Показанием для назначения системных аминогликозидов является. Аминогликозиды: препараты (список, названия, классификация, инструкция по применению). Препараты аминогликозиды: список и основные характеристики действующих веществ

Аминогликозиды являются одним из ранних классов антибиотиков. Первый аминогликозид - стрептомицин был получен в 1944 г. В настоящее время выделяют три поколения аминогликозидов.

Классификация аминогликозидов

Основное клиническое значение аминогликозиды имеют при лечении нозокомиальных инфекций , вызванных аэробными грамотрицательными возбудителями, а также инфекционного эндокардита. Стрептомицин и канамицин используют при лечении туберкулеза. Неомицин как наиболее токсичный среди аминогликозидов применяется только внутрь и местно.

Аминогликозиды обладают потенциальной нефротоксичностью, ототоксичностью и могут вызывать нервно-мышечную блокаду. Однако учет факторов риска, однократное введение всей суточной дозы, короткие курсы терапии и ТЛМ могут уменьшить степень проявления НР.

Механизм действия

Аминогликозиды оказывают бактерицидное действие, которое связано с нарушением синтеза белка рибосомами. Степень антибактериальной активности аминогликозидов зависит от их максимальной (пиковой) концентрации в сыворотке крови. При совместном использовании с пенициллинами или цефалоспоринами наблюдается синергизм в отношении некоторых грамотрицательных и грамположительных аэробных микроорганизмов.

Спектр активности

Для аминогликозидов II и III поколения характерна дозозависимая бактерицидная активность в отношении грамотрицательных микроорганизмов семейства Enterobacteriaceae (E.coli, Proteus spp., Klebsiella spp., Enterobacter spp., Serratia spp. и др.), а также неферментирующих грамотрицательных палочек (P.aeruginosa, Acinetobacter spp.). Аминогликозиды активны в отношении стафилококков, кроме MRSA . Стрептомицин и канамицин действуют на M.tuberculosis , в то время как амикацин более активен в отношении M.avium и других атипичных микобактерий. Стрептомицин и гентамицин действуют на энтерококки. Стрептомицин активен против возбудителей чумы , туляремии , бруцеллеза .

Аминогликозиды неактивны в отношении S.pneumoniae , S.maltophilia , B.cepacia , анаэробов (Bacteroides spp., Clostridium spp. и др.). Более того, резистентность S.pneumoniae , S.maltophilia и B.cepacia к аминогликозидам может быть использована при идентификации этих микроорганизмов.

Несмотря на то, что аминогликозиды in vitro активны в отношении гемофил, шигелл, сальмонелл, легионелл, клиническая эффективность при лечении инфекций, вызванных этими возбудителями, не была установлена.

Фармакокинетика

При приеме внутрь аминогликозиды практически не всасываются, поэтому применяются парентерально (кроме неомицина). После в/м введения всасываются быстро и полностью. Пиковые концентрации развиваются через 30 мин после окончания в/в инфузии и через 0,5-1,5 ч после в/м введения.

Пиковые концентрации аминогликозидов варьируют у различных пациентов, поскольку зависят от объема распределения. Объем распределения, в свою очередь, зависит от массы тела, объема жидкости и жировой ткани, состояния пациента. Например, у пациентов с обширными ожогами, асцитом объем распределения аминогликозидов повышен. Наоборот, при дегидратации или мышечной дистрофии он уменьшается.

Аминогликозиды распределяются во внеклеточной жидкости, включая сыворотку крови, экссудат абсцессов, асцитическую, перикардиальную, плевральную, синовиальную, лимфатическую и перитонеальную жидкости. Способны создавать высокие концентрации в органах с хорошим кровоснабжением: печени, легких, почках (где они накапливаются в корковом веществе). Низкие концентрации отмечаются в мокроте, бронхиальном секрете, желчи, грудном молоке. Аминогликозиды плохо проходят через ГЭБ. При воспалении мозговых оболочек проницаемость несколько увеличивается. У новорожденных в СМЖ достигаются более высокие концентрации, чем у взрослых.

Аминогликозиды не метаболизируются, выводятся почками путем клубочковой фильтрации в неизмененном виде, создавая высокие концентрации в моче. Скорость экскреции зависит от возраста, функции почек и сопутствующей патологии пациента. У больных с лихорадкой она может увеличиваться, при понижении функции почек значительно замедляется. У людей пожилого возраста в результате уменьшения клубочковой фильтрации экскреция также может замедляться. Период полувыведения всех аминогликозидов у взрослых с нормальной функцией почек составляет 2-4 ч, у новорожденных - 5-8 ч, у детей - 2,5-4 ч. При почечной недостаточности период полувыведения может возрастать до 70 ч и более.

Нежелательные реакции

Почки: нефротоксический эффект может проявляться повышенной жаждой, значительным увеличением или уменьшением количества мочи, понижением клубочковой фильтрации и повышением уровня креатинина в сыворотке крови. Факторы риска: исходные нарушения функции почек, пожилой возраст, высокие дозы, длительные курсы лечения, одновременное применение других нефротоксичных препаратов (амфотерицин В , полимиксин В , ванкомицин , петлевые диуретики, циклоспорин). Меры контроля: повторные клинические анализы мочи, определение креатинина сыворотки крови и расчет клубочковой фильтрации каждые 3 дня (при уменьшении этого показателя на 50% аминогликозид следует отменить).

Ототоксичность: понижение слуха, шум, звон или ощущение «заложенности» в ушах. Факторы риска: пожилой возраст, исходное нарушение слуха, большие дозы, длительные курсы лечения, одновременное применение других ототоксичных препаратов. Меры профилактики: контроль слуховой функции, включая проведение аудиометрии.

Вестибулотоксичность: нарушение координации движений, головокружение. Факторы риска: пожилой возраст, исходные вестибулярные расстройства, высокие дозы, длительные курсы лечения. Меры профилактики: контроль функции вестибулярного аппарата, включая проведение специальных проб.

Нервно-мышечная блокада: угнетение дыхания вплоть до полного паралича дыхательных мышц. Факторы риска: исходные неврологические заболевания (паркинсонизм, миастения), одновременное применение миорелаксантов, нарушение функции почек. Меры помощи: в/в введение кальция хлорида или антихолинэстеразных препаратов.

Нервная система : головная боль, общая слабость, сонливость, подергивание мышц, парестезии, судороги; при использовании стрептомицина возможно появление ощущения жжения, онемения или парестезий в области лица и полости рта.

Аллергические реакции (сыпь и др.) встречаются редко.

Местные реакции (флебит при в/в введении) отмечаются редко.

Показания

Эмпирическая терапия (в большинстве случаев назначают в сочетании с β-лактамами, гликопептидами или антианаэробными препаратами, в зависимости от предполагаемых возбудителей):

Местная терапия:

Специфическая терапия:

Антибиотикопрофилактика:

Деконтаминация кишечника перед плановыми операциями на толстой кишке (неомицин или канамицин в сочетании с эритромицином).

Аминогликозиды нельзя использовать для лечения внебольничной пневмонии как в амбулаторных, так и в стационарных условиях. Это связано с отсутствием активности этой группы антибиотиков в отношении основного возбудителя - пневмококка. При терапии нозокомиальной пневмонии аминогликозиды назначают парентерально. Эндотрахеальное введение аминогликозидов ввиду непредсказуемой фармакокинетики не приводит к повышению клинической эффективности.

Ошибочным является назначение аминогликозидов для терапии шигеллезов и сальмонеллезов (как внутрь, так и парентерально), поскольку они клинически неэффективны в отношении возбудителей, локализованных внутриклеточно.

Аминогликозиды не следует применять для лечения неосложненных инфекций МВП , за исключением случаев, когда возбудитель устойчив к другим, менее токсичным антибиотикам.

Аминогликозиды также не следует использовать для местного применения при лечении инфекций кожи ввиду быстрого формирования резистентности у микроорганизмов.

Необходимо избегать использования аминогликозидов для проточного дренирования и ирригации брюшной полости из-за их выраженной токсичности.

Правила дозирования аминогликозидов

У взрослых пациентов могут осуществляться два режима назначения аминогликозидов: традиционный , когда их вводят 2-3 раза в сутки (например, стрептомицин, канамицин и амикацин - 2 раза; гентамицин, тобрамицин и нетилмицин - 2-3 раза), и однократное введение всей суточной дозы .

Однократное введение всей суточной дозы аминогликозида позволяет оптимизировать терапию препаратами данной группы. Многочисленные клинические испытания показали, что эффективность лечения при однократном режиме назначения аминогликозидов такая же, как и при традиционном, а нефротоксичность выражена в меньшей степени. К тому же при однократном введении суточной дозы уменьшаются экономические затраты. Однако такой режим назначения аминогликозидов не должен использоваться при лечении инфекционного эндокардита .

На выбор дозы аминогликозидов оказывают влияние такие факторы, как масса тела пациента, локализация и тяжесть инфекции, функция почек.

При парентеральном введении дозы всех аминогликозидов должны рассчитываться на килограмм массы тела. Учитывая, что аминогликозиды плохо распределяются в жировой ткани, у пациентов с массой тела, превышающей идеальную более чем на 25%, должна быть проведена коррекция дозы. При этом рассчитанную на фактическую массу тела суточную дозу следует эмпирически снизить на 25%. В то же время у истощенных пациентов доза увеличивается на 25%.

При менингите, сепсисе, пневмонии и других тяжелых инфекциях назначают максимальные дозы аминогликозидов, при инфекциях МВП - минимальные или средние. Максимальные дозы не следует назначать людям пожилого возраста.

Усиление нервно-мышечной блокады при одновременном применении средств для ингаляционного наркоза, опиоидных анальгетиков, магния сульфата и переливании больших количеств крови с цитратными консервантами.

Индометацин, фенилбутазон и другие НПВС, нарушающие почечный кровоток, могут замедлять скорость выведения аминогликозидов.

Информация для пациентов

При терапии аминогликозидами необходимо обращать внимание на любые изменения со стороны органов слуха, вестибулярного аппарата или мочевыводящей системы. При появлении шума или звона в ушах, головокружения, нарушении координации движений или неустойчивости, понижении слуха, значительном увеличении или уменьшении количества мочи, повышенной жажде необходимо обратиться к врачу.

Соблюдать правила использования лекарственных форм для местного применения.

Таблица. Препараты группы аминогликозидов.
Основные характеристики и особенности применения

* При нормальной функции почек

Аминогликозиды — большая группа антибиотиков, близких по химическим и биологическим свойствам и по механизму действия. По химической структуре это аминоциклитолы с гликозильными заместителями по одной или нескольким гидроксильным группам.

Аминогликозиды имеют широкий спектр антимикробного действия, включающий большинство грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. Отдельные антибиотики амино-гликозидной группы активны в отношении синегнойной палочки и простейших. Устойчивость микроорганизмов к стрептомицину развивается значительно быстрее, чем к другим аминогликозидам. Скорость развития резистентности к антибиотикам этой группы у бактерии различных видов неодинакова. Устойчивость микроорганизмов к аминогликозидам частично перекрестная. Стрептомицинорезистентные штаммы в большинстве случаев чувствительны ко всем другим аминогликозидам. Штаммы, устойчивые к стрептомицину, мономицину и неомицину, часто сохраняют чувствительность к гентамицину и другим новым аминогликозидам. В основе устойчивости бактерий к аминогликозидам лежит нарушение их проникновения в бактериальную клетку или продукция резистентными штаммами специфических энзимов, инактивирующих эти антибиотики. Способность выделения энзимов микроорганизмами в большинстве случаев детерминирована плазмидами. При инактивации аминогликозидов энзимами происходит ацетилирование NHa-группы, аденилирование или фосфорилирование ОН-групп. Все аминогликозиды обладают бактерицидным действием — подавляют белковый синтез микроорганизмов. Антибиотики связываются е 30S-субчастицами рибосом и нарушают считывание информации в системе синтеза белка, что приводит к включению ошибочных аминокислот в растущую полипептидную цепь.

Аминогликозиды практически не всасываются в желудочно-кишечном тракте, но при внутримышечном введении быстро поступают в кровь и в терапевтических концентрациях содержатся р ней, а также во многих органах и тканях в течение 8—12 ч.

Аминогликозиды не метаболизируются в организме и незначительно связываются белками сыворотки крови. Выделяются в основном почками с помощью клубочковой фильтрации и в небольшом количестве — с желчью. Кумуляции при нормальной выделительной функции почек не происходит.

В токсикодинамике всех препаратов этой группы характерно избирательное нейро- и нефротоксическое действие, поэтому при их назначении должны быть четко обоснованы показания.

Из большого числа представителей этой группы в ветеринарии применяют некоторые природные антибиотики (стрептомицин, неомицин, канамицин, гентамицин, тобрамицин, сизомицин, апрамицин) и полусинтетические производные (амикацин).

ПРИРОДНЫЕ АМИНОГЛИКОЗИДЫ

Подгруппа стрептомицина

Стрептомицины — подгруппа аминогликозидов, образуемых актиномицетами. Основным промышленным продуцентом стрептомицина служит Streptomyces globisporus streptomycini. Из препаратов этой подгруппы практически используют стрептомицин и его производные: стрептосульмицин, стрептомицина хлоркальциевый комплекс и дигидрострептомицин.

Стрептомицин и дигидрострептомицин хорошо растворимы в воде, в изотоническом растворе хлорида натрия, плохо — в органических растворителях. Разрушаются при нагревании в присутствии кислот и щелочей, а также некоторых окислителей,

За единицу активности препаратов принята специфическая активность 1 мкг химически чистого стрептомицина (или соот ветственно дигидрострептомицина) основания.

Биологические свойства стрептомицина и дигидрострептомицина существенно не отличаются Это антибиотики широкого антибактериального спектра к ним чувствительны сибиреязвенные палочки, пастереллы, лептоспиры,листерии, некоторые штаммы сальмонелл и кишечных палочек Менее чувствительны пневмо, стрепто-, стафило-, диплококки и практически резистентны анаэробы, риккетсии и вирусы Стрептомицин и дигидрострепто мицин подавляют размножение возбудителей, находящихся вне клетки, и мало активны по отношению к находящимся внутри клетки. В отличие от пенициллина стрептомицины действуют на микроорганизмы, находящиеся как в стадии размножения, так и в стадии покоя. Терапевтической считают концентрацию стрептомицина в организме, равную 15 мкг/мл.

Применяют препараты подгруппы стрептомицина при сибирской язве, листериозе, лептоспирозе, пастереллезе, некробактериозе, сальмонеллезе, колибактериозе, бронхопневмонии, маститах, метритах и раневых инфекциях, вызванных чувствительными к стрептомицину возбудителями.

Не допускается сочетанное применение препаратов подгруппы стрептомицина с другими аминогликозидными антибиотиками вследствие возможного усиления нефротоксического действия.

При внутримышечном введении препаратов подгруппы стрептомицина у крупного рогатого скота иногда возникают быстро развивающиеся аллергические реакции (анафилактический шок, ангионевротический отек гортани), представляющие опасность для жизни животного. Осложнения могут появиться после первого введения препаратов, но чаще обусловлены сенсибилизацией организма при повторных курсах лечения.

Стрептомицина сульфат — Streptomycini sulfas. Синонимы: Diplostrep, Strycin, Endostrep и др.

Порошок или пористая масса белого или почти белого цвета без запаха, горького вкуса; гигроскопичен. .Дегко растворим в воде, практически нерастворим в этаноле, хлороформе, эфире.

Выпускают стрептомицина сульфат в герметически закрытых флаконах по 250, 500 мг и 1 г. Препарат, предназначенный только для ветеринарии, носит название “стрептоветин”.

Вводят внутримышечно с интервалом 12 ч в дозах на 1 кг массы животного: крупному рогатому скоту 3—5 мг, мелкому рогатому скоту, свиньям, собакам 10—12, лошадям 4—6, пушным зверям 25—50 мг.

Хранят по списку Б при комнатной температуре. Срок годности 3 года

Стрептосульмицина сульфат — Streptosulmycini sulfas. Натрий-бисульфитное производное стрептомицина сульфата.

Белый порошок или пористая масса без запаха, горьковатого вкуса

По антибактериальному спектру аналогичен стрептомицина сульфату, но обладает меньшей токсичностью

Применяют в тех же дозах, что и стрептомицина сульфат. Выпускают в герметически закрьпых флаконах по 0,25, 0,5 и 1 г. Хранят по списку Б при комнатнои температуре в сухом месте. Срок годности 2 года.

Стрептомицин-хлоркальциевый комплекс — Streptomycini et calcii chloridum. Двойная соль кальция хлорида и стрептомицина гидрохлорида. В 1 мг содержится 730 мкг стрептомицина основания.

Порошок или пористая масса белого цвета без запаха, слегка горьковатого вкуса. Легко растворим в воде.

Показания к применению те же, что и для стрептомицина сульфата.

Препарат вводят внутримышечно 2 раза в сутки с интервалом 12 ч в дозах на 1 кг массы животного: крупному рогатому скоту и лошадям 5—10 мг, мелкому рогатому скоту и свиньям 10—20 мг.

Выпускают во флаконах по 0,1, 0,2 и 0,5г. Хранят по списку Б при комнатной температуре. Срок годности 1 год.

Дигидрострептомицина сульфат — Dihydrostreptomycini sulfas. Продукт восстановления стрептомицина, в котором альдегидная группа превращена в оксиметильную.

Порошок или пористая масса белого цвета. Легко растворим в воде. Более устойчив, чем стрептомицин, в растворах щелочей.

По биологическим свойствам аналогичен стрептомицину. Показания к применению и дозы такие же, как и стрептомицина сульфата.

Выпускают во флаконах по 0,25, 0,5 и 1 г. Хранят по списку Б при комнатной температуре. Срок годности 3 года.

Неомицин

К этой подгруппе относят комплекс антибиотиков, из которых практическое применение нашел сульфат неомицина В, обладающий наибольшей антимикробной активностью.

Неомицина сульфат — Neomycini sulfas. Синонимы: мицерин, колимицин, фрамицин и др.

Продуцируется Str. fradiae. Белый или желтовато-белый порошок почти без запаха. Хорошо растворим в воде. Гигроскопичен. Водные растворы стабильны при рН 2—9.

За единицу действия препарата принята активность 1 мкг химически чистого неомицина В основания. Товарные препараты неомицина должны содержать не менее 640 мкг/мг.

Неомицин — антибиотик широкого спектра антимикробного действия, эффективен против как грамположительных, так и грамотрицательных микроорганизмов. К нему чувствительны стафилококки, пневмококки, листерии, сибиреязвенные палочки, эшерихии, сальмонеллы и др. Резистентны к неомицину простейшие, грибы, большинство штаммов синегнойной палочки. Устойчивость микроорганизмов к антибиотику развивается медленно и в небольшой степени. Отмечают полную перекрестную устойчивость к канамицину и мономицину и частичную — к стрептомицину.

Неомицин действует бактерицидно на микроорганизмы, находящиеся как в стадии размножения, так и в стадии покоя.

При пероральном введении неомицин почти не всасывается и оказывает только местное действие на микрофлору кишечника. При внутримышечном введении антибиотик быстро поступает в кровь и проникает в органы и ткани; терапевтическая концентрация сохраняется в крови в течение 12 ч. Выводится из организма главным образом почками. Кумулятивным действием не обладает.

Назначают перорально, внутримышечно и местно. Для перорального применения неомицина сульфат выпускают в порошке, расфасованном в полиэтиленовые пакеты, а также в таблетках и капсулах по 0,1 и 0,2 г. Для парентерального введения неомицин выпускают во флаконах по 0,25, 0,5 и 1 г, а для наружного применения — в форме 0,5%-ной и 2 %-ной мази.

Перорально неомицина сульфат применяют при желудочно-кишечных болезнях молодняка сельскохозяйственных животных, сальмонеллезе, колибактериозе, гастроэнтероколитах бактериальной этиологии. Назначают 3 раза в сутки в дозах 10—20мг на 1 кг массы животного. Внутримышечно препарат используют для лечения бронхопневмоний телят и поросят, а также при различных гнойно-септических заболеваниях. Антибиотик растворяют в стерильной дистиллированной воде или изотоническом растворе хлорида натрия непосредственно перед инъекцией и вводят 2—3 раза в сутки в дозах 5—10 мг на 1 кг массы животного. Местно применяют для лечения инфицированных ран, гнойных поражений кожи и слизистых оболочек.

Хранят препараты неомицина сульфата по списку Б в защищенном от света месте при температуре не выше 20°С. Срок годности 3 года (мази — 2,5 года).

Канамицин

Продуцентом канамицина служит Str. kanamyceticus. В культуральной жидкости продуцента имеется три соединения— канамицины А, В и С, из которых наиболее важным является канамицин А.

Канамицин А принадлежит к группе олигосахаридов. Молекула канамицина А состоит из 2-дезоксистрептамина, D-6-глюкозамина и канозамина, связанных гликозидными связями. Реагирует с органическими и неорганическими кислотами, образуя соли, из которых в ветеринарной практике применяют канамицина дисульфат, хорошо растворимый в воде, и канамицина моносульфат, хуже растворяющийся в воде.

Обе соли представляют собой белый гигроскопичный порошок без запаха и вкуса. За единицу активности канамицина принят 1 мкг химически чистого основания. Активность товарных препаратов не менее 750 мкг/мг.

Канамицин обладает широким спектром антибактериального действия, эффективен против большинства грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов (эшерихий, сальмонелл, стафилокков, сибиреязвенных палочек, пастерелл, протея и др.), в том числе штаммов, устойчивых к действию других антибиотиков. Не активен в отношении стрептококков и синегнойной палочки, анаэробов, простейших и дрожжей.

Резистентность микроорганизмов разных видов к канамицину развивается медленно. Штаммы, устойчивые к пенициллину, тетрациклинам, левомицетину, макролидам, стрептомицину, как правило чувствительны к канамицину. Штаммы, устойчивые к канамицину, обладают перекрестной устойчивостью к мономицину и неомицину.

При внутримышечном введении канамицин быстро поступает:

в кровь, достигает терапевтической концентрации 10—15 мкг/мл через 0,5—1 ч и сохраняется на этом уровне 8—12 ч. Белками сыворотки крови не связывается. Выводится преимущественно почками в течение 24—48 ч. При пероральном применении канамицин слабо всасывается, действует главным образом на микрофлору кишечника и выводится с фекалиями в неизмененном виде.

Канамицина дисульфат — Kanamycini disulfas. Выпускают в герметически закрытых флаконах по 0,5 и 1 г.

Вводят внутримышечно при сальмонеллезе. колибактериозе, энтероколите, пастереллезе, а также при заболеваниях дыхательных путей различной этиологии, инфекциях мочевыводящих путей, раневых инфекциях, послеоперационных осложнениях и гнойно-воспалительных процессах, вызванных микрофлорой, чувствительной к антибиотику. Инъецируют с интервалом 12 ч в дозах на 1 кг массы животного: крупному рогатому скоту 4— 5 мг, мелкому рогатому скоту 5—6, свиньям, собакам 5—10. мл В качестве растворителей используют 0,25 %-ный и 0,5 %-ный растворы новокаина или дистиллированную воду для инъекций.

Канамицина моносульфат — Kanamycini monosulfas. Выпускают в таблетках и капсулах по 125 и 250 мг.

Назначают перорально при энтероколите, колибактерчозе, дизентерии и других желудочно-кишечных болезнях. Вводят 2 раза в сутки с интервалом 12 ч в дозах на 1 кг массы животного: крупному рогатому скоту 8—10 мг, мелкому рогатому скоту 10— 20, свиньям, собакам 10—30 мг.

Канамицин для ветеринарного применения — веткан — выпускают расфасованным во флаконы по 1,0 и 2,0 г, а для орального применения — по 100, 200 и 500 г.

Хранят препараты канамицина по списку Б в сухом, защищенном от света месте при комнатной температуре. Срок годности 2 года.

Гентамицин и некоторые другие аминогликозиды

Антибиотик, продуцируемый Micromonospora purpurea. В ветеринарной практике используют в виде сульфата.

Гентамицина сульфат — Gentamycini sulfas.

Порошок или пористая масса белого цвета; допускается кремовый оттенок. Легко растворим в воде. Водные растворы препарата стабильны, выдерживают кипячение и автоклавирование.

Спектр антимикробиого действия гентамицина сходен со спектром других аминогликозндов, но этот антибиотик превосходит их по степени активности против стафилококков и эшерихий. Главное преимущество гентамицина — его высокая активность в отношении синегнойной палочки. Препарат мало активен против большинства штаммов стрепто- и энтерококков. Резистентность микроорганизмов к гентамицину развивается относительно медленно. Отмечена перекрестная устойчивость с неомицином и канамицином.

Препарат быстро всасывается при внутримышечном введении: после инъекции терапевтической дозы через час в крови создается бактерицидная концентрация, которая сохраняется в течение 6—8.ч. Выводится почками в высокой концентрации в неизмененном виде.

Препарат применяют при пиелонефрите, цистите, уретрите, бронхопневмонии, плеврите, перитоните, менингите, сепсисе, желудочно-кишечных. раневых и хирургических инфекциях, вызванных микроорганизмами, чувствительными к гентамиципу

Вводят внутримышечно с интервалом 6—8 ч в дозах на 1 кг массы животного: крупному рогатому скоту 1,5 мг, лошадям, мелкому рогатому скоту и свиньям 1, собакам 0,5—1 мг/кг.

Выпускают в ампулах по 1, 2, 5 и 10 мл 4%-ного раствора (то есть по 40, 80, 200 и 400 мг активного вещества соответственно) а также в виде порошка во флаконах по 0,08 г. Хранят в сухом месте при комнатной температуре по списку Б. Срок годности 2 года.

Тобрамицина сульфат — Tobramycini sulfas. Синонимы: тобрамицетин, Obracin, Nebcin.

Компонент небрамицинового комплекса, продуцируемого Str. tenebrarius. Хорошо растворим в воде, плохо — в органических растворителях. Водные растворы антибиотика стабильны выдерживают кипячение и автоклавирование.

По спектру антибактериального действия сходен с гентамицином но более активен в отношении синегнойной палочки; штаммы псевдомонад, резистентные к гентамицину, сохраняют чувствительность к тобрамицину, однако штаммы эшерихии, устойчивые к гентамицину, резистентны и к тобрамицину.

По фармакокинетическим характеристикам тобрамицин аналогичен гентамицину.

Показания к применению, способ введения и дозы те же, что и для гентамицина.

Сизомицина сульфат - Sisomycmi sulfas. Синонимы: Pathomycin, Richamycin, Baumycin. .

Продуцент сизомицина — Micromonospora inyoensis. Белый или с желтоватым оттенком порошок, легко растворим в воде и органических растворителях. Водные растворы препарата стабильны.

По антимикробному действию сходен с гентамицином, но более эффективен против протея, синегнойной палочки, энтеробактера. К сизомицину устойчивы энтерококки и анаэробы. Наблюдается перекрестная устойчивость микроорганизмов к сизомицину и другим аминогликозидам - неомицину, канамицину,

При внутримышечном введении антибиотик быстро всасывается максимальная концентрация препарата в крови устанавливается через 0,5-1 ч. В терапевтических концентрациях в органах и тканях препарат обнаруживают в течение 8-12 ч. Выводится в неизмененном виде с мочой. При пероральном введении сизомицин, как и другие аминогликозиды, всасывается незначительно.

Сизомицина сульфат применяют крупному и мелкому рогатому скоту и свиньям при сальмонеллезе, пастереллезе, тяжелых гнойно-септических заболеваниях (сепсис, перитонит, септический эндокардит), при тяжелых инфекционно-воспалительных болезнях органов дыхания (бронхопневмония, плеврит, абсцесс легкого), инфицированных ожогах и других заболеваниях, возбудители которых чувствительны к сизомицину. Вводят внутримышечно в дозе 1—2 мг на 1 кг массы животного 2 раза в сутки.

Не допускается применение сизомицина совместно с другими аминогликозидными антибиотиками вследствие возможной суммации нефротоксического действия.

Выпускают в виде 5 %-ного (50 мг/мл) раствора в ампулах по 1, 1,5, 2 мл и 1 %-ного (10 мг/мл) раствора в ампулах по 2 мл. Хранят по списку Б в защищенном от света месте при комнатной температуре. Срок годности 2 года.

Апрамицина сульфат — Apramycini sulfas. Продуцент апрамицина — Str. cremeus.

Мелкий рассыпчатый порошок от светло-кремового до темно-кремового цвета со слабым специфическим запахом. Хорошо растворим в воде.

Апрамицин обладает широким спектром антимикробного действия, активен в отношении большинства грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, включая эшерихии и сальмонеллы, но не действует на возбудителей анаэробных инфекций, вирусы, простейшие.

Апрамицин применяют при колибактериозе, сальмонеллезе и других желудочно-кишечных болезнях телят, возбудители которых чувствительны к апрамицину. Препарат вводят перорально в дозе 10—20 мг на 1кг массы животного 2 раза в сутки.

Не допускается использование апрамицина совместно с другими аминогликозидными антибиотиками (стрептомицином, неомицином, канамицином, гентамицином, сизомицином) вследствие возможной суммации нефротоксического действия.

Апрамицина сульфат выпускают в мешках из полиэтиленовой пленки по 100 или 200 г. Препарат хранят с предосторожностью по списку Б в сухом, защищенном от света месте при температуре от 5 до 25°С. Срок годности 1 год.

ПОЛУСИНТЕТИЧЕСКИЕ АМИНОГЛИКОЗИДЫ

Амикацина сульфат — Amikacini sulfas. Синонимы: Amikin, Biklin.

Получен синтетическим путем из канамицина А. Хорошо растворим в воде, стабилен в водных растворах.

Амикацин обладает широким спектром антимикробного действия, сходным со спектром гентамицина, тобрамицина, сизомицина. Эффективен в отношении большинства грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, но не действует на анаэробов.

Препарат резистентен к энзимам микроорганизмов, инактивирующим другие аминогликозиды, за исключением 6-ацетил-трансферазы, поэтому многие штаммы, устойчивые к этим антибиотикам, сохраняют чувствительность к амикацину, однако штаммы, резистентные к последнему, устойчивы также ко всем другим аминогликозидам.

При пероральном применении препарат практически не всасывается. При внутримышечном введении максимальная концентрация в крови отмечается через час после инъекции. На терапевтическом уровне концентрация антибиотика сохраняется в органах и тканях не менее 12 ч, Выводится из организма с мочой.

При нормальной функции почек кумуляции амикацина не происходит.

Применяют амикацин при тяжелых инфекционных заболеваниях, вызываемых в основном грамотрицательными бактериями: пиелонефрите, перитоните, сепсисе, пневмониях, абсцессах легкого, плеврите, раневых и хирургических инфекциях, воспалительных заболеваниях костей и суставов. Препарат высокоэффективен против штаммов возбудителей, устойчивых к другим аминогликозидам.

Вводят внутримышечно 2 раза в сутки в дозах на 1 кг массы животного: крупному рогатому скоту 1,5 мг, лошадям, мелкому рогатому скоту и свиньям 1 мг.

Амикацина сульфат выпускают в виде стерильного раствора во флаконах, содержащих 0,1, 0,5 и 1 г антибиотика соответственно в 2, 2 и 4 мл растворителя. Хранят по списку Б в защищенном от света месте при комнатной температуре. Срок годности 2 года.

Аминогликозиды (аминогликозидные аминоциклитолы) — группа природных и полусинтетических антибиотиков, сходных по химическому строению, спектру противомикробной активности, фармакокинетическим свойствам и спектру побочных эффектов. Общее название «аминогликозиды» соединения этой группы получили в связи с наличием в молекуле аминосахаридов, соединенных гликозидной связью с агликоновым фрагментом — гексозой (аминоциклитолом). Гексоза представлена стрептидином (стрептомицин), либо 2-дезокси-D-стрептамином (остальные аминогликозиды). Количество остатков аминосахаров у различных аминогликозидов разное. Например, у неомицина их 3, у канамицина и гентамицина — 2. В настоящее время группа аминогликозидов насчитывает более 10 природных антибиотиков, продуцируемых лучистыми грибами Actinomyces (неомицин, канамицин, тобрамицин и др.), Micromonospora (гентамицин и др.) и несколько полусинтетических, полученных на их основе (например амикацин — является производным канамицина А и получается из него). К группе аминогликозидов относится также структурно похожий природный аминоциклитольный антибиотик спектиномицин, не содержащий аминосахаридов.

Механизм действия антибиотиков-аминогликозидов связан с необратимым угнетением синтеза белка на уровне рибосом у чувствительных к ним микроорганизмов. В отличие от других ингибиторов синтеза белка аминогликозиды оказывают не бактериостатическое, а бактерицидное действие. Аминогликозиды проникают в клетки бактерий путем пассивной диффузии через поры наружной мембраны и путем активного транспорта. Транспорт аминогликозидов через цитоплазматическую мембрану зависит от переноса электронов в дыхательной цепи, этот этап поступления их в клетку, т.н. энергозависимый этап I, является лимитирующим. Транспорт аминогликозидов через цитоплазматическую мембрану замедляется или полностью блокируется в присутствии ионов Ca 2+ или Mg 2+ , в гиперосмолярной среде, при низких значениях pH и в анаэробных условиях. Так, например, антибактериальная активность аминогликозидов значительно снижается в анаэробной среде абсцессов и в гиперосмолярной кислой моче.

После проникновения в клетку аминогликозиды связываются со специфическими белками-рецепторами на 30S субъединице рибосом бактерий. 30S субъединица состоит из 21 белка и одной молекулы 16S рРНК (рибосомной РНК). Например, в связывании стрептомицина с рибосомами участвуют по крайней мере три белка и, возможно, 16S рРНК. Аминогликозиды нарушают рибосомальный белковый синтез несколькими путями: 1) антибиотики связываются с 30S субъединицей рибосомы и нарушают инициацию синтеза белка, фиксируя комплекс, состоящий из 30S- и 50S- субъединиц, на инициирующем кодоне иРНК; это приводит к накоплению аномальных инициирующих комплексов (т.н. моносомы) и прекращению дальнейшей трансляции; 2) связываясь с 30S субъединицей рибосомы, аминогликозиды нарушают считывание информации с РНК, что приводит к преждевременному окончанию трансляции и отсоединению рибосомного комплекса от белка, синтез которого не завершен; 3) кроме того, аминогликозиды вызывают одиночные аминокислотные замены в растущей полипептидной цепи, в результате чего образуются дефектные белки.

Синтезирующиеся аномальные белки, встраиваясь в цитоплазматическую мембрану, могут нарушать ее структуру, изменять проницаемость и ускорять проникновение аминогликозидов внутрь клетки. Этот этап транспорта аминогликозидов — т.н. энергозависимый этап II. В результате постепенного разрушения цитоплазматической мембраны происходит выход из бактериальной клетки ионов, крупных молекул, белков. Бактерицидный эффект аминогликозидов, возможно, объясняется тем, что образование неполноценных полипептидов и угнетение синтеза нормальных белков в микробной клетке приводит к нарушению важных функций клетки, поддерживающих ее жизнеспособность, в т.ч. к нарушению структуры и функции цитоплазматической мембраны бактерий и, в конечном счете, приводит к гибели клетки.

Историческая справка. Аминогликозиды — одни из первых антибиотиков. Первый аминогликозид — стрептомицин — был выделен З.А. Ваксманом и его коллегами в 1943 г. из лучистого гриба Streptomyces griseus. Стрептомицин явился первым химиотерапевтическим средством, нашедшим широкое применение для лечения туберкулеза, включая и туберкулезный менингит.

В 1949 г. из культуры Streptomyces fradiae Ваксман и Лешевалье выделили неомицин. Канамицин — антибиотик, который продуцируют Streptomyces kanamyceticus, был впервые получен Умэдзавой и его сотрудниками в Японии в 1957 г. Гентамицин — антибиотик, продуцируемый актиномицетами рода Micromonospora , — был впервые изучен и описан М. Вайнштейном и его сотрудниками в 1963 г. Тобрамицин и амикацин были внедрены в клиническую практику в 70-х гг.

Нетилмицин по своим характеристикам напоминает гентамицин и тобрамицин. Однако присоединение этиловой группы к аминогруппе в первом положении 2-дезоксистрептаминового кольца защищает молекулу от ферментативного расщепления. В связи с этим нетилмицин не инактивируется многими гентамицино- и тобрамицино-устойчивыми бактериями. Нетилмицин оказывает менее выраженное ототоксическое действие по сравнению с другими аминогликозидами.

Существуют различные классификации аминогликозидов, в т.ч. по последовательности введения препаратов в медицинскую практику, по спектру противомикробной активности, по особенностям развития вторичной резистентности к ним микроорганизмов.

Так, по одной из классификаций, в первую группу объединяют первые природные аминогликозиды, нашедшие применение для лечения инфекционных заболеваний: стрептомицин, неомицин, мономицин (паромомицин), канамицин. Ко второй группе относят более современные природные аминогликозиды: гентамицин, сизомицин, тобрамицин. Третью группу составляют полусинтетические аминогликозиды: амикацин, нетилмицин, изепамицин (в России пока не зарегистрирован).

По классификации, представленной И.Б. Михайловым (в основу положены спектр действия и особенности возникновения резистентности), выделяют четыре поколения аминогликозидов:

I поколение: стрептомицин, неомицин, канамицин, мономицин.

II поколение: гентамицин.

III поколение: тобрамицин, амикацин, нетилмицин, сизомицин.

IV поколение: изепамицин.

Аминогликозидные антибиотики обладают широким спектром противомикробного действия. Они особенно эффективны в отношении аэробной грамотрицательной флоры, в т.ч. семейства Enterobacteriaceae , включая Escherichia coli, Klebsiella spp., Salmonella spp., Shigella spp., Proteus spp., Serratia spp., Enterobacter spp. Активны в отношении грамотрицательных палочек других семейств, в т.ч. Acinetobacter spp., Moraxella spp., Pseudomonas spp. Среди грамположительных бактерий к аминогликозидам чувствительны преимущественно грамположительные кокки — Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis .

Отдельные аминогликозиды различаются по активности и спектру действия. Аминогликозиды I поколения (стрептомицин, канамицин) проявляют наибольшую активность в отношении M. tuberculosis и некоторых атипичных микобактерий. Мономицин менее активен по действию на некоторые грамотрицательные аэробы и стафилококки, но активен в отношении некоторых простейших.

Все аминогликозиды II и III поколения, в отличие от аминогликозидов I поколения, активны в отношении Pseudomonas aeruginosa. По степени антибактериального действия в отношении штаммов Pseudomonas aeruginosa одним из наиболее активных аминогликозидов является тобрамицин.

Спектр противомикробного действия сизомицина подобен таковому гентамицина, но сизомицин более активен, чем гентамицин, в отношении разных видов Proteus spp ., Pseudomonas aeruginosa , Klebsiella spp. , Enterobacter spp.

Спектиномицин активен in vitro в отношении многих грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, но клиническое значение имеет его активность в отношении гонококков, включая штаммы, резистентные к пенициллину. В клинической практике спектиномицин используется в качестве альтернативного средства для лечения гонореи у больных, у которых наблюдается гиперчувствительность к пенициллину, или при устойчивости гонококков к пенициллину и другим ЛС.

Одним из наиболее эффективных аминогликозидов является амикацин. Амикацин — производное канамицина А с наиболее широким по сравнению с другими аминогликозидами спектром действия, включая аэробные грамотрицательные бактерии (Pseudomonas aeruginosa , Klebsiella spp. , Escherichia coli и др.) и Mycobacterium tuberculosis . Амикацин устойчив к действию ферментов, инактивирующих другие аминогликозиды, и может оставаться активным в отношении штаммов Pseudomonas aeruginosa , устойчивых к тобрамицину, гентамицину и нетилмицину. По некоторым данным, при эмпирической терапии ургентных состояний амикацин наиболее предпочтителен, т.к. к его действию чувствительны более 70% штаммов грамотрицательных и грамположительных бактерий. В то же время применять другие аминогликозиды при тяжелых состояниях следует только после подтверждения чувствительности выделяемых микроорганизмов к гентамицину и другим ЛС этой группы, иначе терапия может быть неэффективной.

К аминогликозидам умеренно чувствительны или устойчивы Streptococcus spp., большинство внутриклеточных микроорганизмов, устойчивы анаэробы: Bacteroides spp., Clostridium spp . Изепамицин (IV поколение аминогликозидов) дополнительно активен в отношении Aeromonas spp., Citrobacter spp., Listeria spp., Nocardia spp.

Аминогликозиды могут оказывать постантибиотический эффект, который зависит от штамма микроорганизма и концентрации ЛС в очаге инфекции.

Длительное и широкое использование аминогликозидов привело к развитию (примерно в середине 70-х гг.) приобретенной устойчивости многих штаммов микроорганизмов. Установлено три возможных механизма развития лекарственной устойчивости у бактерий:

1) ферментативная инактивация — выработка бактериями ферментов, модифицирующих антибиотики;

2) снижение проницаемости цитоплазматической мембраны (нарушение транспортных систем клетки);

3) модификация мишени действия — 30S субъединицы бактериальной хромосомы (рецепторный белок 30S субъединицы может отсутствовать или быть измененным в результате хромосомной мутации).

Описан четвертый механизм устойчивости к аминогликозидам — т.н. природная устойчивость. Так, факультативные микроорганизмы, существующие в анаэробных условиях, обычно устойчивы к аминогликозидам, т.к. у них отсутствует кислородозависимый транспорт ЛС внутрь клетки.

В основе приобретенной устойчивости чаще лежит инактивация аминогликозида бактериальными ферментами. Это основной тип устойчивости среди грамотрицательных бактерий кишечной группы, который контролируется плазмидами.

Обнаружено три класса ферментов, разрушающих/модифицирующих аминогликозиды (т.н. аминогликозидмодифицирующие ферменты, АГМФ) — ацетилтрансферазы (принятое сокращение AAC), фосфотрансферазы (APH), нуклеотидилтрансферазы (аденилилтрансферазы, ANT). Каждый фермент представлен несколькими типами. Известно более 50 АГМФ. Существует, по крайней мере, 4 типа AAC, не менее 5 типов ANT, более 10 типов APH. Ацетилтрансферазы действуют на аминогруппы, а фосфотрансферазы и нуклеотидилтрансферазы — на гидроксильные группы молекулы аминогликозида. В результате процессов ацетилирования, фосфорилирования и аденилирования меняется структура молекулы антибиотика, что не позволяет ему связываться с бактериальной рибосомой, в результате аминогликозид не ингибирует синтез белка и клетка сохраняет жизнеспособность.

Инактивирующие ферменты кодируются плазмидными генами, которые передаются в основном в ходе конъюгации. Широкое распространение устойчивости, переносимой плазмидами, особенно среди больничных штаммов микроорганизмов, существенно ограничивает использование аминогликозидов. Более устойчивым к действию бактериальных ферментов является амикацин (благодаря наличию боковых радикалов).

АГМФ локализуются преимущественно в периплазматическом пространстве клетки и не экскретируются во внеклеточное пространство. Наибольшее число АГМФ характерно для грамотрицательных бактерий и определяет развитие перекрестной устойчивости в пределах группы аминогликозидов. Число модифицирующих ферментов у грамположительных бактерий значительно меньше.

Считают, что невозможно синтезировать аминогликозид, который не будет подвергаться инактивации бактериальными ферментами, поскольку существует связь между бактериальной активностью антибиотика и наличием в его структуре модифицируемых функциональных групп.

Вторичная резистентность у микроорганизмов к аминогликозидам развивается быстро — «стрептомициновый» тип резистентности. Сочетание аминогликозидов с бета-лактамами может предупреждать развитие устойчивости микроорганизмов в процессе лечения благодаря синергизму антибактериального действия.

Аминогликозиды I поколения подвержены действию 15 ферментов, II поколения — 10 ферментов, на аминогликозиды III и IV поколений могут действовать 3 фермента. В связи с этим, если при лечении инфекционного заболевания оказались неэффективными препараты III поколения, нет смысла назначать аминогликозиды I или II поколений.

Устойчивость микроорганизмов к аминогликозидам, обусловленная изменением строения рибосом, встречается относительно редко (исключение — стрептомицин). Модификация рибосом лежит в основе устойчивости к стрептомицину у 5% штаммов Pseudomonas aeruginosa и у половины устойчивых к нему штаммов Enterococcus spp . На такие штаммы энтерококков комбинация стрептомицина с пенициллинами не оказывает синергичного действия in vitro, но эти микроорганизмы обычно чувствительны к комбинации гентамицина с пенициллинами, поскольку для гентамицина не характерен такой механизм развития устойчивости.

Существуют стрептомицин-зависимые бактерии, которые используют это вещество для своего роста. Это явление связано с мутацией, приводящей к изменениям рецепторного белка Р12.

Фармакокинетика у всех аминогликозидов примерно одинаковая. Молекулы аминогликозидов являются высокополярными соединениями, в связи с чем плохо растворяются в липидах и поэтому при приеме внутрь практически не всасываются из ЖКТ (в системный кровоток поступает менее 2%). Однако при инфекционных заболеваниях ЖКТ всасывание увеличивается, поэтому длительный прием внутрь может привести к накоплению аминогликозида и возникновению токсической концентрации. Основными путями введения аминогликозидов при их системном использовании являются в/м и в/в. Связывание аминогликозидов с белками крови низкое и колеблется для разных ЛС этой группы от 0 до 30% (например тобрамицин практически не связывается с белками). Время достижения C max при в/м введении аминогликозидов — 1-1,5 ч. У больных в тяжелом состоянии, особенно при шоке, всасывание после в/м инъекции может замедляться из-за плохого кровоснабжения тканей. Время сохранения терапевтической концентрации в крови при введении каждые 8 ч — примерно 8-10 ч. Объем распределения (0,15-0,3 л/кг) близок к объему внеклеточной жидкости и составляет 25% безжировой массы тела. Вследствие своей полярности аминогликозиды не проникают в большинство клеток. Они распределяются в основном в плазме крови и во внеклеточной жидкости (включая жидкость абсцессов, плевральный выпот, асцитическую, перикардиальную, синовиальную, лимфатическую и перитонеальную жидкости), кроме ликвора. В терапевтических концентрациях у взрослых аминогликозиды не проходят через ГЭБ, при воспалении мозговых оболочек проницаемость увеличивается. Так, например, в отсутствии воспаления концентрация аминогликозида в спинно-мозговой жидкости может составлять менее 10% от сывороточной, тогда как при менингите может достигать 20-50% от содержания в крови. У новорожденных достигаются более высокие концентрации в ликворе, чем у взрослых. Однако есть ткани организма, в которые антибиотики-аминогликозиды проникают хорошо и где они накапливаются внутриклеточно. К ним относятся органы с хорошим кровоснабжением — печень, почки (накапливаются в корковом веществе), ткани внутреннего уха. Так, концентрации аминогликозидов во внутреннем ухе и почках могут в 10 и более раз превышать их уровень в плазме. В полиморфно-ядерных лейкоцитах аминогликозиды обнаруживаются в концентрациях, составляющих примерно 70% от внеклеточных концентраций. Аминогликозиды практически не подвергаются биотрансформации. Выводятся почками путем клубочковой фильтрации в неизмененном виде, создавая высокие концентрации в моче. В тех случаях, когда аминогликозиды принимают внутрь, 80-90% выводится с фекалиями в неизмененном виде. Низкие концентрации отмечаются в желчи, грудном молоке, бронхиальном секрете. T 1/2 из крови у взрослых при нормальной функции почек составляет примерно 2-2,5 ч; у детей это время больше (в связи с незрелостью механизмов экскреции). Так, у новорожденных первых дней жизни T 1/2 может составлять до 15-18 ч, укорачиваясь к 21 дню жизни до 6 ч. T 1/2 увеличивается при почечной недостаточности (в 7 и более раз). При передозировке или кумуляции аминогликозидов эффективны гемодиализ и перитонеальный диализ.

Основными показаниями к применению аминогликозидов являются тяжелые системные инфекции, вызываемые главным образом аэробными грамотрицательными бактериями и стафилококками (гентамицин, нетилмицин, амикацин, тобрамицин и др.). Аминогликозиды иногда назначают эмпирически в виде монотерапии, чаще — при подозрении на смешанную этиологию — они применяются в сочетании с бета-лактамами и ЛС, активными в отношении анаэробов (например линкозамиды).

Аминогликозиды имеют узкий терапевтический диапазон и являются более токсичными соединениями, чем антибиотики других групп, поэтому их следует назначать только при тяжелых заболеваниях, и только в тех случаях, когда менее токсичные антибактериальные средства оказываются неэффективными или по каким-либо причинам противопоказаны.

Аминогликозиды могут быть показаны при лечении госпитальных (внутрибольничных, нозокомиальных, от греч. nosokomeo — ухаживать за больным) инфекций различной локализации, эффективны при бактериемии, сепсисе, при подозрении на сепсис у больных с нейтропенией, при эндокардите, остеомиелите, осложненных внутрибрюшных инфекциях (перитонит, абсцесс в брюшной полости). В урологии эти ЛС применяют (главным образом в условиях стационара) при лечении осложненных инфекций мочевыделительной системы (тяжелые формы пиелонефрита, паранефрит, уросепсис, карбункул почки). Аминогликозиды используются при лечении послеоперационных гнойных осложнений, после операций на костях и суставах, для профилактики инфекций у больных с нейтропенией.

Аминогликозиды показаны для лечения опасных инфекционных заболеваний, в т.ч. чумы и туляремии (прежде всего стрептомицин).

Применяют аминогликозиды в комбинированной терапии туберкулеза: стрептомицин — относится к группе основных противотуберкулезных средств, его применяют также для лечения некоторых редких инфекций; канамицин и амикацин — являются резервными противотуберкулезными средствами.

По особым показаниям (кишечные инфекции, селективная деконтаминация кишечника) аминогликозиды назначают внутрь (неомицин, канамицин).

Обязательными условиями для назначения аминогликозидов являются:

Строгий расчет дозы с учетом массы тела, возраста пациента, функции почек, локализации и тяжести инфекции;

Соблюдение режима дозирования;

Мониторинг концентрации вещества в крови;

Определение уровня креатинина в плазме крови (в связи с увеличением T 1/2 при почечной недостаточности);

Проведение аудиометрии до и после лечения.

В офтальмологии аминогликозиды (амикацин, гентамицин, неомицин, нетилмицин, тобрамицин) применяют местно в виде инстилляций, субконъюнктивальных и интравитреальных инъекций, а также системно. Растворы для местного применения готовят ex tempore. Аминогликозиды довольно хорошо проходят через гематоофтальмический барьер. При системном применении терапевтическая концентрация во влаге передней камеры и в стекловидном теле достигается медленно (1-2 ч). При закапывании в конъюнктивальный мешок они практически не подвергаются системной абсорбции, обнаруживаются в терапевтической концентрации в строме роговицы, влаге передней камеры и стекловидном теле в течение 6 ч.

Показаниями для назначения аминогликозидов в офтальмологической практике являются следующие инфекционно-воспалительные заболевания: блефарит, конъюнктивит, кератоконъюнктивит, бактериальный кератит, дакриоцистит, увеит и др. Применяют аминогликозиды также для профилактики послеоперационных и посттравматических инфекционных осложнений. Стрептомицин наиболее эффективен для лечения туберкулезных поражений глаз.

Для местного применения в офтальмологии и оториноларингологии при гнойной бактериальной инфекции разработаны специальные лекарственные формы гентамицина, тобрамицина и неомицина. При инфекциях с выраженным воспалительным и аллергическим компонентом эффективны лекформы, в т.ч. мази, с дополнительным содержанием дексаметазона или бетаметазона.

Все антибиотики-аминогликозиды обладают характерными токсическими свойствами — ототоксичностью (кохлеарной и вестибулярной), нефротоксичностью и, реже — нейротоксичностью с развитием нейро-мышечной блокады.

Чаще нефро- и ототоксичность проявляются у детей, пожилых пациентов, при исходно нарушенной функции почек и слуха. Однако развитие нефротоксичности у детей до трех месяцев жизни менее вероятно, чем у взрослых, поскольку механизм захвата антибиотика-аминогликозида щеточной каемкой эпителия почек еще недостаточно развит.

Согласно данным исследований на животных и у человека, нефро- и ототоксичность антибиотиков-аминогликозидов обусловлена тем, что они накапливаются в высоких концентрациях в корковом веществе почек, а также в эндолимфе и перилимфе внутреннего уха.

Ототоксичность аминогликозидов — тяжелое проявление их побочного действия. Накопление вещества в наружных и внутренних волосковых клетках кортиевого органа приводит к их изменениям. Обратная диффузия вещества в кровоток происходит медленно. T 1/2 аминогликозидов из жидкостей внутреннего уха в 5-6 раз больше, чем T 1/2 из крови. При высокой сывороточной концентрации аминогликозида в крови риск ототоксичности возрастает.

Выраженность стойких слуховых и вестибулярных нарушений зависит от количества поврежденных волосковых клеток и возрастает при увеличении длительности лечения. При повторном применении аминогликозидов гибнет все больше волосковых клеток, в конечном итоге это может привести к глухоте. Количество волосковых клеток уменьшается с возрастом, поэтому ототоксическое действие более вероятно у пожилых пациентов.

Хотя все аминогликозиды способны вызывать и слуховые, и вестибулярные расстройства, ототоксическое действие отдельных препаратов является частично избирательным. Так, стрептомицин и гентамицин обычно вызывают вестибулярные нарушения; амикацин, канамицин и неомицин — слуховые, тобрамицин — и те и другие. Частоту ототоксического действия оценить трудно. По данным аудиометрии она составляет в среднем 10-25%. Кохлеарные расстройства у детей могут проявляться глухотой, а у детей до 1 года — глухонемотой. При развитии ототоксического действия вначале нарушается восприятие высоких частот (более 4000 Гц), которое можно обнаружить с помощью аудиометрии, затем наступает необратимое снижение слуха, заметное для пациента.

Поскольку начальные проявления ототоксичности обратимы, за больными, принимающими антибиотики-аминогликозиды в высоких дозах и/или длительное время, необходимо вести тщательное наблюдение. Однако тугоухость может развиться и через несколько недель после отмены антибиотика.

При парентеральном использовании наиболее ототоксичны: неомицин> мономицин> канамицин> амикацин.

Вестибулярные расстройства могут проявляться головокружением, нарушением координации движений, изменением походки и др. Риск вестибулярных расстройств особенно велик при применении стрептомицина: по данным исследований, клинически выраженные необратимые вестибулярные расстройства возникали у 20% больных, принимавших стрептомицин по 500 мг 2 раза в сутки в течение 4 недель.

Нефротоксичность аминогликозидов обусловлена тем, что они избирательно накапливаются в эпителиальных клетках коркового слоя почек и могут вызывать структурные и функциональные изменения в проксимальных канальцах. При умеренных дозах происходит набухание эпителия канальцев, при высоких возможно развитие острого канальцевого некроза. Нефротоксическое действие приводит к повышению уровня креатинина в сыворотке крови или к снижению клиренса креатинина. Легкое и обычно обратимое нарушение функции почек отмечается у 8-26% больных, получающих аминогликозиды дольше нескольких суток. Нефротоксичность зависит от общей дозы и, следовательно, чаще возникает при длительном лечении. Нефротоксическое действие усиливается, если C min в крови превышает порог токсического действия. Отдельные аминогликозиды различаются по степени нефротоксичности, которая, по данным экспериментов на животных, зависит от концентрации препарата в корковом веществе почек. Неомицин в большей степени, чем другие аминогликозиды, накапливается в почках и обладает высокой нефротоксичностью, его применяют в основном местно. Наименьшая нефротоксичность у стрептомицина и нетилмицина. В сравнении с гентамицином амикацин менее нефротоксичен, но несколько более ототоксичен (слуховая часть VIII пары черепно-мозговых нервов поражается чаще вестибулярной). Вероятность проявления ототоксичности выше при нарушении функции почек и дегидратации, в т.ч. ожоговой. Однократное введение суточной дозы (80-100% стандартной) позволяет уменьшить риск токсических эффектов при сохранении аналогичной клинической эффективности. Степень нефротоксичности уменьшается в ряду: гентамицин> амикацин> канамицин> тобрамицин. Предполагают, что факторами риска нефротоксического действия служат пожилой возраст, болезни печени и септический шок. Наиболее опасным последствием поражения почек является замедление выведения вещества, что еще более усиливает токсичность. Поскольку клетки проксимальных канальцев способны к регенерации, нарушение функции почек, как правило, носит обратимый характер, если у пациента не было предшествующей почечной патологии.

Аминогликозиды могут ухудшать нервно-мышечную передачу, вызывая нервно-мышечную блокаду. В результате возникновения слабости диафрагмальной и других дыхательных мышц возможен паралич дыхания. По данным экспериментов на животных, аминогликозиды тормозят высвобождение ацетилхолина из пресинаптических окончаний и снижают чувствительность к нему н-холинорецепторов на постсинаптических мембранах.

Риск возникновения этого осложнения повышается в следующих случаях: возникновение токсической концентрации ЛС в крови (в 8-10 раз выше терапевтической); наследственная или приобретенная предрасположенность к нарушению нервно-мышечной передачи (например паркинсонизм, миастения); период новорожденности, особенно у недоношенных детей (у новорожденных запасы ацетилхолина малы и при возникновении возбуждения в синаптическую щель его высвобождается меньше; кроме того, у детей выше активность ацетил- и бутирилхолинэстеразы, которые разрушают ацетилхолин); одновременное назначение миорелаксантов и других ЛС, влияющих на нервно-мышечную передачу.

Действие аминогликозидов на нервно-мышечное проведение нивелируется кальцием, поэтому для лечения этого осложнения пациенту в/в вводят соли кальция.

К другим неврологическим нарушениям, которые могут вызвать аминогликозиды, относятся энцефалопатия и парестезия. Стрептомицин может вызвать поражение зрительного нерва.

Аминогликозиды не являются сильными аллергенами, поэтому кожная сыпь, зуд, отек наблюдаются нечасто. Местнораздражающее действие при правильной технике введения проявляется редко.

Проявление токсического действия аминогликозидов возможно и при местном применении (особенно на фоне почечной недостаточности). Так, при длительном наружном использовании, особенно на больших участках поврежденной кожи (обширные раны, ожоги), происходит всасывание ЛС в системный кровоток. Аминогликозиды быстро всасываются при введении в серозные полости, при этом возможна блокада нервно-мышечной передачи.

Применение при беременности. Все аминогликозиды проходят через плаценту, иногда создавая значительные концентрации в пуповинной крови и/или околоплодных водах, и могут оказывать нефротоксическое действие на плод (концентрация аминогликозидов в крови плода составляет 50% уровня в крови матери). Кроме того, имеются сообщения о том, что некоторые аминогликозиды (стрептомицин, тобрамицин) вызывали снижение слуха, вплоть до полной необратимой двухсторонней врожденной глухоты у детей, матери которых получали аминогликозиды в период беременности. Данных о применении других аминогликозидов во время беременности недостаточно, адекватных и строго контролируемых исследований применения у человека не проведено. В связи с этим применение аминогликозидов при беременности возможно только по жизненным показаниям, когда антибиотики других групп не могут быть использованы или оказались неэффективны.

Применение в период грудного вскармливания. Аминогликозиды проникают в грудное молоко в различных, но небольших количествах (например до 18 мкг/мл для канамицина). Однако аминогликозиды плохо всасываются из ЖКТ и связанных с ними осложнений у детей не зарегистрировано. Тем не менее на время лечения следует прекратить грудное вскармливание, поскольку велика вероятность развития у ребенка дисбактериоза.

Взаимодействие с другими ЛС. Антибиотики-аминогликозиды фармацевтически несовместимы с пенициллинами, цефалоспоринами, гепарином натрия, хлорамфениколом (выпадают в осадок). Нельзя назначать одновременно, а также в течение 2-4 недель после терапии аминогликозидами, ототоксичные (фуросемид, этакриновая кислота, полимиксины, гликопептиды, ацетилсалициловая кислота и др.) и нефротоксичные (метициллин, уреидо- и карбоксипенициллины, полимиксины, ванкомицин, цефалоспорины I поколения, ацикловир, ганцикловир, амфотерицин В, препараты платины и золота, декстраны — Полиглюкин, Реополиглюкин, индометацин и др.) средства. Миорелаксанты усиливают вероятность паралича дыхания. Индометацин, фенилбутазон и другие НПВС, нарушающие почечный кровоток, могут замедлять выведение аминогликозидов из организма. При одновременном и/или последовательном применении двух и более аминогликозидов (неомицин, гентамицин, мономицин и тобрамицин, нетилмицин, амикацин) их антибактериальное действие ослабляется (конкуренция за один механизм «захвата» микробной клеткой), а токсические эффекты усиливаются. При одновременном применении со средствами для ингаляционного наркоза, в т.ч. метоксифлураном, курареподобными препаратами, опиоидными анальгетиками, магния сульфатом и полимиксинами для парентерального введения, а также при переливании больших количеств крови с цитратными консервантами усиливается нервно-мышечная блокада.

Наличие реакций повышенной чувствительности к одному из аминогликозидов в анамнезе является противопоказанием к назначению других препаратов этой группы в связи с наличием перекрестной гиперчувствительности. При системном применении антибиотиков-аминогликозидов необходимо сопоставлять риск и пользу при наличии следующих медицинских проблем: дегидратация, тяжелая почечная недостаточность с азотемией и уремией, поражения VIII пары черепно-мозговых нервов, заболевания слухового и вестибулярного аппарата, неврит слухового нерва, миастения, паркинсонизм и ботулизм (в связи с тем, что аминогликозиды могут вызвать нарушение нервно-мышечной передачи, что приводит к дальнейшему ослаблению скелетной мускулатуры), период новорожденности, недоношенность детей, пожилой возраст.

Следует учитывать, что условиями, способствующими возникновению ототоксичности и нефротоксичности, являются: длительное превышение (даже в незначительной степени) терапевтической концентрации препарата в крови; заболевания почек и сердечно-сосудистой системы, приводящие к кумуляции; заболевания, облегчающие проникновение аминогликозида в ликвор внутреннего уха (отит, менингит, родовая травма, гипоксия в родах и др.), одновременный прием ото- и нефротоксичных ЛС.

Для предупреждения нефротоксичности аминогликозидов необходим постоянный контроль функции почек: анализ мочи, анализ крови с определением креатинина и расчет клубочковой фильтрации каждые три дня (при снижении этого показателя на 50% необходима отмена препарата), мониторинг концентрации ЛС в крови. Следует иметь в виду, что у больных с почечной недостаточностью аминогликозиды кумулируют и возрастает риск нефротоксического действия, в связи с чем необходима коррекция дозы.

Для профилактики ототоксичности необходимо не реже двух раз в неделю проводить аудиометрический и лабораторный контроль и также тщательный мониторинг концентраций аминогликозида в крови.

В связи с возможностью нарушения нервно-мышечной передачи при терапии аминогликозидами эти ЛС не должны назначаться пациентам с миастенией, на фоне и после введения миорелаксантов.

В связи с тем, что фармакокинетика аминогликозидов вариабельна и возможно превышение терапевтических концентраций, необходимо в процессе лечения проводить мониторинг концентрации ЛС в крови. Значения пиковых концентраций в крови варьируют у разных пациентов и зависят от объема распределения. Величина объема распределения связана с массой тела, объемом жидкости и жировой ткани, состоянием пациента. Так, например, объем распределения повышен у пациентов с обширными ожогами, асцитом и, наоборот, снижен при мышечной дистрофии.

Для аминогликозидов T 1/2 из внутреннего уха и почек может достигать 350 ч и более. Следовые концентрации антибиотиков в крови определяются на протяжении двух и более недель после отмены терапии. В связи с этим нельзя проводить повторный курс лечения аминогликозидами в течение 2-4 недель после последнего приема препарата данной группы из-за высокой вероятности развития побочных эффектов.