рефрактерной к монотерапии.

5. Комбинация БКК и диуретиков не выглядит очевидной, так как допускает усиление неблагоприятных ортостатических реакций и компенсаторное повышение активности ренин-ангиотензиновой системы. В то же время:

Заметно потенцируется антигипертензивное действие обоих препаратов;

Повышается эффективность лечения изолированной систолической АГ у пожилых пациентов;

Усиливается выраженность органопротективных эффектов.

6. По-прежнему весьма часто используют сочетание β-адреноблокаторов и диуретиков. В этом случае:

Потенцируются гипотензивные эффекты препаратов;

- β-адреноблокаторы препятствуют развитию гипокалиемии на фоне диуретиков;

- β-адреноблокаторы предупреждают активацию САС и РААС на фоне назначения мочегонных средств.

Данная комбинация не только высокоэффективна, но и низкозатратна. В то же время при одновременном назначении β-адреноблокаторов и диуретиков потенцируется их негативное влияние на углеводный и липидный обмен, снижается потенция. Эту комбинацию не применяют у больных с метаболическим синдромом и высоким риском диабета, а для уменьшения неблагоприятного влияния на обмен липидов и глюкозы используют небольшие дозы мочегонных препаратов (эквивалентные не более 6,25-12,5 мг гидрохлоротиазида).

7. При совместном применении β-адреноблокатора с α 1 -адреноблокатором происходит:

Потенцирование гипотензивного эффекта;

Уменьшение β-блокаторами активации САС, развивающейся на начальном этапе применения α 1 -адреноблокаторов;

Снижение а 1 -адреноблокаторами вазоспазма, вызываемого неселективными β-адреноблокаторами;

Редукция а 1 -адреноблокаторами неблагоприятного влияния β-адреноблокаторов на липидный и углеводный обмен.

Между тем долгосрочные эффекты такой комбинации антигипертензивных средств изучены мало.

8. Современные препараты центрального действия (агонисты имидазолиновых рецепторов) хорошо комбинируются со всеми другими классами гипотензивных средств. Однако при их сочетании с β-адре- ноблокаторами необходимо соблюдать осторожность в связи с риском развития брадикардии. Влияние этой комбинации на долгосрочный прогноз не исследовано.

Существуют как низкодозовые, так и полнодозовые комбинированные препараты с фиксированным составом основных гипотензивных средств (табл. 2.13). К преимуществам фиксированных рациональных комбинаций относятся:

Простота назначения и процесса титрования дозы, повышающая приверженность пациентов к лечению;

Взаимное повышение антигипертензивного эффекта препаратов, входящих в комбинированную лекарственную форму;

Увеличение числа пациентов со стабильным снижением АД за счет разнонаправленности антигипертензивного эффекта входящих в нее компонентов;

Уменьшение частоты возникновения побочных эффектов как за счет меньших доз комбинируемых антигипертензивных средств, так и за счет взаимной нейтрализации этих эффектов;

Уменьшение стоимости лечения;

Исключение возможности использования нерациональных комбинаций;

Наиболее эффективная органопротекция и уменьшение риска и числа сердечно-сосудистых осложнений.

У фиксированных комбинаций есть два основных недостатка:

Фиксированность доз ограничивает возможность варьировать дозами препаратов. Однако это преодолевается за счет выпуска комбинаций, содержащих разные дозы одинаковых компонентов;

Определенные трудности в идентификации и соотнесении нежелательных явлений с влиянием того или иного компонента препарата.

Менее эффективные комбинации препаратов

В настоящее время убедительных данных, свидетельствующих в пользу применения комбинаций β-адреноблокатор + иАПФ и β- адреноблокатор + БАР, не существует. Считается, что оба препарата действуют однонаправленно - снижают активность РААС, следовательно, потенцирования антигипертензивного действия при их совместном назначении не происходит. Тем не менее есть некоторые особенности действия препаратов, которые могут обусловить синергизм их антигипертензивного эффекта. Так, предполагается, что гиперренинемия, возникающая вследствие ингибирования АПФ, может быть значительно снижена с помощью β-адреноблокаторов, которые подавляют секрецию ренина юкстагломерулярным аппаратом почек. В свою очередь, вазоконстрикция, возникающая при назначении БАБ, может быть заметно уменьшена при применении иАПФ, обладающих вазодилатирующими свойствами. Иногда такая комбинация может быть рекомендована в том случае, когда при низкой активности РААС сохраняется выраженная тахикардия. У пациентов с хронической сердечной недостаточностью необходимость применения иАПФ в сочетании с β-адреноблокатором не вызывает сомнения, но у больных с АГ эта комбинация не может считаться оптимальной.

Таблица 2.13. Состав некоторых комбинированных гипотензивных препаратов

Продолжение таблицы 2.13

Окончание табл. 2.13

Окончание таблицы 2.13

Примечание: * - в виде сукцината.

Комбинация иАПФ и БАР используется в клинической практике крайне редко, так как считается, что оба препарата действуют на разные уровни одной системы - РААС - и потенцирования антигипер- тензивного действия при их совместном назначении не происходит, так как БАР вызывают полное снижение активности РААС. При этом иАПФ подавляют вызываемое БАР реактивное повышение синтеза АТ-II, а значит ослабляют косвенную стимуляцию ангиотензиновых рецепторов II типа, которая считается одним из важных механизмов антигипертензивного действия БАР Однако именно данная комбинация может оказаться полезной и даже незаменимой при лечении высокорениновых форм АГ и для обеспечения нефропротекции у больных с артериальной гипертензией.

Нерациональные комбинации препаратов

К нерациональным комбинациям относятся такие сочетания лекарственных препаратов, при применении которых либо не происходит потенцирования антигипертензивного действия, либо усиливаются побочные эффекты. К ним относятся комбинации: β-блокатор + БКК фенилалкиламинового ряда, β-адреноблокатор + препарат центрального действия, БКК дигидропиридинового ряда + α 1 -адреноблокатор.

Для обеспечения максимальной эффективности лечения АГ врачу следует соблюдать несколько правил:

Целесообразно назначение фиксированной комбинации препаратов (в одной таблетке), что упрощает режим приема и улучша- ет комплайенс пациентов;

Необходимо отдавать предпочтение препаратам пролонгированного действия для обеспечения 24-часового эффекта при однократном приеме. Это позволяет добиться устойчивого гипотензивного эффекта и перманентной защиты органов-мишеней, кроме того - повысить приверженность больного к лечению;

Эффективность круглосуточного контроля АД можно оценить, измеряя АД перед приемом очередной дозы препарата или при амбулаторном мониторировании;

Следует уделять повышенное внимание побочным эффектам препаратов, поскольку они являются наиболее важной причиной отказа от лечения (отсутствие приверженности к лечению);

При неосложненной АГ и у пожилых больных объем терапии наращивается постепенно, до достижения целевого АД;

При высоком кардиоваскулярном риске целевое АД должно

быть достигнуто как можно скорее, методом комбинированной терапии с относительно быстрым увеличением дозы наряду с собственно антигипертензивным лечением корригируют устранимые факторы риска (гипергликемия, гиперхолестеринемия и пр.) по общепринятым стандартам; - забота о поддержании высокой приверженности больного к лечению - принципиально важный компонент терапии АГ, она включает: планирование регулярных визитов пациента, медицинское просвещение больного (в том числе школы АГ); разъяснение сути действия препаратов и обсуждение возможных побочных действий; регулярное поощрение по отношению к достигнутым больным изменениям образа жизни; поощрение самоконтроля АД; вовлечение родственников в процесс выполнения медицинских рекомендаций, простой и понятный режим приема препаратов, привязанный к ежедневному распорядку.

Критерии эффективности гипотензивной проводимой терапии

Результаты проводимой терапии можно разделить на краткосрочные (ближайшие), среднесрочные (промежуточные) и долгосрочные (отдаленные). Ближайшие результаты определяются через несколько недель или месяцев лечения и включают снижение АД до приемлемого уровня, отсутствие побочных эффектов, улучшение лабораторных показателей, адекватное выполнение больным назначений врача, благоприятное влияние на качество жизни. Промежуточные результаты, которые иногда называют суррогатными конечными точками лечения, являются показателем эффективности проводимой гипотензивной и органопротективной терапии. Они включают в себя влияние на состояние функции сердца и почек, гипертрофию левого желудочка, прогрессирование атеросклероза, стенокардии, влияние на состояние углеводного и липидного обмена. Отдаленные результаты представляют собой конечные точки лечения и включают в себя такие показатели, как кардиальные, цереброваскулярные и почечные осложнения, поражения аорты и периферических артерий и смертность (от кардиальных и некардиальных причин).

Краткосрочные критерии эффективности антигипертензивной терапии (1-6 месяцев от начала лечения)

Снижение АДс и/или АДд на 10% и более или достижение целевого уровня АД.

Отсутствие гипертонических кризов.

Сохранение или улучшение качества жизни.

Влияние на модифицируемые факторы риска.

Среднесрочные критерии эффективности антигипертензивной терапии (более 6 месяцев от начала лечения)

Достижение целевых значений АД.

Отсутствие поражения органов-мишеней или обратимая динамика имевшихся осложнений.

Устранение модифицируемых факторов риска.

Долгосрочные критерии эффективности антигипертензивной терапии

Стабильное поддержание АД на целевом уровне.

Отсутствие прогрессирования поражения органов-мишеней.

Компенсация имеющихся сердечно-сосудистых осложнений.

2.5. ЛЕЧЕНИЕ ГИПЕРТОНИЧЕСКИХ КРИЗОВ

Под гипертоническими кризами (ГКр) обычно понимают состояния с внезапным повышением АД, которые неоднородны по кли- ническим проявлениям и прогнозу и могут представлять угрозу для жизни или здоровья. ГКр могут осложнять все стадии гипертонической болезни, но чаще всего они возникают при II-III ст. Внезапное повышение АД может провоцироваться нервно-психической травмой, употреблением алкоголя, резкими колебаниями атмосферного давления, отменой гипотензивной терапии и др. В патогенезе ГКр выделяют:

Сосудистый механизм - повышение общего периферического сопротивления в результате увеличения вазомоторного (ней- рогуморальные влияния) и базального (при задержке натрия) тонуса артериол;

Кардиальный механизм - увеличение сердечного выброса, сократимости миокарда и фракции изгнания в ответ на повышение ЧСС, объема циркулирующей крови.

М. С. Кушаковский (2004) выделяет три типа гипертонических кризов.

Нейровегетативный. Данный тип гипертонического криза встречается чаще всего. АД повышается ночью или во время пробуждения, сопровождается возбуждением, сильными головными болями, тахикардией. АД быстро повышается: систолическое до 230-250 мм рт. ст., диастолическое до 120-125 мм рт. ст.

При отечной форме больной заторможен, тучен, вял, лицо одутловато, диурез резко снижен.

Судорожная форма встречается редко, наблюдается при самом тяжелом течении АГ и проявляется потерей сознания, тоническими и клоническими судорогами.

Среди гипертонических кризов выделяют экстренные и неотложные состояния. Под экстренными гипертоническими кризами (ГКр I типа) понимают гипертонические состояния, характеризующиеся выраженным повышением АД (>180/120 мм рт. ст.), осложненные признаками наступающей или прогрессирующей дисфункции органов-мишеней (нестабильная стенокардия, острая левожелудочковая недостаточность, расслоение аневризмы аорты, эклампсия, инсульт, отек соска зрительного нерва и др.). Однако даже в том случае, если повышение АД не превышает 180/120 мм рт. ст., но приводит к появлению или усугублению симптомов поражения органов-мишеней, такое состояние должно рассматриваться как ГКр I типа.

Для предупреждения или ограничения поражения органов-мишеней в этом случае требуется немедленное снижение АД в течение первых минут и часов (не обязательно до нормы) с помощью парентеральных препаратов.

Экстренные состояния при гипертонических кризах

Гипертензивная энцефалопатия.

АГ с признаками левожелудочковой недостаточности.

АГ при инфаркте миокарда.

АГ при нестабильной стенокардии.

АГ при расслоении аорты.

Тяжелая АГ, ассоциированная с субарахноидальным кровоизлиянием или цереброваскулярной катастрофой.

Криз при феохромоцитоме.

АГ при отравлении амфетаминами, ЛСД, кокаином или «экстази».

АГ во время операции.

Тяжелая преэклампсия или эклампсия.

Начальная цель лечения экстренных гипертонических состояний - снижение среднего АД не более чем на 25% в интервале от нескольких минут до одного часа с помощью парентерально вводимых гипотензивных препаратов. Впоследствии, если АД стабильно, его

снижают в течение следующих 2-6 часов до 160 мм рт ст. (систоличес- кое) и 100-110 мм рт. ст. (диастолическое) (возможен переход на пероральные лекарственные формы). При этом следует избегать чрезмерного снижения АД, которое может вызвать почечную, церебральную или коронарную ишемию. Если этот уровень АД хорошо переносится и состояние пациента клинически стабильно, то в течение следующих 24-48 ч можно осуществить дальнейшее постепенное снижение АД до нормального уровня.

Пациенты с ишемическим инсультом, для которых клинические исследования не показали пользы срочного антигипертен- зивного лечения;

Пациенты с расслоением аорты, у которых систолическое АД следует снижать до уровня < 100 мм рт. ст., если они это переносят.

Под неотложными гипертоническими состояниями (ГК II типа) понимают ситуации, связанные с резким повышением АД без про- грессирующей дисфункции органов-мишеней. Сюда же относят случаи бессимптомного повышения АДс ≥220 мм рт. ст. и/или АДд ≥120 мм рт. ст.

В этих ситуациях необходимо постепенное снижение АД на 15- 25% от исходного или ≤160/110 мм рт. ст. в течение 12-24 ч (с помощью применения пероральных гипотензивных лекарственных средств). Оценка эффективности и коррекция неотложной терапии проводится по истечении времени, необходимого для начала наступления гипотензивного эффекта препарата (15-30 мин).

Для купирования судорожной формы гипертонического криза дополнительно назначают диазепам (Седуксен, Релиум, Сибазон) в дозе 10-20 мг (2-4 мл 0,5% раствора). Препарат вводят внутривенно медленно до устранения судорог. Также можно назначить сульфат магния 2,5 г внутривенно струйно медленно (10 мл 25% раствора в 10 мл 0,9% раствора натрия хлорида). В этом случае основную опасность представляет остановка дыхания. Менее опасно внутривенное капельное введение магния сульфата (10 мл 25% раствора в 250 мл 0,9% раствора натрия хлорида). При угнетении дыхания необходимо внутривенное введение кальция хлорида.

Для лечения гипертонических кризов врач должен располагать сравнительно небольшим, но полноценным, а главное, хорошо ему известным набором гипотензивных средств (табл. 2.14).

Таблица 2.14. Основные препараты, используемые для купирования гипертонического криза

Продолжение табл. 2.14

Продолжение таблицы 2.14

Продолжение табл. 2.14

Продолжение таблицы 2.14

Окончание табл. 2.14

Окончание таблицы 2.14

Примечание: * - при внутривенном введении клонидина возможно кратковременное повышение АД за счет активации периферических α 1 - и α 2 -адренорецепторов сосудов; ** - введение через специальную систему; *** - можно повторить болюсное введение через 5 мин или увеличить инфузию до 300 мкг/мин.

Требования, предъявляемые к парентеральному препарату для лечения гипертонических кризов

Короткое время наступления гипотензивного эффекта и его сохранение 3-4 часа после прекращения введения.

Дозозависимый предсказуемый эффект.

Минимальное влияние на мозговой и почечный кровоток, сократимость миокарда.

Эффективность у большинства больных.

Отсутствие противопоказаний к применению у большинства пациентов.

Минимальный спектр побочных эффектов.

Требования, предъявляемые к пероральному препарату для лечения гипертонических кризов

Быстрое (20-30 мин) начало гипотензивного действия при пероральном приеме, продолжающееся 4-6 ч.

Дозозависимый предсказуемый гипотензивный эффект.

Возможность применения у большинства пациентов (отсутствие побочных эффектов).

Доступность.

После начала гипотензивной терапии желательно врачебное наблюдение в течение не менее 6 ч для своевременного выявления возможных осложнений ГКр (в первую очередь нарушения мозгового кровообращения и инфарктамиокарда) и побочныхэффектов лекарственной терапии (например, ортостатической гипотензии). При развитии ортостатической гипотензии рекомендуют постельный режим с мониторированием АД. При избыточном снижении АД возможно внутривенное капельное введение жидкостей (например, изотонического раствора натрия хлорида), при упорном сохранении гипотензии возможно добавление к терапии вазопрессоров (например, дофамина).

ЛИТЕРАТУРА

Алмазов В. А. Гипертоническая болезнь / В. А. Алмазов, Е. В. Шляхто. - М., 2000. - 118 с.

Белоусов Ю. Б. Клиническая фармакология и фармакотерапия. - 2-е изд., стереотипное / Ю. Б. Белоусов, В. С. Моисеев, В. К. Лепахин. - М.: Универсум паблишинг, 2000. - 539 с.

Бондаренко Б. Б. Телмисартан - новый блокатор рецепторов ангиотензина II / Б. Б. Бондаренко, Ю. Б. Зима // Артериальная гипертензия. - 2002. - Т 8, ? 3. - С. 82-84.

Верткин А. Л. Гипертонический криз: от традиционных представлений до современных клинических рекомендаций / А. Л. Верткин, М. И. Лукашов, О. Б. Полосьянц, Н. И. Пеньтковский // Лечащий врач. - 2007. - ? 6. - http:// old.osp.ru/doctore/2007/06/062.htm.

Гиляревский С. Р. Блокаторы а 1 -адренорецепторов после ALLHAT доказательства и сомнения / С. Р. Гиляревский // Сердце: журнал для практикующих

врачей. - 2003. - Т. 2, ? 4. - С. 202-206.

Кобалава Ж. Д. Гипертонические кризы: существуют ли реальные противо- речия в классификации и лечении? / Ж. Д. Кобалава, К. М. Гудков // Сердце: журнал для практикующих врачей. - 2003. - Т 2, ? 3. - С. 116-127.

Кобалава Ж. Д. Основные принципы лечения артериальной гипертонии: пе- ресмотренное и новое / Ж. Д. Кобалава, Ю. В. Котовская // Сердце: журнал для практикующих врачей. - 2004. - Т. 3, ? 2. - С. 75-79.

Конради А. О. Применение препаратов центрального действия в лечении артериальной гипертензии: достижения и перспективы / А. О. Конради // Артери- альная гипертензия. - 2002. - Экстра-выпуск. - С. 7-9.

Маколкин В. И. Антагонисты кальция в лечении артериальной гипертензии /

B. И. Маколкин // Русский медицинский журнал. - 2003. - Т. 11, ? 9. -

C. 511-513.

Метелица В. И. Справочник по клинической фармакологии сердечно-сосу- дистых лекарственных средств. - 3-е изд., перераб. и доп. / В. И. Метелица. - М.: МИА, 2005. - 1528 с.

Моисеев С. В. Антагонисты кальция при артериальной гипертонии: прак- тические аспекты / С. В. Моисеев // Клиническая фармакология и терапия. - 2006. - Т 15, ? 3. - С. 32-36.

Преображенский Д. В. Ингибиторы АПФ и АТ1-блокаторы в клинической практике / Д. В. Преображенский, Б. А. Сидоренко, Т. А. Батыралиев. - М.:

Альянс-ПРЕСИД, 2002. - 224 с.

Преображенский Д. В. Диагностика и лечение артериальной гипертензии. - Ч. 1. Вып. А / Д. В. Преображенский, Б. А. Сидоренко. - М.: Альянс-ПРЕСИД,

2002. - 99 с.

Преображенский Д. В. Диагностика и лечение артериальной гипертензии. - Ч. 1. Вып. Б / Д. В. Преображенский, Б. А. Сидоренко. - М.: Альянс-ПРЕСИД,

2002. - 254 с.

Профилактика, диагностика и лечение артериальной гипертензии. Российские рекомендации (второй пересмотр). - М., 2004. - 20 с.

Сидоренко Б. А. Блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов / Б. А. Сидо- ренко, Д. В. Преображенский. - М.: Информатик, 2001. - 200 с.

Терапевтический справочник Вашингтонского университета / под ред. М. Вудли, А. Уэлан. - М.: Практика, 1995. - 831 с.

Фофанова Т. В. Ингибиторы АПФ + низкие дозы тиазидных диуретиков: идеальная комбинация для лечения артериальной гипертонии / Т. В. Фофанова, Ф. Т. Агеев // Сердце: журнал для практикующих врачей. - 2004. - Т. 3, ? 2. -

С. 99-103.

Чазова И. Е. Алгоритм диагностики и лечения артериальной гипертензии / И. Е. Чазова // Consilium-Medicum. - 2003. - Т. 4, ? 3. - С. 130-133.

Чазова И. Е. Комбинированная терапия артериальной гипертонии: прос- то о сложном / И. Е. Чазова, Л. Г. Ратова // Consilium-Medicum. - 2006. - Т. 8, ? 5. - http://www.polyclinic.spb.ru/articles. php?subaction = showfull&id = 118672 9987&archive = &start_from = &ucat = 10&action = 10.

2003 European Society of Hypertension - European Society of Cardiology Guidelines for the management of arterial hypertension // J. Hypertens. - 2003. - Vol. 21. - P. 1011-1053.

Atlas S. A. The renin-angiotensin aldosterone system: pathophysiological role and pharmacologic inhibition / S. A. Atlas // О Manag. Care Pharm. - 2007. - Vol. 13, ? 8, Suppl. B. - P. 9-20.

Aulakh G. K.. Аn update on non-peptide angiotensin receptor antagonists and related RAAS modulators / Aulakh G. K., Sodhi R. K., Singh M. // Life Sci. - 2007. - Vol. 81, ? 8. - P. 615-639.

Bisognano J. D. Calcium channel blockers, angiotensin receptor blockers, and angiotensin-converting enzyme inhibitors: effectiveness in combination with diuretics or beta-blockers for treating hypertension / J. D. Bisognano, T McLaughlin, C. S. Roberts, S. S. Tang // Vasc. Health Risk Manag. - 2007. - Vol. 3, ? 5. - P. 579-585.

Cardiovascular Drugs // Drugs of the Future. - 2002. - Vol. 27, ? 1. - P. 61-103.

Cayley W. E. Jr. Are beta blockers effective first-line treatments for hypertension? / W. E. Jr. Cayley // Am. Fam. Physician. - 2007. - Vol. 76, ? 9. - P. 1306-1308.

Chalmers J. WHO-ISH Hypertension guidelines Committee. 1999 World Heath Organization - International Society of Hypertension guidelines for the Management of Hypertension / J. Chalmers // J. Hypertens. - 1999. - Vol. 17. - P. 151-185.

Chobanian A. V. Седьмой отчет Совместной национальной комиссии по пре- дупреждению, выявлению, оценке и лечению высокого артериального давления / A. V. Chobanian, G. L. Barkis, H. R. Black et al. // Сердце: журнал для практикую- щих врачей. - 2004. - Т. 3, ? 5. - С. 224-261.

Goodman & GilmanS. The pharmacological basis of therapeutics / Ed. J. G. Hardman Ninth edition. New York et al.: McGraw-Hill, 1998. - 1905p.

Gradman A. H., Kad R. Renin inhibition in hypertension // J Am Coll Cardiol. - 2008. - Vol. 51, ? 5. - P. 519-528.

Guidelines Committee. 2003 European Society of Hypertension - European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension // J. Hypertension. - 2003. - Vol. 21. - P. 1011-1053.

Hansson L., Zanchetti Α., Carruthers S.G, et al. Westerink, for the HOT Study Group. Effects og intensive blood pressure lowering and low-bose aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomised trial / I. Hanson, A. Zanchetti, S. Carruthers et al. // Lancet. - 1998. - Vol. 351. - P

1755-1762.

Heart outcomes evaluations (HOPE) study investigators. Effects angiotensin-convertingenzyme in hibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients //

N. Engl. J. Med. - 2000. - Vol. 342. - P. 145-153.

Katzung B. G. Basic & clinical pharmacology. - Eighth edition / B. G. Katzung. - New York et al.: McGraw-Hill, 2001. - 1217 p.

Mancia G. Guidelines for the management of arterial hypertension: the task force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC) / G. Mancia, G. De Backer,

A. Dominiczak et al. // J. Hypertens. - 2007. - Vol. 25, ? 6. - P. 1105-1187.

Matchar D. B. Systematic review: comparative effectiveness of angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin II receptor blockers for treating essential hypertension / D. B. Matchar, D. C. McCrory, L. A. Orlando et al. // Ann Intern Med. - 2008. - Vol. 148, ? 1. - P. 16-29.

Meier P. The future of angiotensin II inhibition in cardiovascular medicine / Р. Meier, М. Maillard, М. Burnier // Curr Drug Targets Cardiovasc Haematol Disord. - 2005. - Vol. 5, ? 1. - P. 15-30.

Mustone A. L. Desirable therapeutic characteristics of an optimal antihypertensive agent / A. L. Mustone // Drugs. - 2006. - Vol. 66, ? 9. - P. 1239-1252.

Nesbitt S. D. Antihypertensive combination therapy: optimizing blood pressure control and cardiovascular risk reduction / S. D. Nesbitt // J. Clin. Hypertens. - 2007. - Vol. 9, ? 11, Suppl. 4. - P. 26-32.

Nussberger J. Tolerability, pharmacokinetics and phatmacodynamic effects of the renin inhibitor SPP 100 after repeated oral administration in healthy volunteers / J. Nussberger, H. Brunner, C. Jensen, J. Mann // Eur. Heart J. - 2001. - Vol. 22. -

Abst. P2294.

Oh B.-H. Aliskiren, an oral renin inhibitor, provides dose-dependent efficacy and sustained 24-hour blood ressure control in patients with hypertension / B.-H. Oh,

J. Mitchell, J. R. Herron et al. // J. Am. Coll Cardiol. - 2007. - Vol. 49, ? 11. - P. 1157-1163.

Remme W. J. Beta blockers or angiotensin-converting-enzyme inhibitor/angioten- sin receptor blocker: what should be first? / W. J. Remme // Cardiol Clin. - 2007. -

Vol. 25, ? 4. - P. 581-594.

Richard S. Vascular effects of calcium channel antagonists: new evidence / S. Richard // Drugs. - 2005. - Vol. 65, Suppl. 2. - P. 1-10.

Schmieder R. E. Reduced incidence of new-onset atrial fibrillation with angiotensin II receptor blockade: the VALUE trial / R. E. Schmieder, S. E. Kjeldsen, S. Julius

et al. // J. Hypertens. - 2008. - Vol. 26, ? 3. - P. 403-411.

The Sixth report of the Joint National Committee on detection, evaluation, and treatment of high blood pressure (JNC VII) // Arch Intern Med. - 1997. - Vol. 157. -

P. 2413-2446.

Triggle D. J. Calcium channel antagonists: clinical uses-past, present and future / D. J. Triggle // Biochem Pharmacol. - 2007. - Vol. 74, ? 1. - P. 1-9.