Пути создания новых лекарственных средств. Основы разработки новых лекарственных средств. Общая рецептура –

Химико-фармацевтическая промышленность выпускает огромное количество лечебно-профилактических препаратов. В нашей стране зарегистрировано и занесено в Государственный реестр более 3 тыс. лекарственных средств. Однако перед фармакологами и химиками стоит задача постоянного поиска и создания новых, более эффективных лечебно-профилактических средств.

Особого успеха в деле создания новых препаратов достигли фармакология и фармацевтическая промышленность во второй половине прошлого столетия. 60-90% современных лекарственных средств не было известно еще 30 – 40 лет назад. Разработка и производство новых лекарственных средств - длительный процесс тщательных, многоэтапных фармакологических исследований и разносторонней организационной деятельности фармакологов, химиков, фармацевтов.

Создание лекарственных препаратов можно подразделить на несколько этапов:

1) составление плана поиска индивидуального вещества или суммарного препарата, который можно получить из различных источников;

2) получение веществ, которые намечены;

3) первичное исследование нового препарата на лабораторных животных. При этом изучают фармакодинамику веществ (специфическая активность, длительность эффекта, механизм и локализация действия) и фармакокинетику препарата (всасывание, распределение, превращение в организме и выведение). Определяют также побочный эффект, токсичность, канцерогенность, тератогенность и иммуногенность, эффективность веществ при патологических состояниях;

4) более детальное исследование отобранных веществ и сравнение их с известными лекарственными препаратами;

5) передача перспективных лекарственных препаратов в фармакологический комитет, состоящий из экспертов различных специальностей;

6) клиническое испытании новых лекарственных средств. От врачей в это время требуется творческий, строго научный подход в определении дозировок, схемы применения, установлении показаний, противопоказаний и побочных явлений;

7) вторичное представление результатов клинических испытаний в фармакологический комитет. При положительном решении лекарственное вещество получает «запись о рождении», ему присваивается фармацевтическое название и выдается рекомендация для промышленного производства;

8) разработка технологии промышленного производства препаратов.

К источникам получения лекарственных средств можно отнести:

· - минеральные вещества;

· - сырье растительного и животного происхождения;

· - синтетические соединения;

· - продукты жизнедеятельности микроорганизмов и грибов.

В настоящее время поиск лекарственных веществ ведется по следующим направлениям:

· - химический синтез препаратов;

· - получение препаратов из лекарственного сырья;

· - биосинтез лекарственных веществ - продуктов жизнедеятельности микроорганизмов и грибов;

· - генетическая инженерия лекарственных средств.

Химический синтез препаратов подразделяется на два направления:

· направленный синтез;

· эмпирический путь.

Направленный синтез может осуществляться путем воспроизведения биогенных веществ, синтезируемых живыми организмами. Таким путем были получены адреналин, норадреналин, окситоцин и др. К направленному синтезу относится поиск антиметаболитов - антагонистов естественных метаболитов. Например, антиметаболиты парааминобензойной кислоты, необходимой для роста и развития микроорганизмов, - сульфаниламидные препараты. Создание новых лекарственных веществ может осуществляться путем химической модификации молекул соединений с известной биологической активностью. Этим путем синтезированы многие более эффективные сульфаниламидные препараты. Определенный интерес представляет путь создания новых лекарственных средств, основанный на изучении химических превращений лекарств в организме и их продуктов метаболизма, а также механизмов химических превращений веществ. Например, в процессе биотрансформации имизина в организме образуется диметилимипрамин, обладающий более высокой активностью. Получение новых препаратов возможно и путем сочетания структур двух и более известных соединений с требуемыми свойствами.

Определенное значение в создании новых препаратов имеет и эмпирический путь. В результате случайных находок был открыт ряд препаратов. Около 40 лет назад косметические фирмы стали выпускать крем для бритья с добавлением веществ, которые раздражали мышечные волокна, поднимающие волосы (ощетинившуюся бороду легче брить). Случайно один пытливый парикмахер обратил внимание на то, что у его клиентов, болевших гипертонической болезнью, после применения нового крема кровяное давление уменьшается. Клофелин, который входил в состав крема, в настоящее время широко применяют для снижения артериального давления. Случайно открыто слабительное средство фенолфталеин и антидиабетический препарат будамид.

В основном эмпирический путь открытия новых препаратов осуществляется путем скрининга (от англ. to screen - просеивать). Этот путь основан на испытании многих химических соединений для выявления нового эффективного препарата. Это - малоэффективный и трудоемкий путь поиска лекарственных веществ. В среднем на 5-10 тыс. исследованных соединений приходится один оригинальный препарат. Стоимость одного препарата, получаемого этим путем, составляет около 7 млн долл.

Биотехнология - одно из будущих направлений получения лекарственных средств из сырья растительного и животного происхождения и микроорганизмов.

Перспективным направлением для фармакологии в создании новых лекарственных средств является использование достижений генетической инженерии. Так, манипуляции с генами позволили создать бактерии, продуцирующие инсулин, гормон роста человека, интерферон. Эти препараты в сотни раз дешевле своих природных аналогов, и их часто удается получить в более очищенном виде. А если учесть, что ряд активных веществ белкового происхождения присутствует в организме человека и животных в мизерных количествах и даже для их исследования приходится перерабатывать килограммы биоматериала, то перспективы этого направления в фармакологии становятся ясны. На основе генно-инженерных методов получены белки, регулирующие иммунный ответ; белки, являющиеся основой зубной эмали; белки с выраженным противовоспалительным действием; белки, стимулирующие рост и развитие кровеносных сосудов.

В ряде стран уже начали применять генно-инженерный активизатор плазминогена, позволяющий быстро и эффективно растворить тромбы в кровеносных сосудах. Все шире используется генно-инженерный фактор некроза опухолей - эффективное противораковое средство.

Технические стандарты на производство лекарственного средства и его форм, методы контроля их качества утверждает Фармакопейный комитет России. Только с его одобрения лекарственный препарат выпускается для широкого медицинского или ветеринарного применения.

ЭТАПЫ СОЗДАНИЯ НОВЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Создание нового лекарственного средства представляет собой ряд последовательных этапов, каждый из которых должен отвечать определенным положениям и стандартам, утвержденным государственными учреждениями - Фармакопейным Комитетом, Фармакологическим Комитетом, Управлением МЗ РБ по внедрению новых лекарственных средств.

Процесс создания новых лекарственных средств выполняется в соответствии с международными стандартами - GLP (Good Laboratory Practice - Качественная лабораторная практика), GMP (Good Manufacturing Practice - Качественная производственная практика) и GCP (Good Clinical Practice - Качественная клиническая практика).

Знаком соответствия разрабатываемого нового лекарственного средства этим стандартам является официальное разрешение процесса их дальнейшего исследования - IND (Investigation New Drug).

ПЕРВЫЙ ЭТАП - получение новой активной субстанции (действующего вещества или комплекса веществ) идет по трем основным направлениям:

1. ХИМИЧЕСКИЙ СИНТЕЗ

· Эмпирический путь: скрининг, случайные находки;

· Направленный синтез: воспроизведение структуры эндогенных веществ, химическая модификация известных молекул;

· Целенаправленный синтез (рациональный дизайн химического соединения), основанный на понимании зависимости «химическая структура - фармакологическое действие».

Эмпирический путь (от греч. empeiria - опыт) создания лекарственных веществ основан на методе «проб и ошибок», при котором фармакологи берут ряд химических соединений и определяют с помощью набора биологических тестов (на молекулярном, клеточном, органном уровнях и на целом животном) наличие или отсутствие у них определенной фармакологической активности. Так, наличие противомикробной активности определяют на микроорганизмах. Затем среди исследуемых химических соединений выбирают наиболее активные и сравнивают степень их фармакологической активности и токсичности с существующими лекарственными средствами, которые используются в качестве стандарта. Такой путь отбора активных веществ получил название лекарственного скрининга (от англ. screen - отсеивать, сортировать). Ряд препаратов был внедрен в медицинскую практику в результате случайных находок.

Направленный синтез состоит в получении соединений с определенным видом фармакологической активности. Первый этап такого синтеза заключается в воспроизведении веществ, образующихся в живых организмах. Так были синтезированы адреналин, норадреналин, ряд гормонов, простагландины, витамины. Затем химическая модификация известных молекул позволяет создать лекарственные вещества, обладающие более выраженным фармакологическим эффектом и меньшим побочным действием.

Целенаправленный синтез лекарственных веществ подразумевает создание веществ с заранее заданными фармакологическими свойствами.

2. ВЫДЕЛЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ ИЗ ТКАНЕЙ И ОРГАНОВ ЖИВОТНЫХ, РАСТЕНИЙ И МИНЕРАЛОВ

Таким путем выделены лекарственные вещества или комплексы веществ: гормоны; галеновы, новогаленовы препараты, органопрепараты и минеральные вещества.

3. ВЫДЕЛЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ, ЯВЛЯЮЩИХСЯ ПРОДУКТАМИ ЖИЗНЕДЕЯТЕЛЬНОСТИ ГРИБОВ И МИКРООРГАНИЗМОВ, МЕТОДАМИ БИОТЕХНОЛОГИИ (клеточной и генной инженерии)

Выделением лекарственных веществ, являющихся продуктами жизнедеятельности грибов и микроорганизмов, занимается биотехнология.

Биотехнология использует в промышленном масштабе биологические системы и биологические процессы. Обычно применяются микроорганизмы, культуры клеток, культуры тканей растений и животных.

ВТОРОЙ ЭТАП

После получения новой активной субстанции и определения ее базовых фармакологических свойств она проходит ряд доклинических исследований.

Алгоритм создания нового лекарственного средства

Обычно разработка нового лекарственного препарата включает в себя следующие стадии:

1. задумка;

2. лабораторный синтез;

3. биоскрининг;

4. клинические испытания;

Поиск новых лекарственных средств развивается по следующим направлениям:

I. Химический синтез препаратов

А. Направленный синтез:

1) воспроизведение биогенных веществ;

2) создание антиметаболитов;

3) модификация молекул соединений с известной биологической активностью;

4) изучение структуры субстрата, с которым взаимодействует лекарственное средство;

5) сочетание фрагментов структур двух соединений с необходимыми свойствами;

6) синтез, основанный на изучении химических превращений веществ в организме (пролекарства; средства, влияющие на механизмы биотрансформации веществ).

Б. Эмпирический путь:

1) случайные находки; 2) скрининг.

II. Получение препаратов из лекарственного сырья и выделение индивидуальных веществ:

1) животного происхождения;

2) растительного происхождения;

3) из минералов.

III. Выделение лекарственных веществ, являющихся продуктами жизнедеятельности грибов и микроорганизмов; биотехнология (клеточная и генная инженерия)

В настоящее время лекарственные средства получают главным образом посредством химического синтеза. Один из важных путей направленного синтеза заключается в воспроизведении биогенных веществ, образующихся в живых организмах, либо их антагонистов. Так, например, были синтезированы адреналин, норадреналин, у-аминомасляная кислота, простагландины, ряд гормонов и другие физиологически активные соединения. Один из наиболее распространенных путей изыскания новых лекарственных средств - химическая модификация соединений с известной биологической активностью. В последнее время активно применяется компьютерное моделирования взаимодействия вещества с субстратом типа рецепторов, ферментов и так далее, поскольку структура различных молекул в организме хорошо установлена. Компьютерное моделирование молекул, использование графических систем и соответствующих статистических методов позволяют составить достаточно полное представление о трехмерной структуре фармакологических веществ и распределении их электронных полей. Такая суммарная информация о физиологически активных веществах и субстрате должна способствовать эффективному конструированию потенциальных лигандов с высокими комплементарностью и аффинитетом. Помимо направленного синтеза, до сих пор сохраняет определенное значение эмпирический путь получения лекарственных средств. Одной из разновидностей эмпирического поиска является скрининг (довольно трудоемкая проверка действия лекарственного средства на крысах, потом на людях).

При фармакологическом исследовании потенциальных препаратов подробно изучается фармакодинамика веществ: их специфическая активность, длительность эффекта, механизм и локализация действия. Важным аспектом исследования является фармакокинетика веществ: всасывание, распределение и превращение в организме, а также пути выведения. Специальное внимание уделяется побочным эффектам, токсичности при однократном и длительном применении, тератогенности, канцерогенности, мутагенности. Необходимо сравнивать новые вещества с известными препаратами тех же групп. При фармакологической оценке соединений используют разнообразные физиологические, биохимические, биофизические, морфологические и другие методы исследования.

Большое значение имеет изучение эффективности веществ при соответствующих патологических состояниях (экспериментальная фармакотерапия). Так, лечебное действие противомикробных веществ испытывают на животных, зараженных возбудителями определенных инфекций, противобластомные средства - на животных с экспериментальными и спонтанными опухолями.

Результаты исследования веществ, перспективных в качестве лекарственных препаратов, передают в Фармакологический комитет МЗ РФ, в который входят эксперты разных специальностей (в основном фармакологи и клиницисты). Если Фармакологический комитет считает проведенные экспериментальные исследования исчерпывающими, предлагаемое соединение передают в клиники, имеющие необходимый опыт исследования лекарственных веществ.

Клиническое исследование - научное исследование эффективности, безопасности и переносимости медицинской продукции (в том числе лекарственных средств) у людей. Существует международный стандарт «Надлежащая клиническая практика». В Национальном стандарте Российской Федерации ГОСТР 52379-2005 «Надлежащая клиническая практика» указан полный синоним этого термина - клиническое испытание, который, однако, менее предпочтителен из-за этических соображений.

Основой проведения клинических исследований (испытаний) является документ международной организации «Международной конференции по гармонизации» (МКГ). Этот документ называется «Guideline for Good Clinical Practice» («Описание стандарта GCP»; Good Clinical Practice переводится как «Надлежащая клиническая практика»).

Обычно, кроме врачей, в области клинических исследований работают и другие специалисты по клиническим исследованиям.

Клинические исследования должны проводиться в соответствии с основополагающими этическими принципами Хельсинкской декларации, стандартом GCP и действующими нормативными требованиями. До начала клинического исследования должна быть проведена оценка соотношения предвидимого риска с ожидаемой пользой для испытуемого и общества. Во главу угла ставится принцип приоритета прав, безопасности и здоровья испытуемого над интересами науки и общества. Испытуемый может быть включен в исследование только на основании добровольного информированного согласия (ИС), полученного после детального ознакомления с материалами исследования. Это согласие заверяется подписью пациента (испытуемого, волонтёра).

Клиническое исследование должно быть научно обосновано, подробно и ясно описано в протоколе исследования. Оценка соотношения рисков и пользы, а также рассмотрение и одобрение протокола исследования и другой документации, связанной с проведением клинических исследований, входят в обязанности Экспертного Совета Организации / Независимого Этического Комитета (ЭСО/НЭК). После получения одобрения от ЭСО/НЭК можно приступать к проведению клинического исследования.

В большинстве стран клиническое испытание новых лекарственных веществ обычно проходит 4 фазы.

1-я фаза. Проводится на небольшой группе здоровых добровольцев. Устанавливаются оптимальные дозировки, которые вызывают желаемый эффект. Целесообразны также фармакокинетические исследования, касающиеся всасывания веществ, периода их «полужизни», метаболизма. Рекомендуется, чтобы такие исследования выполняли клинические фармакологи.

2-я фаза. Проводится на небольшом количестве больных (обычно до 100-200) с заболеванием, для лечения которого предлагается данный препарат. Детально исследуются фармакодинамика (включая плацебо) и фармакокинетика веществ, регистрируются возникающие побочные эффекты. Эту фазу апробации рекомендуется проводить в специализированных клинических центрах.

3-я фаза. Клиническое (рандомизированное контролируемое) испытание на большом контингенте больных (до нескольких тысяч). Подробно изучаются эффективность (включая «двойной слепой контроль») и безопасность веществ. Специальное внимание обращают на побочные эффекты, в том числе аллергические реакции, и токсичность препарата. Проводится сопоставление с другими препаратами этой группы. Если результаты проведенного исследования положительные, материалы представляются в официальную организацию, которая дает разрешение на регистрацию и выпуск препарата для практического применения. В нашей стране это Фармакологический комитет МЗ РФ, решения которого утверждаются министром здравоохранения.

4-я фаза. Широкое исследование препарата на максимально большом количестве больных. Наиболее важны данные о побочных эффектах и токсичности, которые требуют особенно длительного, тщательного и масштабного наблюдения. Кроме того, оцениваются отдаленные результаты лечения. Полученные данные оформляются в виде специального отчета, который направляется в ту организацию, которая давала разрешение на выпуск препарата. Эти сведения важны для дальнейшей судьбы препарата (его применения в широкой медицинской практике).

Качество препаратов, выпускаемых химико-фармацевтической промышленностью, обычно оценивают с помощью химических и физико-химических методов, указанных в Государственной фармакопее. В отдельных случаях, если строение действующих веществ неизвестно или химические методики недостаточно чувствительны, прибегают к биологической стандартизации. Имеется в виду определение активности лекарственных средств на биологических объектах (по наиболее типичным эффектам).

Согласно всемирно признанному информационному ресурсу «Википедия», в России в настоящее время в основном исследуются новые лекарства в области лечения рака, на втором месте лечение болезней эндокринной системы. Таким образом, в наше время создание новых лекарств полностью контролируется государством и управляемыми им институтами.

Разработка новых лекарственных средств осуществляется совместными усилиями многих отраслей науки, при этом основная роль принадлежит специалистам в области химии, фармакологии, фармации. Создание нового лекарственного средства представляет собой ряд последовательных этапов, каждый из которых должен отвечать определенным положениям и стандартам, утвержденным государственными учреждениями Фармакопейным Комитетом, Фармакологическим Комитетом, Управлением МЗ РФ по внедрению новых лекарственных средств.

Процесс создания новых лекарственных средств выполняется в соответствии с международными стандартами GLP (Good Laboratory Practice Качественная лабораторная практика), GMP (Good Manufacturing Practice Качественная производственная практика) и GCP (Good Clinical Practice Качественная клиническая практика).

Знаком соответствия разрабатываемого нового лекарственного средства этим стандартам является официальное разрешение процесса их дальнейшего исследования IND (Investigation New Drug).

Получение новой активной субстанции (действующего вещества или комплекса веществ) идет по трем основным направлениям.

Каждое лекарственное средство до того, как начнет применяться в практической медицине должно пройти определенную процедуру изучения и регистрации, которая гарантировала бы, с одной стороны эффективность лекарства при лечении данной патологии, а с другой стороны – его безопасность.

Изучение лекарственного средства делится на два этапа: доклинический и клинический.

На доклиническом этапе происходит создание субстанции лекарственного вещества и испытание лекарственного препарата на животных с целью определения фармакологического профиля лекарства, определения острой и хронической токсичности, тератогенного (ненаследуемые дефекты в потомстве), мутагенного (наследуемые дефекты в потомстве) и канцерогенного действия (опухолевая трансформация клетки). Клинические испытания проводятся на добровольцах и делятся на три фазы. Первая фаза проводится на небольшом количестве здоровых людей и служит для определения безопасности препарата. Вторая фаза проводится на ограниченном числе пациентов (100-300 человек). Определяют переносимость терапевтических доз больным человеком и ожидаемые нежелательные эффекты. Третья фаза выполняется на большом числе пациентов (не менее 1.000-5.000 человек). Определяют степень выраженности терапевтического эффекта, уточняют нежелательные эффекты. При исследовании параллельно с группой принимающей исследуемое лекарство, набирается группа, которая получает стандартный препарат сравнения (позитивный контроль) или неактивный препарат, который внешне имитирует изучаемое лекарство (плацебо контроль). Это необходимо для того, чтобы исключить элемент самовнушения при лечении данным лекарством. При этом принимает ли пациент контрольный препарат или новое лекарство может не знать не только сам пациент, но и врач и даже руководитель исследования. Параллельно с началом продаж нового лекарства фармацевтический концерн организует четвертую фазу клинических испытаний (постмаркетинговые исследования). Цель этой фазы – выявить редко встречающиеся, но потенциально опасные нежелательные эффекты лекарства. Участниками этой фазы являются все практикующие врачи, которые назначают лекарство и пациенту, которые его применяют. При обнаружении серьезных недостатков лекарство может быть отозвано концерном. В целом процесс разработки нового лекарства занимает от 5 до 15 лет.

При проведении клинических испытаний возросли интенсивность общения и кооперация специалистов в области фундаментальной и клинической фармакологии, токсикологии, клинической медицины, генетики, молекулярной биологии, химии и биотехнологии.

Фармакокинетические и фармакодинамические параметры стали определять как на этапе доклинических фармакологических и токсикологических исследований, так и на стадии клинических испытаний. Выбор доз стал базироваться на оценке концентраций лекарственных средств и их метаболитов в организме. В арсенал токсикологии вошли исследования in vitro и эксперименты на трансгенных животных, позволившие приблизить модели заболеваний к реально существующим болезням человека.

В развитие фармакологии большой вклад внесли отечественные ученые. Иван Петрович Павлов (1849 - 1936) руководил экспериментальной лабораторией в клинике С. П. Боткина (1879 - 1890), заведовал кафедрой фармакологии в Военно-медицинской академии Санкт-Петербурга (1890 -1895). До этого, в 1890 г., он был избран заведующим кафедрой фармакологии в Императорском Томском университете. Деятельность И. П. Павлова как фармаколога отличалась широким научным размахом, блестящей постановкой экспериментов и глубоким физиологическим анализом

фармакологических данных. Физиологические методы, созданные И. П. Павловым, позволили исследовать лечебное действие сердечных гликозидов (ландыш, горицвет, морозник) на сердце и кровообращение, установить механизм жаропонижающего эффекта антипирина, изучить влияние алкалоидов (пилокарпин, никотин, атропин, морфин), кислот, щелочей и горечей на пищеварение.

Гениальным завершением научного творчества И. П. Павлова стали работы по физиологии и фармакологии высшей нервной деятельности. С помощью метода условных рефлексов впервые был открыт механизм действия на ЦНС спирта этилового, бромидов, кофеина. В 1904 г. исследования И.П. Павлова были удостоены Нобелевской премии.

Николай Павлович Кравков (1865 - 1924) - общепризнанный основоположник современного этапа развития отечественной фармакологии, создатель большой научной школы, руководитель кафедры в Военно-медицинской академии (1899 - 1924). Он открыл новое экспериментально-патологическое направление в фармакологии, внедрил в экспериментальную практику метод изолированных органов, предложил и совместно с хирургом С. П. Федоровым осуществил в клинике внутривенный наркоз гедоналом. Н. П. Кравков является основателем отечественной промышленной токсикологии, эволюционной и сравнительной фармакологии, впервые изучал действие лекарственных средств на эндокринную систему. Двухтомное руководство Н. П. Кравкова "Основы фармакологии" издавалось 14 раз. В память о выдающемся ученом учреждены премия и медаль за работы, которые внесли значительный вклад в развитие фармакологии.

Ученики Н. П. Кравкова Сергей Викторович Аничков (1892 - 1981) и Василий Васильевич Закусов (1903-1986) провели фундаментальные исследования синаптотропных средств и препаратов, регулирующих функции ЦНС.

Прогрессивные направления в фармакологии создали М. П. Николаев (исследовал действие лекарственных средств при заболеваниях сердечно-сосудистой системы), В. И. Скворцов (изучал фармакологию синаптотропных и снотворных средств), Н. В. Вершинин (предложил для медицинской практики препараты сибирских лекарственных растений и полусинтетическую левовращающую камфору), А. И. Черкес (автор фундаментальных работ по токсикологии и биохимической фармакологии сердечных гликозидов), Н. В. Лазарев (разработал модели заболеваний для оценки действия лекарственных средств, крупный специалист в области промышленной токсикологии), А. В. Вальдман (создатель эффективных психотропных препаратов), М. Д. Машковский (создатель оригинальных антидепрессантов, автор популярного руководства по фармакотерапии для врачей), Е. М. Думенова (создала эффективные средства для лечения эпилепсии), А. С. Саратиков (предложил для клиники препараты камфоры, психостимуляторы-адаптогены, гепатотропные средства, индукторы интерферона).

Создание лекарственных препаратов - длительный процесс, включающий несколько основных этапов - от прогнозирования до реализации в аптеке.

Создание нового лекарственного средства представляет собой ряд последовательных этапов, каждый из которых должен отвечать определенным положениям и стандартам, утвержденным государственными учреждениями, Фармакопейным Комитетом, Фармакологическим Комитетом, Управлением МЗ РФ по внедрению новых лекарственных средств.

Разработка нового ЛВ включает следующие стадии:

1) Замысел создания нового ЛВ. Возникает обычно в результате совместной работы ученых двух специальностей: фармакологов и химиков-синтетиков. Уже на этой стадии осуществляется предварительный отбор синтезированных соединений, которые, по мнению специалистов, могут быть потенциально биологически активными веществами.
2) Синтез предварительно отобранных структур. На этой стадии так же осуществляется отбор, в результате которого вещества и т.д., не подвергаются дальнейшему исследованию.
3) Фармакологический скрининг и доклинические испытания. Основной этап, во время которого отсеиваются неперспективные вещества, синтезированные на предыдущем этапе.
4) Клиническая проверка. Ее выполняют только для перспективных БАВ, которые прошли все этапы фармакологического скрининга.
5) Разработка технологии производства нового ЛВ и более рациональной ЛФ.
6) Подготовка нормативной документации, включающей способы контроля качества как самого ЛВ, так и его ЛФ.
7) Внедрение ЛВ в промышленное производство и отработка всех стадийного получения в заводских условиях.

- Эмпирический путь: скрининг, случайные находки;
- Направленный синтез: воспроизведение структуры эндогенных веществ, химическая модификация известных молекул;
- Целенаправленный синтез (рациональный дизайн химического соединения), основанный на понимании зависимости «химическая структура фармакологическое действие».

Эмпирический путь (от греч. empeiria - опыт) создания лекарственных веществ основан на методе «проб и ошибок», при котором фармакологи берут ряд химических соединений и определяют с помощью набора биологических тестов (на молекулярном, клеточном, органном уровнях и на целом животном) наличие или отсутствие у них определенной фармакологической активности. Так, наличие противомикробной активности определяют на микроорганизмах; спазмолитической активности - на изолированных гладкомышечных органах (ex vivo); гипогликемической активности по способности понижать уровень сахара в крови испытуемых животных (in vivo). Затем среди исследуемых химических соединений выбирают наиболее активные и сравнивают степень их фармакологической активности и токсичности с существующими лекарственными средствами, которые используются в качестве стандарта. Такой путь отбора активных веществ получил название лекарственного скрининга (от англ. screen - отсеивать, сортировать). Ряд препаратов был внедрен в медицинскую практику в результате случайных находок. Так было выявлено противомикробное действие азокрасителя с сульфаниламидной боковой цепью (красного стрептоцида), в результате чего появилась целая группа химиотерапевтических средств сульфаниламиды.

Другой путь создания лекарственных веществ состоит в получении соединений с определенным видом фармакологической активности. Он получил название направленного синтеза лекарственных веществ.

Первый этап такого синтеза заключается в воспроизведении веществ, образующихся в живых организмах. Так были синтезированы адреналин, норадреналин, ряд гормонов, простагландины, витамины.

Химическая модификация известных молекул позволяет создать лекарственные вещества, обладающие более выраженным фармакологическим эффектом и меньшим побочным действием. Так, изменение химической структуры ингибиторов карбоангидразы привело к созданию тиазидных диуретиков, обладающих более сильным диуретическим действием.

Введение дополнительных радикалов и фтора в молекулу налидиксовой кислоты позволило получить новую группу противомикробных средств фторхинолонов с расширенным спектром противомикробного действия.

Целенаправленный синтез лекарственных веществ подразумевает создание веществ с заранее заданными фармакологическими свойствами. Синтез новых структур с предполагаемой активностью чаще всего проводится в том классе химических соединений, где уже найдены вещества, обладающие определенной направленностью действия. Примером может служить создание блокаторов Н2 гистаминовых рецепторов. Было известно, что гистамин является мощным стимулятором секреции хлористоводородной кислоты в желудке и что противогистаминные средства (применяемые при аллергических реакциях) не устраняют этот эффект. На этом основании был сделан вывод, что существуют подтипы гистаминовых рецепторов, выполняющих различные функции, и эти подтипы рецепторов блокируются веществами разной химической структуры. Была выдвинута гипотеза, что модификация молекулы гистамина может привести к созданию селективных антагонистов гистаминовых рецепторов желудка. В результате рационального дизайна молекулы гистамина в середине 70х годов XX века появилось противоязвенное средство циметидин - первый блокатор Н2 гистаминовых рецепторов. Выделение лекарственных веществ из тканей и органов животных, растений и минералов

Таким путем выделены лекарственные вещества или комплексы веществ: гормоны; галеновы, новогаленовы препараты, органопрепараты и минеральные вещества. Выделение лекарственных веществ, являющихся продуктами жизнедеятельности грибов и микроорганизмов, методами биотехнологии (клеточной и генной инженерии). Выделением лекарственных веществ, являющихся продуктами жизнедеятельности грибов и микроорганизмов, занимается биотехнология.

Биотехнологическими методами получают полусинтетические антибиотики. Большой интерес представляет получение в промышленном масштабе инсулина человека методом генной инженерии. Разработаны биотехнологические методы получения соматостатина, фолликулостимулирующего гормона, тироксина, стероидных гормонов. После получения новой активной субстанции и определения ее основных фармакологических свойств она проходит ряд доклинических исследований.

Различные ЛС имеют разные сроки годности. Срок годности - это период, в течение которого лекарственное средство должно полностью удовлетворять всем требованиям соответствующего Государственного стандарта качества. Стабильность (устойчивость) лекарственного вещества (ЛВ) и его качество тесно связаны между собой. Критерием стабильности служит сохранение качества ЛВ. Снижение количественного содержания фармакологически активного вещества в ЛС подтверждает его нестабильность. Этот процесс характеризуется константой скорости разложения ЛВ. Уменьшение количественного содержания не должно сопровождаться образованием токсичных продуктов или изменением физико-химических свойств ЛВ. Как правило, уменьшение количества ЛВ на 10% не должно происходить в течение 3-4 лет в готовых лекарственных формах и в течение 3 месяцев в ЛС, приготавливаемых в условиях аптеки.

Под сроком годности ЛС понимают период времени, в течение которого они должны полностью сохранять свою терапевтическую активность, безвредность и по уровню качественных и количественных характеристик соответствовать требованиям ГФ или ФС, в соответствии с которыми были выпущены и хранились в условиях, предусмотренных указанными статьями.

По истечении срока годности ЛС не может быть использовано без пере контроля качества и соответствующего изменение установленного срока годности.

Процессы, происходящие при хранении ЛС, могут привести к изменению их химического состава или физических свойств (образованию осадка, изменению окраски или агрегатного состояния). Эти процессы приводят к постепенной потере фармакологической активности или к образованию примесей, изменяющих направленность фармакологического действия.

Срок годности ЛС зависит от протекающих в них физических, химических и биологических процессов. На эти процессы большое влияние оказывает температура, влажность, свет, рН среды, состав воздуха и другие факторы.

К физическим процессам, происходящим во время хранения ЛС, относятся: поглощение и потеря воды; изменение фазового состояния, например плавление, испарение или сублимация, расслаивание, укрупнение частиц дисперсной фазы и др. Так, при хранении легколетучих веществ (раствор аммиака, бромкамфара, йод, йодоформ, эфирные масла) может изменяться содержание ЛВ в лекарственной форме.

Химические процессы протекают в виде реакций гидролиза, окисления-восстановления, рацемизации, образования высокомолекулярных соединений. Биологические процессы вызывают изменения в лекарствах под влиянием жизнедеятельности микроорганизмов, что приводит к снижению стабильности ЛС и инфицированию человека.

Лекарства чаще всего загрязняются сапрофитами, широко распространенными в окружающей среде. Сапрофиты способны разлагать органические вещества: белки, липиды, углеводы. Дрожжевые и нитчатые грибы разрушают алкалоиды, антипирин, гликозиды, глюкозу, различные витамины.

Срок годности ЛС может резко снижаться из-за низкого качества упаковки. Например, при хранении растворов для инъекций во флаконах или ампулах из некачественного стекла происходит переход силиката натрия и калия из стекла в раствор. Это приводит к увеличению значения рН среды и образованию так называемых «блесток» (частичек разрушенного стекла). При повышении рН соли алкалоидов и синтетических азотсодержащих оснований разлагаются со снижением или потерей лечебного действия и образованием токсических продуктов. Щелочные растворы катализируют процессы окисления аскорбиновой кислоты, аминазина, эрготала, викасола, витаминов, антибиотиков, гликозидов. Кроме того, щелочность стекла также способствует развитию микрофлоры.

Срок годности ЛС может быть увеличен стабилизацией.

Используют два метода стабилизации лекарств - физический и химический.

Методы физической стабилизации, как правило, основаны на защите лекарственных веществ от неблагоприятных воздействий внешней среды. В последние годы предложен ряд физических приемов повышения стойкости лекарств в процессе их приготовления и при хранении. Например, используется сублимационная сушка термолабильных веществ. Так, водный раствор бензилпенициллина сохраняет свою активность 1 - 2 сут, в то время как обезвоженный препарат активен в течение 2 - 3 лет. Ампулирование растворов можно осуществлять в токе инертных газов. Возможно нанесение защитных покрытий на твердые гетерогенные системы (таблетки, драже, гранулы), а также микрокапсулирование.

Однако методы физической стабилизации не всегда эффективны. Поэтому чаще используют методы химической стабилизации, основанные на введении в лекарства особых вспомогательных веществ - стабилизаторов. Стабилизаторы обеспечивают стабильность физико-химических, микробиологических свойств, биологической активности ЛС на протяжении определенного срока их хранения. Химическая стабилизация имеет особое значение для лекарств, подвергающихся различным видам стерилизации, особенно термической. Таким образом, стабилизация лекарств - комплексная проблема, включающая изучение устойчивости лекарств в виде истинных растворов или дисперсных систем к химическим превращениям и микробной контаминации.