Альфа 2 антагонисты. Общая характеристика препаратов группы альфа2-агонистов. «Проблемные места»: почему проблемные

Адреналин и норадреналин обладают примерно одинаковой альфа-адреностимулирующей активностью.

Альфа-адренорецепторы подразделяются на подтипы альфа1 и альфа2. Изначально альфа1-адренорецепторами были названы постсинаптические адренорецепторы, а альфа2-адренорецепторами - пресинаптические адренорецепторы симпатических окончаний. В настоящее время известно, что альфа2-адренорецепторы располагаются и на постсинаптических мембранах.

Стимуляция альфа1-адренорецепторов приводит к типичным альфа-адренергическим эффектам - в том числе к сужению сосудов. Селективными стимуляторами альфа1-адренорецепторов служат фенилэфрин и метоксамин, селективным блокатором - празозин.

Стимуляция же альфа2-адренорецепторов приводит к пресинаптическому торможению выделения норадреналина из симпатических окончаний, а также ко многим другим реакциям - торможению выделения ацетилхолина из холинергических окончаний, подавлению липолиза в липоцитах, угнетению секреции инсулина, стимуляции агрегации тромбоцитов и сужению сосудов некоторых органов.

Селективные стимуляторы альфа2-адренорецепторов - это, в частности, клонидин и альфа-метилнорадреналин (образующийся in vivo из метилдофы). Оба эти вещества оказывают гипотензивный эффект, взаимодействуя с альфа2-адренорецепторами стволовых симпатических центров, отвечающих за поддержание АД.

Селективным блокатором альфа2-адренорецепторов является йохимбин.

Стимуляция альфа-адренорецепторов приводит к сокращению гладких мышц сосудов, бронхов, сфинктера мочевого пузыря и расслаблению гладких мышц кишечника. См. табл. 3.1, табл. 3.2 и табл. 3.3

№ 2. Адренорецепторы, эффекты их стимуляции и блокады

Вы читаете цикл статей о гипотензивных (антигипертензивных) препаратах. Если вы хотите получить более целостное представление о теме, пожалуйста, начните с самого начала: обзор гипотензивных средств, действующих на нервную систему.

Адренорецепторы - это рецепторы, чувствительные к катехоламинам. К катехоламинам относятся адреналин (эпинефрин), норадреналин и их предшественник дофамин . Как вы должны помнить из предыдущей статьи про строение симпатической нервной системы, адреналин и норадреналин выделяются в кровь мозговым веществом надпочечников, а также являются медиаторами (передатчиками возбуждения) во многих синапсах (местах контакта клеток, где передается нервное возбуждение).

В нашем организме имеется много рецепторов, восприимчивых к катехоламинам. Адреналин и норадреналин действуют на разные подтипы адренорецепторов неодинаково, поэтому эффекты этих катехоламинов тоже немного отличаются. Например, норадреналин по сравнению с адреналином сильнее суживает сосуды и вызывает больший подъем артериального давления.

Схема строения синапса

Теперь перейдем к перечислению видов и эффектов адренорецепторов. Это материал из курса нормальной физиологии, но его усвоение позволит вам легко предсказывать как полезные, так и побочные эффекты лекарств, действующих на адренорецепторы.

Упрощенно таблица выглядит так:

снижение проницаемости сосудов при воспалении

(эти рецепторы являются механизмом «отрицательной обратной связи» для защиты от чрезмерной стимуляции катехоламинами )

• увеличение силы сердечных сокращений,
• увеличение частоты сердечных сокращений (ЧСС),
• увеличение проводимости в проводящей системе сердца,
• увеличение риска различных аритмий

• ослабление силы сокращений,
• снижение ЧСС,
• ухудшение проводимости,
• снижение риска аритмий

1. стимуляторы рецепторов называются также миметиками (греч. mimētikos - подражающий) и агонистами (лат. agon - борьба). Например: адреномиметики, агонисты β 2 -адренорецепторов.
2. Блокаторы рецепторов называются антагонистами (греч. anti - против). Реже - (.)литиками (от греч. lysis - растворение). Например:
   • холиноблокаторы также называются холинолитиками,
   • блокаторы кальциевых каналов (БКК) называются антагонистами кальция (АГ). Об этой важной группе антигипертензивных средств я расскажу отдельно.

В медицине используется большое количество препаратов, влияющих на адренорецепторы.

На α-адренорецепторы действуют:

1. альфа 1 -адреномиметики: ксилометазолин, нафазолин, оксиметазолин применяются местно в нос для лечения насморка и заложенности носа, суживают сосуды, оказывают антиконгестивный (противоотечный) эффект.
2. альфа 1 -адреноблокаторы: препараты для лечения артериальной гипертензии и урологических проблем.
3. альфа 2 -адреномиметики: препараты центрального действия для лечения артериальной гипертензии (клофелин и др.).
4. альфа 2 -адреноблокаторы: йохимбин (стимулятор потенции).

На β-адренорецепторы действуют:

1. бета 1 -адреномиметики: добутамин, ибопамин . Это стимуляторы сердечной деятельности при острой сердечной недостаточности (например, при инфаркте миокарда).
2. β 1 -адреноблокаторы: лечение артериальной гипертензии и хронической сердечной недостаточности.
3. бета 2 -адреномиметики: сальбутамол, фенотерол, тербуталин, арутерол и др. Используются для расширения бронхов при бронхоспазме и бронхиальной астме.

Напишите свой комментарий:

Работает на WordPress. Дизайн от Cordobo (с изменениями).

Альфа 2 адренорецепторы

На поверхности жировых клеток находятся адренорецепторы двух типов: бета 1 и альфа 2 . Бета-1 рецепторы – это «хорошие парни». Они активируют гормонозависимую липазу – фермент, который расщепляет жиры и позволяет им выделяться в системный кровоток для дальнейшей утилизации. А вот альфа -2 – «плохие парни». Они блокируют ферменты, расщепляющие жиры в жировых клетках, и тем самым способствуют аккумуляции жировой ткани.

Распределение рецепторов в подкожной клетчатке

Разные свойства жировых отложений обусловлены тем, что количество катехоламиновых рецепторов на мембранах адипоцитов, расположенных в области подбородка, шеи, верхней половины грудной клетки, значительно превосходит количество рецепторов в жировых клетках в области живота, ягодиц, бедер. В связи с этим любые способы воздействия на жировую ткань вызывают липолиз в основном в тех отложениях жира, в которых много катехоламиновых рецепторов, поэтому жировые «фартук» и «галифе» практически не поддаются терапии.

Женщины. Между прочим, у женщин в области бедер и ягодиц жировая ткань тоже содержит преимущественно А2 адренорецепторы. Получается, что наши проблемы объясняются генетической предрасположенностью и особенностями гормональных и ферментных механизмов, которые мы только что обсудили.

«Проблемные места»: почему проблемные?

Проблемыми эти места становятся потому, что жир оттуда при жиросжигании не уходит. Можно стать как скелет, но в проблемных местах будет жир. Это связано с тем, чтоколичество альфа-2- и бета-1-адренорецепторов на поверхности адипоцитов разных частей тела неодинаково. Если количество альфа-2-адренорецепторов преобладает над количеством бета-адренорецепторов, адипоцит больше работает на вход жиров и меньше на выход. В результате – жир откладывается по телу неравномерно. Это определено индивидуальной (генетической, наследственной) особенностью и половой принадлежностью. У женщин альфа-2-адренорецепторов больше в жировых клетках в области ягодиц, бёдер, коленей. У мужчин – в области подкожной жировой клетчатки живота и жировой клетчатки кишечника. Установлено, что жировые клетки в этих местах в 6 раз больше накапливают жир и в 6 раз меньше отдают жир при похудании.

Альфа-2 рецепторы.

Ну теперь вы отчасти понимаете, почему так сложно избавиться от жира в проблемных местах; из-за того что так много альфа-рецепторов связывается с катехоламинами, стимулировать расщепление жира в этих зонах гораздо сложнее.

Альфа-2 рецепторы представлены в большом количестве и наиболее функционально активны в участках выраженного скопления жировой ткани: наружная поверхность тазобедренного сустава, внутренние поверхности коленных суставов. Вероятно, это может объяснить устойчивость этих жировых отложений к различным диетам.

Хронический стресс и адренорецепторы.

Ключ к пониманию проблемных зон – это хронический стресс. Дело в том, что постоянно повышенные гормоны кортизол и адреналин приводят к изменению числа адренорецепторов и увеличивают количество «проблемных зон». Запомните, что при постоянном хроническом стрессе вы не решите вопрос «проблемных» зона!

Другие гормоны (тироксин, эстрадиол, пролактин и др.)

Как 17бета-эстрадиол, так и прогестерон уменьшают экспрессию альфа2-адренорецепторов, но прогестерон имеет более выраженную способность (в сравнении с 17бета-эстрадиолом) увеличивать плотность бета-адренорецепторов, активизируя липолиз, стимулируемый норэпинефрином (норадреналином)

Карта тела.

http://ru-healthlife.livejournal.com/.html (Л. Макдональд)

4 комментария:

Спасибо, интересная статья. Андрей, а существуют ли препараты, блокирующие действие альфа-2 адренорецепторов?

Да, такие препараты есть. Самый известный - йохимбин, который, возбуждая бета-адренорецепторы и блокируя альфа-адреноцепторы, и оказывает жиросжигающее действие. Йохимбин оказывает ярко выраженное симпатолитическое и стимулирующее действие на организм. Также может использоваться в качестве легкого антидепрессанта, за счет своей способности ингибировать МАО (МоноАминоОксидазу). Но как и везде - побочные эффекты и синдром отмены.

Ваши статьи взрывают мозг! Сижу перечитываю по три-четыре раза каждое предложение. Жутко интересно, но в то же время напряжительно) спасибо вам за сайт!

Адренорецепторы Альфа-адренорепторы

Сосуды кожи, слизистых оболочек, внутренних органов (прекапиллярные артериолы), кровеносные

Спазм, повышение ОПСС и АД

Радиальная мышца радужной оболочки глаза

Гладкие мышцы кишечника

Сфинктеры ЖКТ и мочеполового тракта

Гладкие мышцы предстательной железы

Окончания адренергических и холинергических нейронов (пресинаптические рецепторы в ЦНС и на периферии)

Уменьшение выброса медиатора

(норадреналина и других)

Снижение активности сосудодвигательного центра,

Сосуды кожи, слизистых

Моторики и тонуса ЖКТ и кишечника

Внесинаптические рецепторы в сосудах

Снижение секреции инсулина

Бета-адренорецепторы

Тахикардия, увеличение сердечного выброса и скорости АV проведения

Юкстагломерулярные клетки почек

Увеличение секреции ренина

Активация сосудодвигательного центра

Сосуды скелетных мышц

Расширение, снижение АД

Расслабление, снижение возбудимости

-клетки островков Лангерганса

АД Р Е Н О М И М Е Т И К И

Эффекты

Сосуды кожи и слизистых оболочек (в большей степени)

Органов брюшной полости

Мозга и сердца (меньше, т.к. в них преобладают в2-рецепторы расширяющие сосуды)

Не является катехоламином (содержит только 1 гидроксильную группу в ароматическом ядре). Мало подвержен действию КОМТ - более длительный эффект. Преобладает действие на сосуды.

1.Сужение кровеносных сосудов.

2. Расширение зрачка (активирует а1-рецепторы радиальной мышцы радужки)

3. Понижение внутриглазного давления (Увеличивает отток внутриглазной жидкости).

1.Лечение острых гипотоний 0,1-0,5 мл 1% р-р в 40 мл 5-40%р-ра глюкозы

2. Риниты, конъюнктивиты. 0,25 %-0,5% р-ры

3. С местными анестетиками (для уменьшения резорбтивного эффекта)

4. Осмотр глазного дна

расширение зрачка (менее продолжительно, чем атропин)

5. Лечение открытоугольной формы глаукомы.

Стимуляция пресинаптических α 2 -адренорецепторов в ЦНС (тормозные).

Эти рецепторы, стабилизируя пресинаптическую мембрану, уменьшают выброс медиаторов

(норадреналина, дофамина, и возбуждающих аминокислот – глутаминовой, аспарагиновой).

Гипотензивный эффект обусловленуменьшением выделения норадреналина к прессорным нейронам СДЦ .

Это снижает центральный симпатический тонус и повышает тонус блуждающего нерва.

Локлизация α 2 - рецепторов и эффекты их стимуляции

Продолговатый мозг – снижение тонуса симпатической нервной системы, повышение тонуса блуждающего нерва.

Кора больших полушарий – седация, сонливость.

Поджелудочная железа – торможение секреции инсулина.

Пресинаптическая мембрана - уменьшают выделение норадреналина из окончаний симпатических нервов. Увеличение выделения ацетилхолина из окончаний парасимпатических нервов.

В последние годы эти препараты применяются редко, что объясняется их плохой переносимостью.

Седативный эффект (сонливость, общая сла­бость, нарушение памяти),

Нарушение половой функции.

Для продолжения скачивания необходимо собрать картинку:

Адренорецепторы

Адренорецепторы - рецепторы к адренэргическим веществам. Реагируют на адреналин и норадреналин. Различают по меньшей мере 4 группы рецепторов, которые несколько различаются по опосредуемым эффектам, локализации, а также аффинитету к различным веществам: альфа-1, альфа-2, бета-1 и бета-2 адренорецепторы.

Альфа-1 и бета-1 рецепторы локализуются в основном на постсинаптических мембранах и реагируют на действие норадреналина, выделяющегося из нервных окончаний постганглионарных нейронов симпатического отдела. Альфа-2 и бета-2 рецепторы являются внесинаптическими, а также имеются на пресинаптической мембране тех же нейронов. На альфа-2 рецепторы действуют как адреналин, так и норадреналин. Бета-2 рецепторы чувствительны в основном к адреналину. На альфа-2 рецепторы пресинаптической мембраны норадреналин действует по принципу отрицательной обратной связи - ингибирует собственное выделение. При действии адерналина на бета-2 адренорецепторы пресинаптической мембраны выделение норадреналина усиливается. Поскольку адреналин выделяется из мозгового слоя надпочечников под действием норадреналина, возникает петля положительной обратной связи.

Кратко охарактеризовать значение рецепторов можно следующим образом:

Альфа-1 - локализуются в артериолах, стимуляция приводит к спазму артериол, повышению давления, снижению сосудистой проницаемости и уменьшению эксудативного воспаления.

Альфа-2 - локализуются в гипоталамо-гипофизарной зоне, являются «петлёй обратной отрицательной связи» для адренэргической системы, их стимуляция ведёт к снижению артериального давления.

Бета-1 - локализуются в сердце, стимуляция приводит к увеличению частоты и силы сердечных сокращений, кроме того, приводит к повышению потребности миокарда в кислороде и повышению артериального давления

Бета-2 - локализуются в бронхиолах, стимуляция вызывает расширение бронхиол и снятие бронхоспазма. Эти же рецепторы находятся на клетках печени, воздействие на них гормона вызывает гликогенолиз и выход глюкозы в кровь.

Медицинское значение Править

На блокаде или стимуляции адренорецепторов основано действие нескольких больших групп фармакологических препаратов, таких как гипотензивные (альфа-1-блокаторы, альфа-2-миметики, бета-1-блокаторы), противоаритмические (бета-1-блокаторы), антиастматические (бета-2-миметики), средства против насморка (альфа-1-адреномиметики) и многих других. Кроме веществ, непосредственно стимулирующих адренорецепторы, возможно и опосредованное стимулирование при помощи ингибиторов фермента моноаминооксидазы (MAO). Этот фермент разлагает адреналин и норадреналин, препятствуя чрезмерной стимуляции рецепторов. Ингибирование фермента приводит к возрастанию концентрации адреналина и норадреналина и усилению стимуляции рецепторов. Ингибиторы МАО применяются как антидепрессанты.

См.также Править

Источники Править

Адренергические синапсы. Раздел курса лекций В.В. Майского, Факультет фундаментальной медицины МГУ

Эта страница использует содержимое раздела Википедии на русском языке. Оригинальная статья находится по адресу: Адренорецепторы. Список первоначальных авторов статьи можно посмотреть в истории правок. Эта статья так же, как и статья, размещённая в Википедии, доступна на условиях CC-BY-SA .

Альфа 2 адренорецепторы

АЛЬФА- 2 АДРЕНОМИМЕТИКИ

Toshiki Mizobe, Mervyn Maze:

// New Drugs in Anesthesia Vol. 33,

Клонидин, агонист 2 адренорецепторов (А2АР), был введен в клиническую практику в качестве антигипертензивного препарата более 25 лет назад. Кроме использования в качестве антигипертензивного препарата, клонидин использовался при многих состояниях, начиная от психиатрической патологии и кончая лечением детей с задержкой роста. В ветеринарной практике в течение нескольких лет он использовался в качестве анестетика. Экспериментальные и клинические исследования привели к тому, что в течение последних лет внимание анестезиологов сфокусировано на использовании препаратов этого класса в качестве препаратов для анестезии. Последней тенденцией является разработка и использование таких суперселективных препаратов, как дексометедомидин.

Alquist дифференцировал адренорецепторы на альфа и бета подклассы, причем эта классификация лежит в основе деления по механизму действия и мощности современных препаратов синтетических и естественных катехоламинов. Интенсивность действия катехоламинов на бета- адренорецепторы позволила выделить два подкласса бета 1 и бета 2 адренорецепторы. Что касается альфа-адренорецепторов, то следующим шагом было определение их как адренорецепторов, регулирующих выброс нейротрансмиттеров. В результате этих физиологических исследований было выяснено, что альфа-2 аренорецепторы располагаются в пресинапсе, а альфа 1 в постсинапсе. Эта красивая анатомическая классификация была, однако, бесполезной, поскольку были обнаружены такие альфа-2 адренорецепторы, которые располагались постсинаптически или даже вне синапса, и поэтому их довольно-таки сложно назвать регуляторами выброса нейротрансмиттеров. Синтез селективных антагонистов альфа-адренорецепторов привел к тому, что альфа-адренорецепторы теперь классифицируются на две подгруппы по фармакологическому принципу. Современная фармакологическая классификация на альфа-1 и альфа-2 адренорецепторы основана на реакции, возникающей в ответ на селективные агонисты для альфа-1 это празозин, а для альфа-2 это йохимбин.

Имеются две отдельные номенклатуры этих рецепторов, одна основана на фармакологических признаках (альфа 2 А, В или С) а вторая на величине молекулярного веса, причем разработка этих двух номенклатур дала окончательный результат альфа 2 адренорецепторы, в свою очередь, делятся на три подгруппы. В соответствии с молекулярно- генетической классификацией, которая основывается на локализации гена, ответственного за синтез белка рецептора в хромосоме, выделены следующие подгруппы: альфа-2 С2 во второй хромосоме, альфа-2 С4 в четвертой и альфа-2 С10 в десятой хромосоме. В разных областях мозга, как и в разных органах, обычно содержатся разные подтипы рецепторов, однако это совсем не является обязательным.

Структура этих рецепторов идентична таковой других нейротрансмиттерных рецепторов, в том числе и других адренергических рецепторов альфа 1 и бета, структуре мускариновых, допаминовых. опиатных, аденозиновых и серотониновых рецепторов. Эти белки состоят из одной полипептидной цепочки, которая насквозь проникает через клеточную мембрану семь раз подряд. Гидрофобные домены рецепторов, связанные с мембраной, очень сходны по своей первичной структуре. Итак, считается, что гидрофобные участки распознают такие эндогенные лиганды, как адреналин и норадреналин. Разные адренорецепторные белки имеют разную структуру цитоплазматических участков. Это является основой реакции рецептора, также на этот процесс влияет состав цитозоля. Особенно четко это можно проследить на примере того как рецепторы образуют “точки контакта“ с эффекторными механизмами, начиная с белков, связывающих гуанин (G-протеины).

Эти связывающие белки обеспечивают передачу трансмембранного потенциала на эффекторный механизм, который может быть трансмембранным ионным каналом или внутриклеточным каскадом вторичных мессенджеров. Выделено около 20 видов G-протеинов, которые разнятся по аминокислотному составу в одной из трех субъединиц, а именно альфа. Это и обеспечивает специфичность реакции, осуществляемой через каждый тип адренорецепторов. G-протеины могут быть также классифицированы в соответствии с их чувствительностью к бактериальным токсинам холерному и коклюшному токсинам. Имеется по крайней мере четыре типа G-протеина, чувствительного к коклюшному токсину, которые связываются с альфа2 адренорецепторами и осуществляют реализацию ответной физиологической реакции через эффекторные механизмы.

Все альфа-2 адренорецепторы при активации способны ингибировать аденилатциклазу. В результате уменьшается накопление циклического аденозинмонофосфата (цАМФ), снижается стимуляция цАМФ- зависимой протеинкиназы, и, в конце концов, это угнетает фосфорилирование регуляторных белков-мишеней. Однако, во многих случаях снижения накопления цАМФ недостаточно, чтобы осуществлять альфа-2 адренергические реакции. Другим эффекторным механизмом является вход калия в клетку через активируемые кальцием калиевые каналы. Эти изменения проницаемости клеточной мембраны для отдельных ионов вызывает гиперполяризацию мембраны и может эффективно угнетать нейроны. Активация альфа 2 адренорецепторов также угнетает механизмы входа кальция в клетку через вольтаж - зависимые кальциевые каналы в нервных окончаниях. Это может объяснить ингибирующий эффект альфа-2 адренорецепторов на внеклеточный выброс нейротрансмиттеров.

Клонидин производное имидазолина, является селективным частичным агонистом альфа-2 адренорецепторов с отношением примерно 200:1 (альфа-1 к альфа-2) Клонидин быстро и практически полностью абсорбируется после пер орального назначения и пик его концентрации в плазме отмечается черезминут после приема. Клонидин также можно использовать в такой лекарственной форме, как длительная пролонгированная форма в виде трансдермального пластыря. В этом случае терапевтическая концентрация в крови достигается примерно через двое суток. Время полуэлиминации клонидина составляет от 9 до 12 часов, причем примерно 50% препарата метаболизируется в печени до неактивных метаболитов, тогда как остальное выделяется почками в неизмененном виде.

Альфа-метилдофа метаболизируется до альфа-метилнорадреналина, который является полным агонистом альфа-2 адренорецепторов и примерно в 10 раз более селективен для альфа-2 , чем для альфа 1 адренорецепторов. Поскольку необходима трансформация препарата в активную субстанцию, и она происходит довольно медленно (4-6 часов) и не всегда предсказуема, то пока создана единственная парентеральная лекарственная форма препарта. Она называется гуанабенц (Guanabenz) и практически идентична клонидину по клиническим эффектам, однако препарат менее активен, чем клонидин и имеет гораздо меньшую продолжительность действия, поскольку время полуэлиминации препарата составляет 6 часов. У гуанфацина наиболее длительное время полужизни (14-18 часов) из всех применяемых в клинической практике альфа-2 агонистов. Последние два из названных препаратов являются производными гуанидина.

Медетомидин (4- - имидазол) является прототипом суперселективных агонистов альфа-2 адренорецепторов нового поколения. Он примерно на порядок более селективен, чем клонидин и является полным агонистом данного класса рецепторов. Медетомидин обладает высокой активностью и активен в очень низких (наномолярных) концентрациях. Он широко используется в ветеринарной практике в Европе. С тех пор, как стало известно, что только D-энанциомер данного рацемата является активным ингредиентом, дексмедетомидин был введен в клиническую практику. Исследования III ступени позволили обеспечить введение данного препарата в Европе и США для использования в периоперационный период.

Некоторые лиганды, имеющие в своей структуре имидазольное кольцо могут соединяться с неадренергическими имидазол предпочтительными рецепторами, также, как и с альфа-2 адренорецепторами. Влияние лигандов альфа-2 адренорецепторов на сердечно-сосудистую систему зависит от того, активируются ли при этом имидазоловые рецепторы.

Центральная нервная система.

Наиболее значимым из действий, оказываемых альфа-2 адреномиметиками на ЦНС, является седативное. Хотя это их свойство является нежелательным, когда клонидин назначают больным с артериальной гипертензией, это может быть очень важным, когда все тот же клонидин используют для премедикации. Это действие альфа-2 адреномиметиков значительно потенцируется при их одновременном назначении с бензодиазепинами. Недавно было локализовано место реализации седативного эффекта данных препаратов в ЦНС. На молекулярном уровне- это действие альфа-2 адреномиметиков на постсинаптические альфа-2 адренорецепторы и G- протеин, чувствительный к коклюшному токсину, что в результате приводит к угнетению активности аденилатциклазы, что, в свою очередь, дает изменение фосфорилирования белков, образующих ионные каналы.

Другим очень важным эффектом альфа-2 адреномиметиков является анксиолитический, который сравним с таковым эффектом бензодиазепиновых производных. Клонидин также может купировать панические приступы у человека. Однако, более высокие дозы альфа-2 адреномиметиков могут вызвать наоборот, анксиогенное действие через стимуляцию альфа-1 рецепторов.

Активация альфа-2 адренорецепторов дает мощный обезболивающий эффект как на спинальном, так и на супраспинальном уровне. В эксперименте на животных, клонидин давал более выраженный аналгетический эффект, чем морфин. Более того, при совместном назначении опиатов и альфа-2 адреномиметиков отмечается синергизм их аналгетической активности. Комбинация клонидина с наркотиками выгодна тем, что для достижения адекватного обезболивания необходима меньшая доза каждого препарата, в свою очередь, это снижает как частоту, так и тяжесть побочных эффектов. Ossipov с соавт. исследовали взаимодействия между клонидином и опиатами на крысах. Тип взаимодействия зависел от пути введения (системный или интратекальный), соотношения доз вводимых препаратов и уровня болевой стимуляции (спинальный или супраспинальный). Синергизм был обнаружен только тогда, когда препараты вводились интратекально и только в тех случаях, когда рефлекторная дуга замыкалась на спинальном уровне (тест раздавливания хвоста у крыс).

Eisenach c соавт. провели клиническое исследование для того, чтобы определить, как взаимодействуют клонидин и фентанил при эпидуральном введении то есть является ли их взаимодействие суммацией или синергизмом при обезболивании в послеоперационном периоде. Хотя изоболографический анализ показал одинаковое суммационное взаимодействие, группы пациентов были слишком малы для выявления истинного суммационного синергизма, если таковой на самом деле присутствовал.

Мощное аналгетическое действе клонидина не может быть прервано введением налоксона, антагониста опиатов, таким образом, аналгезия, которую дают опиаты и клонидин имеют разные механизмы действия, но точка приложения этих препаратов одна и та же и они имеют один и тот же пострецепторный механизм. Поэтому к этим препаратам может развиваться перекрестная толерантность. Альфа-2 агонисты применимы в случаях, когда наблюдается синдром отмены опиатов.

Недавно альфа-2 адреномиметики были использованы для лечения других синдромов отмены, например, при отмене алкоголя и бензодиазепинов. У человека дексмедетомидин может снимать ишемическую боль, а также регулировать аффективный компонент ишемической боли. Однако в эксперименте введение этого препарата в доземкг/кг в эксперименте не влияло на восприятие боли.

Одним из очень важных свойств этой группы препаратов является их способность снижать потребность в ингаляционных анестетиках. Kaukinen и Pyykko продемонстрировали снижение на 15% минимальной альвеолярной концентрации фторотана во время подострого эксперимента на крысах при введении им клонидина. Bloor и Flacke отметили, что клонидин может снижать МАС для фторотана более, чем на 50% в зависимости от назначаемой дозы. Это снижение МАС обратимо при назначении альфа-2 антагонистов. Ограничивающим фактором является аффинитет клонидина к альфа-1 адренорецепторам и их активация. При этом наблюдается функциональный антагонизм в центральной нервной системе. Более селективные альфа-2 адреномиметики могут снижать МАС для ингаляционных анестетиков еще больше. Азепексол снижает МАС для изофлюрана у собак на 85%, тогда как дексметедомидин, наиболее селективный альфа-2 адреномиметик, снижает МАС для фторотана у животных более, чем на 95 %. Это доказывает, что сам по себе этот препарат может выступать в качестве анестетика. В этом случае не активируются опиатные рецепторы Это снижение потребности в анестетике также отмечается у людей не ограничивается только ингаляционными анестетиками (см. ниже).

Альфа-2 адреномиметики могут также снижать внутриглазное давление, поэтому эти препараты могут быть использованы для предупреждения подъема внутриглазного давления во время ларингоскопии и интубации. Сообщается, что эти препараты снижают внутриглазное давление как путем снижения выработки водянистой влаги, так и облегчая отток водянистой влаги глаза. Однако, рецепторный механизм остается пока спорным, поскольку некоторые авторы считают, что скорее имидазольные, чем альфа-2 адренорецепторы отвечают за реализацию этого действия.

Экспериментальное применение альфа-2 агонистов и антагонистов в исследованиях относительно защиты тканей мозга при ишемии привело к получению спорных данных.

Hoffman с соавт. сообщили, что клонидин и дексмедетомидин могут улучшить исход при их использовании при неабсолютной глобальной ишемии мозга. Недавно нейропротективный эффект дексмедетомидина был подтвержден в эксперименте на кроликах при фокальной ишемии, даже, когда препарат назначался после начала ишемии. С другой стороны, Gustafson и соавт. продемонстрировали, что идазоксан, антагонист альфа-2 адренорецепторов, также может служить церебропротектором при глобальной ишемии. Этот парадокс может быть разрешен недавним сообщением Maiese и соавт. Они показали, что и идазоксан, и рилменидин, агонисты и антагонисты альфа-2 адренорецепторов имеют аффинитет к имидазоловым рецепторам, через которые реализуется церебропротективный эффект. Таким образом, в этом механизме альфа-2 адренорецепторы не задействованы. Тем не менее, вне зависимости от механизма действия, мы считаем, что он не связан с сосудами головного мозга, хотя дексмедетомидин может снижать скорость церебрального кровотока зависимости от дозы.

Сердечно- сосудистая система.

Действие альфа-2 адреномиметиков на сердечно-сосудистую систему может быть классифицировано на периферическое и центральное. Альфа-2 агонисты угнетают выброс норадреналина из периферических пресинаптических нервных окончаний и это свойство этой группы препаратов дает брадикардию. До сих пор постсинаптических альфа-2 адренорецепторов в миокарде не обнаружено поэтому маловероятно, что альфа-2 адреномиметики оказывают прямое воздействие на миокард. Постсинаптические альфа-2 адренорецепторы имеются как в артериальном, так и в венозном русле, поэтому там возможна вазоконстрикция.

С клинической точки зрения, действие альфа-2 адреномиметиков на коронарный кровоток важнее всего в действии этих препаратов на сосудистое русло. Их сосудосуживающее действие на коронарные сосуды может вызвать ишемию. Однако, любое прямое сосудосуживающее действие может быть нивелировано уменьшением симпатического тонуса. Более того, альфа-2 адреномиметики также способствуют выбросу фактора расслабления- производного эндотелия (оксида азота) в коронарных артериях и увеличивать коронарный кровоток через механизм эндогенного и экзогенного аденозина в модели in vivo.

Интратекальное введение клонидина приводит к развитию двухфазного действия на артериальное давление, причем маленькая доза (150 мкг) вызывает гипотонию, тогда как большая доза (450 мкг) вызывает гипертензию, в основном из-за периферической вазоконстрикции. Умеренная доза (300 мкг) оказывает незначительное действие на артериальное давление, в основном вследствие уравнивания периферического и центрального эффектов.

Клонидин вызывает гипотонию и брадикардию через структуры ЦНС. Механизм этих эффектов может включать в себя ингибирование симпатического тонуса и потенциацию парасимпатического тонуса. Однако, точный механизм действия неизвестен. Тогда как ядро tractus solitaruis (известно, что эта структура способна регулировать активность парасимпатической нервной системы) является очень важной центральной точкой приложения действия клонидина. Известны и другие ядра: locus coeruleus, заднее моторное ядро блуждающего нерва и nucleus reticularis lateralis, которые также могут участвовать в реализации таких эффектов, как гипотония и брадикардия. Брадикардия особенно часто возникает у больных, у которых имеется исходно низкая частота сердечных сокращений, и когда в качестве миорелаксанта используется бромид векурония, поскольку он имеет атропиноподобный эффект.

Недавно Tibricia и Bousquet с соавт. подтвердили, что имидазоловые рецепторы играют важную роль в развитии гипотензивного эффекта при применении альфа-2 адреномиметиков. Они также предположили, что гипотензивный и седативный эффекты альфа-2 адреномиметиков реализуются через разные рецепторы.

У альфа-2 адреномиметиков существует также и антиаритмический эффект. Дексмедетомидин купирует аритмии, вызванные адреналином, во время фторотанового наркоза. Как центральные альфа-2 адренорецепторы, так и имидазоловые рецепторы вовлекаются в антиаритмическое действие препарата. Антиаритмического эффекта в эксперименте на животных отмечено не было, что позволяет сделать предположение о том, что данное действие реализуется через блуждающий нерв.

Действие альфа-2 адреномиметиков на мозговой кровоток во время анестезии также не обойдено вниманием. Zornow и соавт. и Karlsson с соавт. показали, что дексмедетомидин снижает церебральный кровоток у собак во время наркоза изофлюраном и фторотаном. Эта идея может быть привлекательной, поскольку позволяет защитить мозг от избыточного кровенаполнения. Недавно это предположение было подтверждено сообщением McPherson и Traystman, которые показали, что дексмедетомидин облегчает реакцию тканей мозга на гипоксию во время изофлуранового наркоза.

Угнетающее действие клонидина на дыхание незаметно до тех пор, пока не применяются большие его дозы. Eisenach сообщил, что при внутривенном введении клонидина оказывает гипоксическое действие и связал с этим изменения агрегации тромбоцитов. Хотя альфа-2 адреномиметики могут вызывать умеренное угнетение дыхания, действие клонидина в этом плане значительно слабее, чем действие многих наркотических аналгетиков. В клинически применяемых дозах, угнетение дыхания не может быть зарегистрировано за исключением очень чувствительных тестов, например исследования с применением вентиляции газовой смесью с повышенным содержанием СО2. Клонидин не усиливает угнетения дыхания, которое может быть вызванном опиатами. Вдобавок, клонидин в ингаляциях может снимать бронхоконстрикцию у больных бронхиальной астмой и также может применяться у больных с синдромом сонного апноэ.

Альфа-2 адреномиметики усиливают секрецию гормона роста. Хотя точный механизм этого явления до сих пор не выяснен, Devsea с соавт. предположили, что альфа-2 адренорецепторы могут активировать рилизинг-фактор гормона роста. Альфа-2 агонисты, которые имеют в своем составе имидазольные структуры, угнетают стероидогенез. Однако, при использовании среднетерапевтических доз этот эффект не может иметь серьезного значения. Эти препараты снижают симпатический тонус, поэтому они могут купировать так называемый “хирургический стресс”. Хотя исследования in vitro показали, что что эти препараты регулируют выработку катехоламинов в мозговом слое надпочечников, это их действие оспаривается другими авторами. Также альфа-2 агонисты могут угнетать выработку инсулина бета-клетками островков Лангерганса поджелудочной железы прямым образом. Опять же, это их действие не приведет к тяжелой гипогликемии, если препарат применяют в среднетерапевтических дозах.

Альфа-2 агонисты угнетают выработку слюны, что оказывается полезным, когда их используют для премедикации. Альфа-2 агонисты могут влиять на секрецию соляной кислоты в желудке через пресинаптические механизмы, хотя у человека существенного изменения кислотности желудочной среды не отмечается. Эти препараты также могут блокировать секрецию воды и электролитв в просвет тонкой кишки, поэтому они эффективны для лечения водянистой диареи.

Альфа-2 адреномиметики обладают диуретическим действием, особенно у животных. Угнетение выработки антидиуретического гормона (АДГ) и увеличение клубочковой фильтрации являются главными механизмами реализации этого эффекта. Недавно было сделано предположение и том, что эти препараты стимулируют выброс предсердного натрийуретического фактора.

Агрегация тромбоцитов под влиянием альфа-2 адреномиметиков увеличивается. В клинических условиях это действие уравнивается путем уменьшения концентрации циркулирующих катехоламинов.

Поскольку седативный, анксиолитический и антисиалогенный эффекты являются привлекательными преимуществами для премедикации, то неудивительно, что эти препараты стоит применять для премедикации. Недавно Doak и Duke сообщили, что применение клонидина в дозе 5 мкг перорально нивелировало гиперкинетические эффекты индукции кетамином. Другим преимуществом альфа-2 агонистов в качестве препаратов для премедикации является их способность потенцировать обезболивающий эффект других препаратов, а также их способность снижать потребность в других анестетиках во время хирургического вмешательства. Это их действие отмечается всегда, вне зависимости от типа анестетика внутривенный ли, ингаляционный ли это анестетик или регионарная блокада. Например, Ghignone с соавт. сообщили, что премедикация клонидином пер орально в дозе 5 мкг/кг снижала потребность в фентаниле на индукцию и интубацию на 45% во время аортокоронарного шунтирования с искусственным кровообращением. В той же группе больных, Flacke с коллегами отметили, что клонидин снижал потребность в суфентаниле на 40%. Engleman с соавт. показали, что премедикация клонидином в дозе 5 мкг/кг снижает дозу дроперидола, необходимую для поддержания стабильной гемодинамики во время хирургических вмешательств на аорте. Также сообщается о снижении дозы тиопентала и пропофола для индукции при использовании клонидина или дексомедетомидина для премедикации. Эти характеристики позволяют потом больному быстрее выйти из наркоза. Используя методику вызванных потенциалов для оценки выхода из седативного эффекта клонидина и диазепама, Kumar с соавт. обнаружили, что у леченых клонидином пробуждение происходит быстрее. В дополнение к этому, пер оральное применение клонидина в дозе 150 мкг может продлевать спинномозговую анестезию тетракаином.

Альфа-2 адреномиметики сглаживают стрессовые реакции, реализующиеся через катехоламиновые механизмы. Это является очень важным в анестезиологической практике. Carabine с соавт. предположили, что наиболее подходящей для премедикации является доза клонидина в 200 мкг, причем при повышении дозы никаких преимуществ от этого мы иметь не будем. Другие исследователи рекомендуют более высокие дозы. Эффективность декмедетомидина активно изучается в Финляндии. Внутривенное применение препарата в дозах от 0.3 до 0.6 мкг/кг обеспечивало оптимальный эффект премедикации. Aantaa и соавт. также проводили исследования эффективности внутримышечного введения препарата, поскольку этот путь его использования более пригоден в клинических условиях. Они показали, что при внутримышечном введении препарата в дозе 1 мкг/кг премедикация будет адекватной. Однако, при коротких хирургических вмешательствах длительность седативного эффекта превосходит длительность самой операции.

Flacke с соавт. сообщили, что гемодинамические параметры у больных во время аортокоронарного шунтирования с АИКом были лучше, а доза наркотика при этом снижалась. Ghignone с соавт. сообщил о таких же результатах в аналогичной группе пациентов. Хотя эти преимущества подтверждены на примере больных, которым производилось аорто- коронарное шунтирование, это существенное преимущество не было отмечено у больных, которым выполнялись вмешательства на сонных артериях. Альфа-2 адреномиметики с успехом использовались и в гериатрической анестезиологии.

Недавно альфа-2 адреномиметики стали применять для премедикации в педиатрической анестезиологии. Подтвердилось, что клонидин для этой цели более эффективен, чем диазепам у больных в возрасте от 4 до 12 лет. Более того, у детей, леченых клонидином, во время интубации гемодинамика была более стабильна, без существенной гипотонии и брадикардии.

Одним из существенных недостатков пер орального применения клонидина для премедикации в дозе 300 мкг является то, что препарат никак не влияет на дыхательный объем, частоту дыхания, или напряжение углекислоты в конце выдоха. Тем не менее, препарат влияет на реакции на СО2, что позволяет предположить, что препарат потенциально угнетает дыхание. С другой стороны, Bailley с соавт. показали, что при пер оральном применении клонидина в дозе от 4 до 5 мкг/кг эти реакции не угнетаются. Подобные же находки были опубликованы Jarviss с соавт. Более того, эти два сообщения продемонстрировали, что клонидин не потенцирует угнетения дыхания, вызванного опиатами. Другим широко известным недостатком клонидина является брадикардия и гипотония. Эти осложнения были описаны в нескольких сообщениях. Атропин является препаратом выбора для лечения брадикардии, однако при дозах клонидина (более 5 мкг/кг) действие атропина может наступить позже, чем обычно. С другой стороны, клонидин потенцирует прессорный эффект эфедрина.

Хотя альфа-2 адреномиметики и обладают седативным и аналгетическим эффектом, они практически не используются в качестве единственного препарата в анестезии. Мы располагаем несколькими сообщениями, описывающими использование их во время операции. Segal с соавт. исследовали эффективность парентерального введения клонидина в периоперационном периоде. Они сообщили о снижении потребности в анестетике, большей стабильности гемодинамики, более быстром пробуждении и меньшей потребности в морфине для обезболивания в послеоперационном периоде у больных с хирургическими вмешательствами на нижнем этаже брюшной полости. Quintin сообщает о тех же преимуществах клонидина при вмешательствах на брюшной аорте, в дополнение к этому снижается концентрация норадреналина, адреналина и вазопрессина в крови больных после операции (внутривенная инфузия клонидина в периоперационном периоде в дозе 7 мкг/кг в течение 120 мин) Также при этом снижалась потребность в наркотических аналгетиках после хирургического вмешателства.

Другой путь применения альфа-2 адреномиметиков это их введение в субарахноидальное или эпидуральное пространство для потенцирования местных анестетиков. Racle с соавт. сообщили, что при интратекальном введении клонидина в дозе 150 мкг у пожилых больных усиливается и пролонгируется спинномозговая анестезия бупивакаином, причем этот метод превосходил по эффективности комбинацию бупивакаина с норадреналином (200 мкг). Bonnett с соавт. показали, что клонидин в зависимости от дозы пролонгирует спинномозговую анестезию тетракаином. Что касается эпидуральной анестезии, то добавление клонидина к лидокаину увеличивает эффективность обезболивания. Другим преимуществом является большая стабильность гемодинамики и седативный эффект клонидина по сравнению с лидокаином или комбинацией лидокаина с адреналином. Как при эпидуральном, так и при внутривеноом введении клонидин снижает потребность в наркотических аналгетиков в послеоперационном периоде.

Мощное аналгетическое действие альфа-2 агонистов позволяет применять их в послеоперационном периоде. Наиболее удобным в этом случае является эпидуральный путь введения. Эффективность клонидина в этом случае зависит от интенсивности боли. Многие авторы подтвердили эффективность препарат при его использовании в ортопедии, гинекологии, торакальной и брюшной хирургии. Они применяли разные дозы клонидина (в среднем 3 мкг/кг эпидурально). Наиболее серьезными побочными эффектами при введении болюсных доз были угнетение дыхания, гипотония и брадикардия.

Для того, чтобы избежать всех этих проблем, было предложено длительное непрерывное эпидуральное введение очень маленьких доз клонидина (800 мкг - болюс, а затем- 20 мкг/час) В этом случае выгодно сочетать клонидин с местными анестетиками и наркотическими аналгетиками, причем такая методика особенно оправдана в акушерской практике во время и после операции кесарева сечения. Интересно, что если бупивакаин заменить 2- хлорпрокаином, то наблюдается антагонизм между ним и клонидином в отношении аналгетического действия, такая же ситуация отмечена и с опиатами. В дополнение к вышесказанному стоит отметить, что клонидин эффективен в качестве монопрепарата (150 мкг однократно эпидурально) для достаточно надежного обезболивания после операции кесарева сечения.

Имеются также данные о том, что клонидин эффективен для обезболивания после малых хирургических вмешательств при внутримышечном введении (2 мкг/кг). Несмотря на то, что при этом концентрация препарата в плазме выше, чем при эпидуральном введении, частота таких побочных эффектов как гипотония, брадикардия и ознобы неизменна.

Другим способом введения может быть внутривенный. Сообщается об одинаковой эффективности 150 мкг клонидина и 5 мг морфина после ортопедических вмешательств. Однако, после холецистэктомии такого эффекта отмечено не было.

Спорным остается применение клонидина у больных с патологией коронарных артерий вследствие того, что возможно снижение потребления кислорода и угнетение дыхания.

Поскольку альфа-2 агонисты обладают мощным аналгетическим действием, то их применение оправданно не только в послеоперационном периоде. Эпидуральное применение клонидина в доземкг эффективно у больных с нейропатической болью. Эпидуральное применение клонидина может также быть эффективно при лечении больных с рефрактерной рефлекторной симпатической дистрофией. Гипералгезию у таких больных также удается снять и при использовании трансдермальных форм клонидина. Эти формы хороши также и для купирования болей при диабетической нейропатии. Скорее всего, реализация эффекта здесь происходит по периферическому принципу.

Довольно анекдотичными кажутся сообщения о том, что интратекальное введение клонидина вместе с морфином или гидроморфоном являются прекрасной альтернативой для лечения болевого синдрома у терминальных онкологических больных. В одном сообщении говорится об успешном интратекальном применении клонидина при развитии толерантности к морфину. Это, безусловно заслуживает внимания, поскольку поможет таким больным.

В данном обзоре мы попытались снабдить студентов и практических врачей рабочим материалом относительно механизма действия, физиологии и фармакологии нового класса анестетиков - альфа-2 адреномиметиков. Сейчас их преимущества стали еще яснее, поскольку синтезированы суперселективные препараты этого класса. Недавние революционные открытия в области молекулярной биологии позволили идентифицировать подклассы рецепторов и синтезировать наиболее селективные и безопасные препараты для анестезии.

Агонисты центральных α 2 -адренорецепторов стимулируют α 2 -адренорецепторы в области ядра солитарного тракта с последующим угнетением симпатической импульсации продолговатого мозга.

Это приводит к снижению активности симпатической нервной системы и повышению тонуса блуждающего нерва, что обусловливает уменьшение общего периферического сосудистого сопротивления и сердечного выброса. В результате снижается АД.

К этой группе препаратов относятся гуанфацин (Эстулик), клонидин (Гемитон, Катапрессин, Клофелин), метилдопа (Альдомет, Допегит).

В результате стимуляции центральных α 2 -адренорецепторов происходит угнетение вазомоторного центра продолговатого мозга, уменьшение симпатической импульсации из ЦНС и подавление активности адренергических систем на периферии.

Основные эффекты агонистов центральных α 2 -адренорецепторов:

• Снижение содержания норадреналина в крови.
• Уменьшение общего периферического сопротивления сосудов, в меньшей степени - сердечного выброса, в результате чего снижается АД.
• Уменьшение ЧСС.
• Уменьшение выраженности барорецепторного рефлекса, направленного на компенсацию снижения АД (дополнительный механизм развития брадикардии).
• Уменьшение образования и содержания ренина в плазме крови.
• Сохранение исходного уровня почечного кровотока, несмотря на снижение АД.
• Задержка в организме натрия и воды (увеличение объема циркулирующей плазмы).

В отличие от гуанфацина и метилдопы клонидин имеет также невысокое сродство к I 1 – имидиазолиновым рецепторам.

Гуанфацин при приеме внутрь практически полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта. Максимальная концентрация в крови создается через 2 ч, а в структурах мозга - через 4 ч. Период полувыведения гуанфацина составляетч, поэтому его можно принимать 1-2 раза в сутки. Стабильный уровень гуанфацина в крови устанавливается на 4-е сутки после начала приема препарата. После его отмены АД возвращается к исходному уровню через 2-4 дня.

Клонидин хорошо абсорбируется после приема внутрь. Его максимальная концентрация в плазме достигается через 3-5 ч. Период полувыведения препарата составляетч, продолжительность действия колеблется от 2 до 24 ч. После приема внутрь 60% препарата экскретируется почками, в основном в неактивном виде.

После приема внутрь метилдопы в системный кровоток попадает около 50% вещества. Максимальный гипотензивный эффект наступает через 4-6 ч после приема внутрь и продолжаетсяч. При курсовом лечении гипотензивный эффект наступает на 2-5-й день. Препарат сравнительно быстро выделяется с мочой, в основном в неизмененном виде.

Агонисты α 2 -адренорецепторов применяются для лечения артериальной гипертонии.

Гуанфацин может применяться при опиоидном абстинентном синдроме.

Клонидин также назначается при открытоугольной глаукоме (в качестве монотерапии или в сочетании с другими препаратами, снижающими внутриглазное давление).

При резком прекращении приема гуанфацина и клонидина возможно возникновение синдрома отмены (повышение АД, нервозность, головные боли, тремор, тошнота).

Метилдопа может приводить к развитию миокардита, гемолитической анемии, лейкопении, тромбоцитопении, волчаночно-подобного синдрома, заболеваниям печени.

При длительном приеме метилодопы (1,5-3 месяца) возможно развитие тахифилаксии. В этих случаях необходимо увеличить дозу препарата.

Противопоказаниями к назначению препаратов этой группы являются: гиперчувствительность, артериальная гипотензия, кардиогенный шок, нарушения сердечной проводимости, депрессия, беременность, лактация.

Метилдопа противопоказан при заболеваниях печени в активной фазе, выраженных нарушениях функции почек, паркинсонизме, феохромоцитоме, порфирии.

Агонисты центральных α 2 -адренорецепторов назначаются с осторожностью при выраженном атеросклерозе коронарных артерий и сосудов головного мозга, после недавно перенесенного инфаркта миокарда.

Во время лечения препаратами этой группы необходимо постоянно контролировать АД. Не следует употреблять алкоголь. В период применения агонистов центральных α 2 -адренорецепторов следует избегать занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания и быстрых психомоторных реакций.

Если необходимо отменить терапию клонидином в комбинации с β-адреноблокаторами, то во избежание нежелательного повышения АД, сначала следует постепенно завершить лечение β -адреноблокаторами, а затем, путем медленного снижения дозы, прекратить прием клонидина.

При в/в введении клонидина может возникнуть ортостатическая гипотензия. Поэтому во время и в течение 1,5-2 ч после введения клонидина больной должен находиться в положении лежа.

У больных с нарушениями функции почек суточная доза метилдопы долна быть меньше рекомендованной. Если необходимо повысить суточную дозу метилдопы у больных пожилого и старческого возраста, то это следует делать постепенно, так как возможно резкое снижение АД.

Моча больных, получающих метилдопу, при стоянии приобретает темный цвет. При длительном (более 6 мес) приеме метилдопы в суточной дозе более 1 г прямой тест Кумбса может стать положительным. В этих случаях необходимо исключить гемолитическую анемию.

Снижение антигипертензивного действия гуанфацина возможно при одновременном применении с антагонистами α 2 -адренорецепторов (фентоламином, йохимбином), нестероидными противовоспалительными средствами, эстрогенами. Усиление антигипертензивного эффекта гуанфацина наблюдается при одновременном применении с диуретиками, β-адреноблокаторами, периферическими вазодилататорами.

При одновременном применении гуанфацина с нейролептиками может усиливаться седативное действие этого препарата.

Симпатолитики (резерпин и гуанетидин) истощают запасы норадреналина в адренергических окончаниях симпатических волокон и угнетают гипотензивный эффект клонидина. Гипотензивное действие клонидина снижается при одновременном применении с трициклическими антидепрессантами (имипрамином, кломипрамином, дезипрамином).

Трициклические антидепрессанты и β-адреноблокаторы повышают риск развития гипертензии после отмены клонидина.

При одновременном назначении клонидина с пропранололом и атенололом наблюдается аддитивный гипотензивный эффект, появляется сухость во рту, усиливается седативное действие препарата.

Седативный эффект на фоне приема клонидина становится более выраженным при одновременном применении пероральных гормональных контрацептивов.

На фоне сочетанного приема клонидина и циклоспорина концентрация последнего в плазме крови может повышаться.

Усиление антигипертензивного действия метилдопы возможно при одновременном применении с транквилизаторами, фенфлурамином, хлорпромазином.

Снижение антигипертензивного действия метилдопы наблюдается при сочетанном применении с трициклическими антидепрессантами, нестероидными противовоспалительными средствами, солями железа (железа сульфатом, железа глюконатом).

При назначении метилдопы с β-адреноблокаторами может развиваться ортостатическая гипотензия. При введении средств для наркоза (фторотана, тиопентала натрия) на фоне терапии метилдопой возможен коллапс.

Метилдопу не рекомендуется назначать одновременно с ингибиторами МАО и леводопой. В последнем случае это вызвано тем, что может наблюдаться усиление противопаркинсонического действия леводопы и гипотензивного эффекта митилдопы.

Информационный портал

Вы здесь

1. Главная ›

Агонисты альфа-адренергических рецепторов

Препараты, которые используют в кардиологии и неврологии, представляют интерес и для психиатрии: клонидин, гуанфацин, тизанидин относятся к агонистам (веществам усиливающим отклик рецептора) альфа-адренергических рецепторов. Альфа адренергические рецепторы подразделяются на α 1 -, α 2 -, β 1 -, β 2 -, β 3 -, α с -адренорецепторы, которые также подразделяются на группы.

Клонидин относится к α 2 -агонистам и обладает сродством к α 2 -, β 2 -, α с -адренорецепторам. Эти рецепторы в основном находятся в центральной нервной системе. Так, α 2 - и α с - – в головном мозге, β 2 – в периферических органах (сердце, печень, легкие, почки). При стимуляции α 2 - и α с - пресимпатических адренорецепторов клонидин параллельно ингибирут (подавляет) секрецию норэпинефрина. При этом снижается тонус симпатической вегетативной нервной системы, уменьшается артериальное давление, урежается частота сердечных сокращений. Успокоение (седатация) и обезболивание (анальгезия) возникают при действии на α 2 -рецепторы. Так как клонитидин действует и на β 2 -адренорецепторы, то происходит сужение сосудов (вазоконстрикция).

Так как это лекарственное средство способно снижать уровень ренина (фермента, регулирующего артериальное давление, вырабатываемое почечными клубочками) и усиливать выделение (экскрецию) катехоламинов.

Но гипертензия, абстинентный синдром уменьшаются уже через два часа после приема этого препарата, синдром «беспокойных ног» – через несколько дней, а синдром Жиль де ла Туретта – в течение недель и месяцев.

Побочными эффектами приема клонидина являются: гипотензия (снижение артериального давления) и седация (сноподобное состояние), редко наблюдаются: слабость, головокружение, ночные кошмары, депрессия, тошнота. Средние дозы лекарства составляют: 0,1-0,8 мг в день. Они разделяются на два приема. Также клонидин выпускается в виде трансдермального пластыря с дозировкой 0,1-0,мг.

Лечение гипертензии обычно начинают со стартовый дозы 0,05-0,1 мг, периодичностью два раза в день, увеличивая по 0,1 мг в день, и на 0,1 мг в неделю.

Клонидин может уменьшать действие леводопы. Его не стоит назначать вместе с бета-адреноблокаторами и препаратами дигиталиса (наперстянки).

Клонидин противопоказан пациентам с заболеваниями сердечно-сосудистой системы, после инфаркта миокарда и с нарушением мозгового кровообращения различного генеза.

Клонидин (диксарит, кролпрес, катапрес) используют и в кардиологии для лечения артериальной гипертензии. А именно, для быстрого снижения артериального давления. Классические препараты – диуретики (мочегонные) и гипотензивные – могут вызывать ортостатический коллапс (резкое снижение артериального давления, характеризующееся слабостью, головокружением, обморочным состоянием).

В психиатрии клонидин применяется для лечения синдрома повышенной двигательной активности у детей, для купирования абстинентного синдрома у наркологических больных, а также с целью лечения табакокурения.

Клонидин также используется при лечении выраженного болевого синдрома у онкологических больных.

В неврологической практике его назначают при нейропатических болях, синдроме Жиль де ла Туретта, при нервных тиках, синдроме «беспокойных ног». При этих болезнях более эффективны агонисты дофамина, поэтому клонидин используют в качестве дополнительного средства.

Клонидин используют при задержке роста в эндокринологической практике, при язвенном колите, асците (скоплении жидкости в брюшной полости), гипергидрозе – в гастроэнтерологии.

Гинекологи назначают клонидин при менопаузе, анестезиологи – в качестве средства для перемедикации (предварительной подготовки больного к общему наркозу и операции).

Гуанфацин (или тенекс) является также центральным агонистом α 2 -адренорецепторов, он снижает симпатическую активность и артериальное давление, уменьшает частоту сердечных сокращений и тонус периферических сосудов.

В психиатрии применяется при лечении синдрома гиперактивности, недостаточной концентрации внимания. Также этот препарат используют для купирования и лечения абстинентного синдрома при опиатной зависимости у наркоманов. А также им лечат синдром посттравматического стрессового расстройства. В терапевтической практике используют при гипертензии.

Лекарственный препарат гуанфацин имеет следующие побочные эффекты:

· гипотензия (пониженное артериальное давление);

· синкопальное состояние (потеря сознания);

При лечении этим препаратом опиатной наркомании, быстрая отмена опиатов может привести к ребоинд-эффекту с гипертензией и увеличением содержания катехоламинов в крови.

Препарат назначается в дозе 0,5-2 мг два раза в день.

Тизанидин (занафлекс, сирдалут) также относится к α 2 -адренергическим агонистам. Он действует на α 2 -адренорецепторы, и оказывает эффект мышечной релаксации.

Препарат используют при перемежающемся повышенном тонусе, спазме мышц, для профилактики мигрени, уменьшения миофасциальных болей, при лечении тригеминальной невралгии, болевого синдрома при шейном остеохондрозе.

α 2 -рецепторы и имидазолин-рецепторы участвуют в супраспинальном подавляющем эффекте на моно- или поли-синаптические рефлексы. При этом ослабляется спазм мышц. Поэтому α 2 -агонисты адренорецепторов используют при следующих патологиях:

· боковой амиотрофический склероз;

· первичный боковой склероз;

· травмы спинного мозга.

Как α 2 -агонист адренорецепторов тизанидин усиливает пресинаптическое торможение в сером веществе периакведуктального пути, парабрахиальных ядер, что приводит к анестетическому эффекту.

Тизанидин действует в течение нескольких часов или недель.

При его использовании требуется тщательный подбор дозы.

Как и все α 2 -агонисты Тизанидин вызывает побочные эффекты, а именно:

· брадикардию (уменьшение частоты сердечных сокращений);

· пролонгацию QT (на ЭКГ это проявляется увеличением расстояния от начала комплекса QRS до завершения зубца T);

· седацию, при этом пик седации проявляется через несколько недель;

· небольшое увеличение веса.

Обычная доза препарата составляет 6-24 мг в день, она разделяется на 3-4 приема, лечение назначают с 2 мг, постепенно увеличивая дозу каждые 3-4 дня на 2-4 мг.

Таким образом, лечение препаратами – агонистами альфа-адренорецепторов используют при заболеваниях в том числе и центральной нервной системы.

агонисты альфа-2в или 2в/2с адренорецепторов для лечения нейродегенеративных заболеваний

A61K31/4174  арилалкилимидазолы, например оксиметазолин, нафазолин, миконазол

A61P25/16 для лечения болезни Паркинсона

A61P25/28 для лечения нейродегенеративных заболеваний центральной нервной системы, например ноотропные агенты, агенты для усиления умственных способностей, для лечения болезни Альцгеймера или других форм слабоумия

Изобретение относится к медицине и фармации и касается применения селективного агониста альфа-2В или альфа-2В/2С адренорецепторов для производства лекарственного средства (ЛС), предназначенного для лечения нейродегенеративного состояния головного мозга. Впервые продемонстрирована возможность применения селективного агониста альфа-2В или альфа-2В/2С адренорецепторов в качестве ЛС при заболеваниях, вызывающих повреждение нейронов, окончания которых подходят к черной субстанции или отходят от нее. 8 з.п. ф-лы, 1 табл.

CLASS=»b560m»Alpha2-adrenergic agonist clonidine for improving spatial working memory in Parkinson"s disease. J. Clin. Psychopharmacol. 1999 Oct; 19(5): 444-9.

Настоящее изобретение относится к способам защиты нервных клеток, в частности клеток центральной нервной системы млекопитающих, от повреждений при ишемическом инсульте, в том числе от токсического действия глютамата и от апоптоза. Способы настоящего изобретения заключаются в применении селективных агонистов альфа-2 адренорецепторов для предотвращения повреждения и гибели нервных клеток, которые имеют место, например, при болезни Паркинсона и болезни Альцгеймера.

Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, включающим соединения, которые способны воздействовать на альфа-2 адренергические рецепторы. Кроме того, настоящее изобретение включает в себя способы лечения различных заболеваний и состояний, в том числе заболеваний и состояний, вызванных нарушениями центральной нервной системы.

Адренергические рецепторы человеческого организма являются интегральными мембранными белками и подразделяются на два больших класса: альфа- и бета-адренорецепторы. Оба типа рецепторов обеспечивают работу периферического отдела симпатической нервной системы, связывая катехоламины, норэпинефрин и эпинефрин.

Норэпинефрин выделяется адренергическими нервными окончаниями, а эпинефрин - мозговым веществом надпочечников. Сродство адренергических рецепторов к данным веществам является одним из принципов классификации: альфа-адренорецепторы связывают норэпинефрин более активно, чем эпинефрин, и гораздо активнее, чем синтетическое соединение изопротеренол. Обратная закономерность характерна для бета-адренорецепторов. Во многих тканях реакции, такие как сокращение гладкой мускулатуры, на активацию альфа-адренорецепторов и бета-адренорецепторов являются разнонаправленными.

Впоследствии функциональное различие между альфа- и бета-адренорецепторами было детально изучено в ходе фармакологических исследований с использованием различных лабораторных животных и источников тканей. Альфа- и бета-адренорецепторы были дополнительно разделены на подтипы: альфа-1, альфа-2, бета-1 и бета-2.

Кроме того, было установлено, что эти рецепторы также могут существовать в различных вариантах: альфа-2 рецепторы подразделяются на подтипы альфа-2А, альфа-2В и альфа-2С.

Были установлены функциональные различия между альфа-1 и альфа-2 рецепторами и описаны соединения, обладающие специфическим сродством к ним.

Так, публикация WO 92/00073 содержит описание R (+) энантиомера теразозина, избирательно взаимодействующего с адренергическими рецепторами подтипа альфа-1. Избирательность действия данного соединения на альфа-1 и альфа-2 рецепторы имеет большое значение, поскольку стимуляция альфа-2 рецепторов подавляет секрецию эпинефрина и норэпинефрина, а подавление активности альфа-2 рецепторов повышает секрецию этих гормонов. Таким образом, использование неселективных альфа-адреноблокаторов (например, феноксибензамина и фентоламина) ограничено их способностью посредством стимуляции 2 -адренорецепторов повышать уровень катехоламинов в плазме крови, что приводит к известным физиологическим изменениям (увеличение частоты сердечных сокращений и стимуляция сокращения гладкомышечных клеток). Важно, что избирательность действия веществ в отношении альфа-1 и альфа-2 рецепторов определяется константой K D , которая позволяет лишь сопоставить степень сродства веществ к рецепторам без учета фактического биологического эффекта от активации сравниваемых рецепторов.

Напротив, способ определения избирательности действия агонистов альфа-рецепторов включает в себя испытание RSAT (Технология отбора и амплификации рецепторов), описанное Messier с соавторами, High Throughput Assays Of Cloned Adrenergic, Muscarinic, Neurokinin And Neurotrophin Receptors In Living Mammalian Cells, Pharmacol. Toxicol. 76:(1995), и адаптированное для изучения альфа-2 рецепторов. Данная работа включена в данное описание посредством ссылки. Данный способ позволяет определить вклад рецептора в уменьшение контактного торможения, которое приводит к избирательной пролиферации клеток, несущих на себе данный рецептор, в смешанной популяции всех клеток. Увеличение числа клеток определяется по содержанию маркерного гена, внесенного в клетки путем трансфекции (например, гена бета-галактозидазы, активность которой можно легко определить на пластине с 96 лунками). Рецепторы, активирующие G-белок, G q , усиливают этот ответ. Альфа-2 рецепторы, которые обычно связаны с G i -белком, активируют ответ согласно RSAT при взаимодействии с гибридным G q -белком, который несет на себе домен узнавания рецептора G i , т.н. Gq/ i5 2 . Данная работа включена в данное описание посредством ссылки.

Агонисты альфа-адренорецепторов эффективны для лечения различных заболеваний и патологических состояний. Такие вещества, как, например, клонидин, применяются в качестве системных и глазных антигипертензивных агентов, агентов для лечения аддитивных состояний, таких как курение и токсикомания, а также для лечения дисменорреи. Другой агонист альфа-адренорецепторов - тизанидин - используется для уменьшения спастического компонента при рассеянном склерозе посредством снижения мышечного тонуса. По данным некоторых исследований вещества этой группы обладают и некоторой анальгетической активностью.

Несмотря на эффективность использование этих средств часто сопровождается выраженными побочными эффектами, включающими в себя седацию, сердечно-сосудистые расстройства (гипотензия и урежение пульса), а также головокружение, что ограничивает показания к их назначению. В частности, кривые терапевтической и седативной дозы этих препаратов часто перекрещиваются, т.е. седативный эффект начинает проявляться при той же дозе, что и терапевтический (например, гипотензивный или анальгетический) in vivo.

Такие соединения, как клонидин, тизанидин и дексмедетомидин, описываются в литературе как агонисты альфа-2 адренорецепторов, что во многом основано на результатах исследования рецепторного связывания, см. Hieble et al., J. Med Chem. 38: 3415 (September 1, 1995); Ruffolo, et aL, J. Med. Chem. 38: 3681 (September 15,1995) - обе работы включены в данное описание посредством ссылки. Хотя эти вещества являются агонистами альфа-2 рецепторов, однако то, что эти вещества также обладают значительной активностью в отношении альфа-1 рецепторов, не является принятым. Взаимное влияние активации альфа-1 рецепторов и альфа-2 рецепторов также не является общепризнанньм или общеизвестным.

Напротив, вещество бримонидин и его 2-инидазолин-2-илиминовые производные, обладающие схожими свойствами (см. ниже), относятся к агонистам альфа-2 рецепторов и гораздо активнее взаимодействуют с альфа-2 рецепторами, чем с альфа-1 рецепторами.

Кроме того, эти соединения известны как «пан-агонисты», что означает, что они не являются селективными, либо проявляют только незначительную селективность по отношению к рецепторам подтипов альфа-2А, альфа-2В и альфа-2С.

Недавно были описаны некоторые соединения, являющиеся селективными или специфичными по отношению к рецепторам подтипов альфа-2В и/или альфа-2С, а также их преимущества. Так, например, патенты СШАии заявки США 09/778975, 09/и 10/описывают такие соединения и их применение для лечения таких состояний, как боль, спастичность мышц, нейродегенеративные заболевания, спинномозговая ишемия, инсульт, дефицит памяти и познавательной способности, психозы, беспокойство и депрессия, гипертензия, застойная сердечная недостаточность, ишемия сердца и назальная конгестия. Вышеуказанные патенты и заявки включены в данное описание во всей полноте посредством ссылки. Согласно этим патентным документам соединения считаются селективными агонистами альфа-2В или альфа-2В/2С рецепторов, если отличие активности соединения как агониста альфа-2В или альфа-2В/2С рецепторов по сравнению с его активностью как агониста альфа-2А рецепторов более чем 0,3, а его активность по отношению к альфа-2А рецепторам по меньшей мере в 10 раз меньше, чем по отношению к альфа-2В или альфа-2С рецепторам.

Расстройства ЦНС относятся к неврологическим заболеваниям. Причиной некоторых из них считают дефицит холинергических, дофаминергических, адренергичесих и/или серотонинергических эффектов. Наиболее распространенными расстройствами ЦНС являются пресенильная деменция (начало болезни Альцгеймера), сенильная деменция (деменция Альцгеймеровского типа) и паркинсонизм, включая болезнь Паркинсона.

Существующее представление о болезни Альцгеймера основано на том, что в некоторых отделах мозга больных (например, в гиппокампе и в коре больших полушарий) наблюдается гибель нервных клеток. Исследованиями, проведенными в 1970-х гг., установлено, что некоторые из погибающих нейронов являются холинергическими (т.е. взаимодействуют посредством нейротрансмиттера ацетилхолина, который разрушается под действием фермента ацетилхолинэстеразы .

Препараты, появившиеся на рынке в течение последнего десятилетия (например, такрин и донепезил), относятся к ингибиторам ацетилхолинэстеразы. Предотвращая распад ацетилхолина, эти вещества замедляют прогрессирование болезни Альцгеймера в начальной стадии. Однако после окончательной гибели холинергических нейронов и в отсутствие выработки ацетилхолина эти препараты становятся неэффективными.

Помимо гибели нейронов в головном мозге больных происходит образование белковых кластеров. Последние могут накапливаться как внутри нейронов, так и в межклеточном пространстве. Внутриклеточные кластеры также именуются нейрофибриллярными клубочками и выглядят как спирально сплетенные парные волокна. Исследования показали, что эти клубочки состоят из тау-протеина. Этот белок играет значительную роль, так как связывается с тубулином, из которого образуются микротрубочки. Содержание нейрофибриллярных клубочков коррелирует с тяжестью заболевания.

Внеклеточные белковые кластеры, или бляшки, состоят из отложений -амилоидного белка. Расположенные рядом с ними нейроны часто выглядят набухшими и деформированными, а амилоидные бляшки окружены воспалительной микроглией. Микроглия, являющаяся частью иммунной системы головного мозга, вероятно, предназначена для разрушения погибших нейронов и удаления их фрагментов, а возможно, и самих бляшек.

Неизвестно, нормально ли функционируют нейроны в области бляшки или рядом с ней, поскольку плотность бляшек лишь слабо коррелирует с тяжестью деменции. Кроме того, бляшки обнаруживаются у большинства пожилых людей независимо от того, есть ли у них болезнь Альцгеймера. Тем не менее их высокое содержание в гиппокампе и коре больших полушарий специфично для болезни Альцгеймера, и они появляются задолго до обнаружения нейрофибриллярных клубочков.

Бета-амилоидные бляшки содержат фрагмент интегрального мембранного белка, который называют белком-предшественником бета-амилоида (ВАРР), содержащий 42 аминокислоты. Этот фрагмент образуется в ходе двухэтапного протеазного расщепления белка ВАРР: сначала бета-секретазой, а затем - гамма-секретазой. Обычным продуктом расщепления белка бета-секретазой и гамма-секретазой является кислый пептид из 40 аминокислотных остатков, который в отличие от 42-аминокислотного кислого пептида не участвует в развитии болезни Альцгеймера.

Болезнь Паркинсона (БП) - это инвалидизирующее заболевание неизвестной этиологии, которое характеризуется тремором и ригидностью мышц. Особенностью данного заболевания является дегенерация дофаминергических нейронов (т.е. нейронов, выделяющих дофамин), особенно в черной субстанции и в вентральных отделах покрышки моста среднего мозга . Черная субстанция участвует в координации нейрональных сигналов, контролирующих движения и положение тела. В вентральных отделах покрышки моста содержатся нейроны, окончания которых проецируются на префронтальную кору, которая связана с высшими когнитивными функциями.

Было создано несколько препаратов для лечения БП. Одним из них является SINEMET®, выпускающийся в форме таблеток с замедленным высвобождением, содержащий смесь карбидопа и леводопа . Другим препаратом для лечения БП является ELDEPRYL® - таблетки, содержащие селефилина гидрохлорид . Еще одно средство - PARLODEL® - таблетки бромокриптина мезилата . Berliner и соавт. (патент США №) предложили способ лечения БП и других нейродегенеративных заболеваний с помощью меланина. Однако ни один их этих препаратов не предотвращает гибель нервных клеток.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Хотя известно, что определенные соединения, включая альфа-адренергические агонисты, такие, как бримонидин, обладают нейропротекторной активностью в отношении зрительного нерва, клеток сетчатки и нейронов спинного мозга при его местном или системном введении в зону повреждения, эти препараты ранее не предлагалось использовать для лечения нейродегенеративных заболеваний головного мозга, таких как болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона, поскольку не считали, что альфа-2В и альфа-2С рецепторы в большом количестве присутствуют в этих областях головного мозга. Кроме того, хотя было показано, что альфа-адренергические агонисты обладают полезной нейропротекторной активностью при местном введении, седативные эффекты, которые они оказывают в терапевтических дозах, существенно ограничивают их практическое использование в качестве средств для не местного или системного введения.

Авторы изобретения неожиданно обнаружили, что определенные альфа-адренергические агонисты при системном введении обладают нейропротекторным эффектом в отношении нейронов черной субстанции и вентральных отделов покрышки моста головного мозга. Кроме того, эти агенты характеризуются гораздо большим терапевтическим окном между нейропротекторной и седативной активностью по сравнению с большинством агонистов альфа-адренорецепторов, описанных ранее.

В этот класс соединений входят различные производные хиноксалина, обладающие активностью агонистов альфа-адренорецепторов, которые были первоначально предложены в качестве терапевтических агентов в работе Danielewicz и соавт. (патенты США №и). В этих патентах раскрыты соединения в качестве регуляторов сердечно-сосудистой системы, имеющие следующую формулу:

где 2-имидазолин-2-иламиногруппа может быть присоединена к хиноксалину в положении 5-, 6-, 7- или 8-; х, у и z могут быть присоединены в положениях 5-, 6-, 7- или 8- и могут представлять собой водород, галоген, C 1-5 алкил, C 1-5 алкокси или трифторметил; R является водородом, C 1-5 -алкилом или C 1-5 алкокси в положении 2- или 3- или может отсутствовать. Указанные соединения могут быть синтезированы в соответствии с методами, описанными в патентах СШАи.

В работе «Влияние агониста альфа-2 адренорецепторов с относительной избирательностью действия на зрительную систему у кошек, кроликов и обезьян», Current Eye Rsrch., 5, (9), pp.(1986), J. A. Burke и соавт. показали, что производное хиноксалина бримонидин, формула которого представлена ниже, эффективно снижает внутриглазное давление у кроликов, кошек и обезьян. Исследуемые вещества наносились местно на роговицу животных.

Известно, что агонист альфа-2 адренорецепторов бримонидин защищает клетки сетчатки глаза, в том числе фоторецепторы и ганглионарные клетки, от повреждения при глаукоме, пигментной дистрофии и возрастной дегенерации желтого пятна при местном или системном применении.

Первый аспект настоящего изобретения относится к способам лечения нейродегенеративных заболеваний головного мозга, включающим введение в головной мозг млекопитающего терапевтически эффективного количества селективного агониста альфа-2 адренорецепторов.

Используемый здесь термин «селективный агонист альфа-2 адренорецепторов» или «селективный альфа-2 агонист» означает, что это вещество имеет отношение активности в отношении альфа-2 рецепторов к активности в отношении альфа-1 рецепторов большее, чем такое отношение для агента дексмедатомидин. Предпочтительно активность в отношении альфа-2 рецепторов больше в 12 раз, чем активность в отношении альфа-1 рецепторов, более предпочтительно больше в 25 раз.

В одном варианте изобретения селективный альфа-2 агонист представляет собой 2-имидазолин-2-иламиновое соединение, имеющее формулу I, представленную выше. В более предпочтительном варианте изобретения селективный альфа-2 агонист представляет собой бримонидин и его соли.

В другом варианте изобретения селективный альфа-2 агонист представляет собой селективный альфа-2В агонист и альфа-2В/2С агонист. Используемый здесь термин «селективный агонист альфа-2В или 2В/2С адренорецепторов» или «селективный альфа-2В или 2В/2С агонист» означает, что это вещество имеет по меньшей мере в 10 раз (предпочтительно в 100 раз) большую активность в отношении альфа-2В или обоих альфа-2В и альфа-2С рецепторов, чем в отношении альфа-2А рецепторов.

Предпочтительно «селективное» соединение является «специфичным», что означает, что соединение имеет по меньшей мере в 100 раз (предпочтительно в 500 раз, более предпочтительно в 1000 раз, еще более предпочтительно в 5000 раз) большую активность в отношении указанных рецепторов или их подтипов по сравнению с активностью в отношении рецепторов сравнения.

Активность в отношении определенных рецепторов и их подтипов определяют методом RSAT, упомянутым выше.

Селективные альфа-2В или 2В/2С агонисты применяются в способах данного изобретения. Селективные альфа-2 агонисты имеют улучшенный терапевтический индекс благодаря пониженной величине ЕС 50 этих соединений (приводящей к терапевтическому эффекту при более низкой концентрации лекарства) по сравнению с аналогичными соединениями, обладающими активностью в отношении альфа-1 рецепторов, и при этом без изменения зависимости седативного эффекта от дозы. Кроме того, селективные альфа-2В или 2В/2С агонисты имеют сниженный седативный эффект из-за сниженной активности в отношении альфа-2А рецепторов, которую авторы считают ответственной за седацию и сердечно-сосудистые эффекты, такие как пониженная частота сердечных сокращений и кровяное давление. Эти эффекты максимальны, когда соединения являются скорее специфичными, чем селективными для определенной мишени.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к способам предотвращения гибели или дегенерации нервных клеток, которые подходят к области головного мозга, включающей голубое пятно, черную субстанцию и вентральные отделы покрышки моста, или отходят от нее, включающим введение селективного агониста альфа-2 адренорецепторов в указанные клетки. Согласно одному из вариантов изобретения селективный агонист альфа-2 адренорецепторов представляет собой селективный альфа-2 В или альфа-2С агонист. Предпочтительно агенты специфичны к определенной мишени.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к способам лечения нейродегенеративного заболевания головного мозга, включающим введение в головной мозг терапевтически эффективного количества агониста альфа-2 адренорецепторов и антагониста альфа-1 адренорецепторов. Совместное применение агониста альфа-2 адренорецепторов и антагониста альфа-1 адренорецепторов позволяет создать лекарственное средство, обладающее селективной активностью в отношении альфа-2 рецепторов и имеет преимущества средства, содержащего только селективный альфа-2 агонист. См. заявку США 10/152424, включенную в данное описание посредством ссылки.

Этот новый способ особенно эффективен для профилактики заболевания, т.е. до начала гибели нейронов и в стадии, предшествующей прогрессированию болезни Альцгеймера или болезни Паркинсона. Не желая ограничиваться какой-либо конкретной теорией механизма нейропротективного эффекта соединений изобретения, авторы предполагают, что описываемые соединения и способы изобретения могут стимулировать образование определенных факторов группы bcl-2; повышенная экспрессия этих факторов регистрируется как повышенная экспрессия мРНК, кодирующей их образование; эти факторы (bcl-2 и bcl-XL) могут подавлять процесс апоптоза и уравновешивать эффект факторов алоптоза из группы bcl-2 (bad и bax), которые образуются в результате губительных воздействий на нервные клетки. Таким образом, считают, что соединения изобретения, которые обладают нейропротективным эффектом, могут использоваться в комбинации с другими соединениями, которые ингибируют гибель клетки. Эти соединения, ингибирующие гибель клетки, включают в себя антагонисты NMDA-рецепторов, особенно мемантин, блокирующий цитотоксический эффект повышенной концентрации глутамата; ингибиторы синтетазы оксида азота; ингибиторы свободных радикалов и блокаторы кальциевых каналов.

Для введения соединений согласно изобретению может использоваться любой подходящий путь введения. Предпочтительным объектом способов изобретения является человек. При выборе пути введения необходимо стремиться к тому, чтобы достигнуть максимального положительного эффекта, т.е. низкой эффективной концентрации и малой частоты побочных эффектов.

Соединения согласно изобретению можно вводить перорально, парентерально, внутривенно, подкожно и посредством других путей системного введения. Соединения вводят в эффективной терапевтической дозе изолированно или в комбинации с подходящими фармацевтическими носителями или наполнителями.

В зависимости от предполагаемой схемы лечения терапевтическая доза соединений согласно изобретению может содержаться в любой приемлемой лекарственной форме (таблетки, свечи, пилюли, капсулы, порошки, микстуры, растворы, растворы для внутривенного введения, настои, суспензии, эмульсии, аэрозоли и пр.). Предпочтительным является однократный режим введения точной дозы препарата, а также введение лекарственной формы с замедленным высвобождением, обеспечивающей длительное и управляемое действие. Желательно, чтобы лекарственная форма включала в себя фармацевтически приемлемый наполнитель, активное соединение или соединения, а также другие лекарственные средства, носители, адъюванты и пр.

В твердых лекарственных формах могут использоваться нетоксичные носители, например маннитол, лактоза, крахмал, стеарат магния, натриевая соль сахарина, полиаклиленгликоли, тальк, целлюлоза, глюкоза, сахароза и карбонат магния, обладающие соответствующей степенью очистки. Примером твердой лекарственной формы по изобретению является суппозиторий, содержащий пропиленгликоль в качестве носителя.

Жидкие лекарственные формы могут представлять собой растворы или суспензии, содержащие одно или несколько активных соединений, а также адъюванты и носители, такие как вода, солевой раствор, водный раствор декстрозы, глицерин, этанол и пр. При необходимости лекарственная композиция может включать в себя небольшое количество вспомогательных веществ, таких как увлажнители, эмульгаторы, буферные агенты и пр. Примерами таких вспомогательных веществ являются ацетат натрия, монолаурат сорбитана, триэтаноламин, ацетат натрия, триэтаноламина олеат и пр. Способы приготовленя подобных лекарственных форм хорошо известны специалистам, например из Remington"s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 16th Edition, 1980. Состав композиции во всех случаях должен содержать одно или несколько соединений изобретения в количестве, достаточном для достижения необходимого терапевтического эффекта.

Парентеральное введение, как правило, осуществляется путем инъекций (подкожных, внутримышечных или внутривенных). Формы для инъекций представляют собой либо обычные формы (растворы или суспензии, порошки для приготовления растворов или суспензий), либо эмульсии или растворы для вливаний. Подходящими наполнителями для них являются вода, солевой раствор, декстроза, глицерин, этанол и пр. Кроме того, при необходимости фармацевтическая композиция для инъекций или вливаний может содержать небольшое количество нетоксичных вспомогательных веществ, таких как увлажнители, эмульгаторы, буферные вещества и пр.

Количество вводимого соединения зависит от эффекта, который следует достичь, вида млекопитающего, тяжести и природы заболевания, способа введения, фармакодинамики используемого вещества или веществ, а также от мнения лечащего врача. В общем случае терапевтически эффективная доза составляет от 0,5-1 до 100 мг/кг/сутки.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Данное изобретение относится к способам лечения нейродегенеративных заболеваний головного мозга, включающим введение в головной мозг млекопитающего терапевтически эффективного количества селективного агониста альфа-2 адренорецепторов.

Авторы изобретения обнаружили, что определенные селективные агонисты альфа-2 адренорецепторов обладают необычно высокой эффективностью по сравнению с соединениями, являющимися агонистами альфа-1 адренорецепторов. Авторы считают, что стимуляция альфа-1 адренорецепторов накладывается на нейропротекторное действию альфа-2 адренорецепторов, так что седативный эффект этих агентов таков, что величина ЕС 50 этих препаратов является такой же или находится в пределах порядка примерно 3-х кратной величины нейропротекторной активности этих веществ. Таким образом, нейропротекторный эффект неселективных агентов наблюдается при концентрации, которая способна вызвать седацию или является токсической. Отчасти по этой причине препараты, действующие на альфа-адренорецепторы, ранее широко не применялись в качестве нейропротекторов и использовались только для местного (локального) применения, например в офтальмологии, что исключало их системное действие.

В дополнение к соединениям, описанным здесь непосредственно или путем указания на источник информации, включенный в данное описание путем ссылки, соединения других типов, являющиеся селективными или специфичными в отношении альфа-2В и/или альфа-2В/2С рецепторов, описаны в заявках США 09/и 10/153328, которые также включены в данное описание путем ссылки.

Не желая ограничиваться теорией, авторы объясняют нейропротекторный эффект этих агентов стимуляцией альфа-2В и/или альфа-2С рецепторов. До сих пор считали, что количество рецепторов данного типа в головном мозге невелико. Однако авторы обнаружили, что агенты и способы данного изобретения обеспечивают нейропротекторный эффект в отношении нейронов, окончания которых подходят к черной субстанции и вентральным отделам покрышки моста головного мозга, и считают, что эти эффекты также наблюдаются в отношении нейронов голубого пятна - области, которая вдается в кору. Таким образом, соединения, описанные здесь, являются полезными для лечения таких заболеваний, как болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона.

Тест «открытое поле»

Животных помещают в отдельные пластиковые емкости с двумя рядами фотоэлементов (вертикальным и горизонтальным) с целью регистрации горизонтальных и вертикальных движений (т.е. пройденного расстояния и «подъемов»). Исследование проводится при низком уровне шума и приглушенном освещении. Движения животного в емкости оцениваются в течение 5 минут и подсчитываются на основании числа срабатываний фотоэлементов и направления их расположения. В ходе последнего теста учитываются только те перемещения, при которых животное опирается на задние лапы. Все эпизоды классифицируются как вставание «с опорой» и без «опоры». При вставании с опорой животное касается по меньшей мере одной передней лапой стенки контейнера. При вставании без опоры животное опирается только на задние лапы. Классификация эпизодов проводится в соответствии с видеозаписью эксперимента. Число эпизодов вставания без опоры является наиболее надежным показателем степени гибели дофаминовых нейронов.

Тест «Подвешивание за хвост»

Мышей подвешивают за хвост 3 раза по 10 минут. Каждую мышь удерживают за основание хвоста на высоте около 30 см над поверхностью стола до тех пор, пока мышь не поворачивается влево или вправо. Поворот влево оценивается как 0 баллов, вправо - 1 балл.

Во время тестирования учитывают также положение передних лап, которое оценивается по 4-балльной шкале. Вытянутые или расположенные над головой передние лапы соответствуют 0 баллам. Сжатые или прижатые к туловищу лапы - 3 балла. При промежуточном положении лап результат теста оценивается как 1 или 2 балла. Положение задних лап также оценивается по балльной шкале.

Тест «Постройка гнезд»

Четырех мышей одного пола, взятых из одной группы, помещают в пластиковую коробку. Затем в коробку помещают комок из 8 полосок, изготовленных из бумажного полотенца. Через 24, 48, 72 и 96 часов после введения препарата оценивают наличие «гнезд», построенных из бумажных полосок. Результаты классифицируют следующим образом: 0 баллов = бумага разделена на клочки и образует гнездо, закрывающее животное целиком; 1 = бумага разделена на клочки и образует гнездо, не закрывающее животное сверху; 2 = отдельные полоски разделены на клочки, на бумаге следы зубов, полоски собраны кучно в одной области; 3 = на полосках бумаги имеются отдельные следы зубов, полоски не собраны в клубок; 4 = отсутствуют признаки постройки гнезда.

Подсчет количества нейронов

Черездней после инъекции нейротоксина МРТР мышей выводят из эксперимента с помощью нембутала натрия. Головной мозг перфузируют раствором фосфатного буфера, а затем - фиксатором Lana"s (смесь параформальдегида и пикриновой кислоты). Головной мозг полностью извлекают и помещают в фиксатор Lana"s на 7-10 дней. Затем готовят фронтальные срезы мозга с интервалом 50 мкм с помощью вибратома. Срезы окрашивают с помощью антител к тирозингидроксилазе, которая является лимитирующим фактором синтеза дофамина. Микроскопию срезов проводят при 100-кратном увеличении. Срезы тканей (2.9 и 3.6 мм кзади от теменной линии) используются для подсчета нейронов в черной субстанции и вентральной части покрышки мозга. Эти срезы проходят через среднюю часть ростральной половины и среднюю часть каудальной половины черной субстанции. Учитываются только нейроны с положительным окрашиванием на ТГ, от которых отходят 2-6 нейритов. Общее среднее число нейронов вычисляется по 4 срезам (ростральный, каудальный, левый и правый). Отдельно оценивают среднее число нейронов в черной субстанции и вентральной области покрышки мозга. Эти показатели анализируют с помощью дисперсионного способа, а различия между группами - по критерию Фишера.

Порядок проведения эксперимента.

У мышей, получающих инъекции пиридинового токсина 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридина (МРТР), наблюдаются очаги гибели дофаминергических нейронов в черной субстанции и вентральной области покрышки мозга. Уменьшение числа дофаминергических нейронов в черной субстанции клинически соответствует болезни Паркинсона. Тот же процесс в вентральной части покрышки мозга может приводить к когнитивному дефициту как при болезни Паркинсона, так и при болезни Альцгеймера, что объясняется проекцией проводящих путей в коре лобных долей.

30 Мышей линии С57В 1/В6 (возраст 8-12 недель) выдерживают в вивариидней с целью адаптации. Затем животных случайным образом распределяют между группами: одна из групп получает МРТР и диметилсульфоксид (плацебо); другая - только плацебо, третья - МРТР и бримонидин (3 мг/кг/сутки), четвертая - МРТР и соединение(3 мг/кг/сутки), пятая - МРТР и соединение(3 мг/кг/сутки).

В патенте СШАприведена информация о синтезе и следующей структуре соединения AGN:

Патент СШАи заявка США №09/включены в данное описание посредством ссылки и считаются частью данной заявки.

В описываемых испытаниях каждую мышь подвергали тесту «открытое поле» и тесту «подвешивание за хвост». Тест «открытое поле» является наиболее распространенным способом оценки поведения мышей после введения МРТР и позволяет оценить нарушение транспорта дофамина в черной субстанции. Тест «подвешивание за хвост» позволяет оценить повреждение полосатого тела; тест с постройкой гнезда - недостаточную стимуляцию полосатого тела со стороны коры лобных долей.

Четырем группам из пяти вводят исследуемое вещество (или плацебо) путем инфузии. Введение осуществляют подкожно через осмотический микроирригатор в течение 14 дней со скоростью 0,25 мкл/ч. Через 3 дня после имплантации микроирригатора проводят тест «открытое поле» и тест «подвешивание за хвост». Аналогичные тесты проводят в контрольной группе мышей, которым не устанавливают микроирригатор. Непосредственно после тестирования животным опытной группы подкожно вводят МРТР в дозе 40 мг/кг. Затем во всех группах проводят тест «открытое поле» и тест «подвешивание за хвост» черездней идней после инъекции МРТР. Тест «открытое поле» и тест с фиксацией за хвост повторяют черездней после введения МРТР.

При оценке поведения животных результаты тестирования анализируют с помощью дисперсионного способа, различия между группами оценивают по критерию Фишера.

Тест «Открытое поле»

До введения МРТР не наблюдалось значительных различий между 5 группами и вообще не наблюдалось различий между группами в пройденном расстоянии или в количестве вставаний на лапы.

Через 10 и 30 дней после введения МРТР животные в контрольной группе были значительно более активными, чем в опытной группе. У мышей, получавших бримонидин, достоверных изменений активности не отмечено, т.е. отсутствовали достоверные различия между данной группой и плацебо-контролем. Соединение AGNзначительно уменьшает активность (по сравнению с плацебо), и эти мыши не отличаются от контрольной группы. Соединение AGNдает подобные результаты. Соединения AGN не приводили к значительным отличиям от плацебо через 30 дней после обработки МРТР.

Инъекция МРТР вызывала снижение общего числа вставаний на задние лапы через 10 дней. Через 30 дней не было эффекта МРТР на число вставаний (по сравнению с группой плацебо) и только небольшое уменьшение вставаний наблюдалось по сравнению с контрольной группой.

Черездней после обработки МРТР мыши, которым вводили соединение AGN 19707, делали значительно больше вставаний без опоры, чем в группе плацебо. Мыши из группы плацебо делали немного меньше вставаний без опоры, чем нормальные мыши. Не наблюдалось влияния ни МРТР, ни соединений AGN на вставания с опорой.

Тест «Подвешивание за хвост»

Перед введением МРТР не наблюдалось различий между группами в тесте «подвешивание за хвост» и вообще не наблюдалось различий между группами по положению задних лап после введения МРТР. Введение МРТР значительно уменьшило число вытягивании передних лап во время каждого из трех подвешиваний. Таким образом, это уменьшение не проходит с течением времени. Соединение AGNзначительно снижает это уменьшение в течение времени, когда его вводят. Соединение AGNи бримонидин не имеют такого эффекта. Однако все три соединения снижают это уменьшение через некоторое время после введения (т.е. через 14 дней после введения).

Подсчет числа нейронов

В черной субстанции мышей, получавших МРТР, число нейронов было на 58% меньше, чем в необработанных животных. Однако у животных, получавших бримонидин, соединения AGNили AGN, наблюдалась значительно меньшая потеря нейронов.

В вентральной области покрышки мозга на фоне введения МРТР наблюдалось уменьшение числа нейронов в среднем на 28% по сравнению с контролем. Каждое из тестируемых соединений (AGN, AGNи бримонидин) уменьшало этот показатель приблизительно на 10%.

Приведенные выше примеры иллюстрируют возможные варианты осуществления изобретения и не ограничивают объем его правовой охраны. Изобретение определено в формуле, которая завершает это описание.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Применение селективного агониста альфа-2В или альфа-2В/2С адренорецепторов для производства лекарственного средства, предназначенного для лечения нейродегенеративного состояния головного мозга, вызывающего повреждение нейронов, окончания которых подходят к черной субстанции или отходят от нее.

2. Применение по п.1, при котором указанное лекарственное средство, содержащее селективный агонист альфа-2В или альфа-2В/2С адренорецепторов, вводят в головной мозг млекопитающего посредством системного введения.

3. Применение по п.2, при котором введение указанного лекарственного средства эффективно для предотвращения гибели или дегенерации нейронов, которые подходят к вентральным отделам покрышки моста или отходят от них.

4. Применение по п.1, при котором нейродегенеративное состояние представляет собой болезнь Паркинсона.

5. Применение по п.1, при котором нейродегенеративное состояние представляет собой болезнь Альцгеймера.

6. Применение по любому из пп.2-5, при котором указанный селективный агонист представляет собой соединение, выбранное из группы, включающей имидазолин, тиомочевину, тион, хиноксалин и имидазолон, которые могут быть замещены.

7. Применение по п.1, при котором указанный селективный агонист альфа-2В или альфа-2В/2С адренорецепторов является специфичным агонистом альфа-2В адренорецепторов или специфичным агонистом альфа-2В/2С адренорецепторов.

8. Применение по п.7, при котором указанный агонист представляет собой соединение, выбранное из группы, включающей имидазолин, тиомочевину, тион, хиноксалин и имидазолон, которые могут быть замещены.

9. Применение по п.1, при котором седативный эффект, сопутствующий введению указанного средства при определенной степени терапевтической эффективности, является менее выраженным, чем седативный эффект, сопутствующий введению дексмедетомидина при такой же степени терапевтической эффективности.

Бета-адренорецепторы

АД Р Е Н О М И М Е Т И К И

а-АДРЕНОМИМЕТИКИ

α 1 - адреномиметики

Эффекты

Кровеносные сосуды

Сосуды кожи и слизистых оболочек (в большей степени)

Органов брюшной полости

Скелетных мышц

Мозга и сердца (меньше, т.к. в них преобладают в2 -рецепторы расширяющие сосуды)

Мезатон

Не является катехоламином (содержит только 1 гидроксильную группу в ароматическом ядре). Мало подвержен действию КОМТ - более длительный эффект. Преобладает действие на сосуды.

1.Сужение кровеносных сосудов.

2. Расширение зрачка (активирует а1-рецепторы радиальной мышцы радужки)

3. Понижение внутриглазного давления(Увеличивает отток внутриглазной жидкости).

Применение

1.Лечение острых гипотоний 0,1-0,5 мл 1% р-р в 40 мл 5-40%р-ра глюкозы

2. Риниты, конъюнктивиты. 0,25 %-0,5% р-ры

3. С местными анестетиками (для уменьшения резорбтивного эффекта)

4. Осмотр глазного дна

расширение зрачка (менее продолжительно, чем атропин)

5. Лечение открытоугольной формы глаукомы.

α 2 - адреномиметики

Механизм действия

Стимуляция пресинаптических α 2 -адренорецепторов в ЦНС (тормозные).

Эти рецепторы, стабилизируя пресинаптическую мембрану, уменьшают выброс медиаторов

(норадреналина, дофамина, и возбуждающих аминокислот – глутаминовой, аспарагиновой).

Гипотензивный эффект обусловленуменьшением выделения норадреналина к прессорным нейронам СДЦ .

Это снижает центральный симпатический тонус и повышает тонус блуждающего нерва.

Локлизация α 2 - рецепторов и эффекты их стимуляции

Продолговатый мозг – снижение тонуса симпатической нервной системы, повышение тонуса блуждающего нерва.

Кора больших полушарий – седация, сонливость.

Тромбоциты – агрегация

Поджелудочная железа – торможение секреции инсулина.

Пресинаптическая мембрана - уменьшают выделение норадреналина из окончаний симпатических нервов. Увеличение выделения ацетилхолина из окончаний парасимпатических нервов.

Побочные эффекты агонистов α 2 - рецепторов

В последние годы эти препараты применяются редко, что объясняется их плохой переносимостью.

Сухость во рту,

Седативный эффект (сонливость, общая сла­бость, нарушение памяти),

Депрессия,

Заложенность носа,

Ортостатическая гипотония,

Задержка жидкости,

Нарушение половой функции.

Изобретение относится к медицине и фармации и касается применения селективного агониста альфа-2В или альфа-2В/2С адренорецепторов для производства лекарственного средства (ЛС), предназначенного для лечения нейродегенеративного состояния головного мозга. Впервые продемонстрирована возможность применения селективного агониста альфа-2В или альфа-2В/2С адренорецепторов в качестве ЛС при заболеваниях, вызывающих повреждение нейронов, окончания которых подходят к черной субстанции или отходят от нее. 8 з.п. ф-лы, 1 табл.

(56) (продолжение):

CLASS="b560m"Alpha2-adrenergic agonist clonidine for improving spatial working memory in Parkinson"s disease. J. Clin. Psychopharmacol. 1999 Oct; 19(5): 444-9.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к способам защиты нервных клеток, в частности клеток центральной нервной системы млекопитающих, от повреждений при ишемическом инсульте, в том числе от токсического действия глютамата и от апоптоза. Способы настоящего изобретения заключаются в применении селективных агонистов альфа-2 адренорецепторов для предотвращения повреждения и гибели нервных клеток, которые имеют место, например, при болезни Паркинсона и болезни Альцгеймера.

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, включающим соединения, которые способны воздействовать на альфа-2 адренергические рецепторы. Кроме того, настоящее изобретение включает в себя способы лечения различных заболеваний и состояний, в том числе заболеваний и состояний, вызванных нарушениями центральной нервной системы.

Адренергические рецепторы человеческого организма являются интегральными мембранными белками и подразделяются на два больших класса: альфа- и бета-адренорецепторы. Оба типа рецепторов обеспечивают работу периферического отдела симпатической нервной системы, связывая катехоламины, норэпинефрин и эпинефрин.

Норэпинефрин выделяется адренергическими нервными окончаниями, а эпинефрин - мозговым веществом надпочечников. Сродство адренергических рецепторов к данным веществам является одним из принципов классификации: альфа-адренорецепторы связывают норэпинефрин более активно, чем эпинефрин, и гораздо активнее, чем синтетическое соединение изопротеренол. Обратная закономерность характерна для бета-адренорецепторов. Во многих тканях реакции, такие как сокращение гладкой мускулатуры, на активацию альфа-адренорецепторов и бета-адренорецепторов являются разнонаправленными.

Впоследствии функциональное различие между альфа- и бета-адренорецепторами было детально изучено в ходе фармакологических исследований с использованием различных лабораторных животных и источников тканей. Альфа- и бета-адренорецепторы были дополнительно разделены на подтипы: альфа-1, альфа-2, бета-1 и бета-2.

Кроме того, было установлено, что эти рецепторы также могут существовать в различных вариантах: альфа-2 рецепторы подразделяются на подтипы альфа-2А, альфа-2В и альфа-2С.

Были установлены функциональные различия между альфа-1 и альфа-2 рецепторами и описаны соединения, обладающие специфическим сродством к ним.

Так, публикация WO 92/00073 содержит описание R (+) энантиомера теразозина, избирательно взаимодействующего с адренергическими рецепторами подтипа альфа-1. Избирательность действия данного соединения на альфа-1 и альфа-2 рецепторы имеет большое значение, поскольку стимуляция альфа-2 рецепторов подавляет секрецию эпинефрина и норэпинефрина, а подавление активности альфа-2 рецепторов повышает секрецию этих гормонов. Таким образом, использование неселективных альфа-адреноблокаторов (например, феноксибензамина и фентоламина) ограничено их способностью посредством стимуляции 2 -адренорецепторов повышать уровень катехоламинов в плазме крови, что приводит к известным физиологическим изменениям (увеличение частоты сердечных сокращений и стимуляция сокращения гладкомышечных клеток). Важно, что избирательность действия веществ в отношении альфа-1 и альфа-2 рецепторов определяется константой K D , которая позволяет лишь сопоставить степень сродства веществ к рецепторам без учета фактического биологического эффекта от активации сравниваемых рецепторов.

Напротив, способ определения избирательности действия агонистов альфа-рецепторов включает в себя испытание RSAT (Технология отбора и амплификации рецепторов), описанное Messier с соавторами, High Throughput Assays Of Cloned Adrenergic, Muscarinic, Neurokinin And Neurotrophin Receptors In Living Mammalian Cells, Pharmacol. Toxicol. 76: 308-11 (1995), и адаптированное для изучения альфа-2 рецепторов. Данная работа включена в данное описание посредством ссылки. Данный способ позволяет определить вклад рецептора в уменьшение контактного торможения, которое приводит к избирательной пролиферации клеток, несущих на себе данный рецептор, в смешанной популяции всех клеток. Увеличение числа клеток определяется по содержанию маркерного гена, внесенного в клетки путем трансфекции (например, гена бета-галактозидазы, активность которой можно легко определить на пластине с 96 лунками). Рецепторы, активирующие G-белок, G q , усиливают этот ответ. Альфа-2 рецепторы, которые обычно связаны с G i -белком, активируют ответ согласно RSAT при взаимодействии с гибридным G q -белком, который несет на себе домен узнавания рецептора G i , т.н. Gq/ i5 2 . Данная работа включена в данное описание посредством ссылки.

Агонисты альфа-адренорецепторов эффективны для лечения различных заболеваний и патологических состояний. Такие вещества, как, например, клонидин, применяются в качестве системных и глазных антигипертензивных агентов, агентов для лечения аддитивных состояний, таких как курение и токсикомания, а также для лечения дисменорреи. Другой агонист альфа-адренорецепторов - тизанидин - используется для уменьшения спастического компонента при рассеянном склерозе посредством снижения мышечного тонуса. По данным некоторых исследований вещества этой группы обладают и некоторой анальгетической активностью.

Несмотря на эффективность использование этих средств часто сопровождается выраженными побочными эффектами, включающими в себя седацию, сердечно-сосудистые расстройства (гипотензия и урежение пульса), а также головокружение, что ограничивает показания к их назначению. В частности, кривые терапевтической и седативной дозы этих препаратов часто перекрещиваются, т.е. седативный эффект начинает проявляться при той же дозе, что и терапевтический (например, гипотензивный или анальгетический) in vivo.

Такие соединения, как клонидин, тизанидин и дексмедетомидин, описываются в литературе как агонисты альфа-2 адренорецепторов, что во многом основано на результатах исследования рецепторного связывания, см. Hieble et al., J. Med Chem. 38: 3415 (September 1, 1995); Ruffolo, et aL, J. Med. Chem. 38: 3681 (September 15,1995) - обе работы включены в данное описание посредством ссылки. Хотя эти вещества являются агонистами альфа-2 рецепторов, однако то, что эти вещества также обладают значительной активностью в отношении альфа-1 рецепторов, не является принятым. Взаимное влияние активации альфа-1 рецепторов и альфа-2 рецепторов также не является общепризнанньм или общеизвестным.

Напротив, вещество бримонидин и его 2-инидазолин-2-илиминовые производные, обладающие схожими свойствами (см. ниже), относятся к агонистам альфа-2 рецепторов и гораздо активнее взаимодействуют с альфа-2 рецепторами, чем с альфа-1 рецепторами.

Кроме того, эти соединения известны как «пан-агонисты», что означает, что они не являются селективными, либо проявляют только незначительную селективность по отношению к рецепторам подтипов альфа-2А, альфа-2В и альфа-2С.

Недавно были описаны некоторые соединения, являющиеся селективными или специфичными по отношению к рецепторам подтипов альфа-2В и/или альфа-2С, а также их преимущества. Так, например, патенты США 6329369 и 6313172 и заявки США 09/778975, 09/794874 и 10/153328 описывают такие соединения и их применение для лечения таких состояний, как боль, спастичность мышц, нейродегенеративные заболевания, спинномозговая ишемия, инсульт, дефицит памяти и познавательной способности, психозы, беспокойство и депрессия, гипертензия, застойная сердечная недостаточность, ишемия сердца и назальная конгестия. Вышеуказанные патенты и заявки включены в данное описание во всей полноте посредством ссылки. Согласно этим патентным документам соединения считаются селективными агонистами альфа-2В или альфа-2В/2С рецепторов, если отличие активности соединения как агониста альфа-2В или альфа-2В/2С рецепторов по сравнению с его активностью как агониста альфа-2А рецепторов более чем 0,3, а его активность по отношению к альфа-2А рецепторам по меньшей мере в 10 раз меньше, чем по отношению к альфа-2В или альфа-2С рецепторам.

Расстройства ЦНС относятся к неврологическим заболеваниям. Причиной некоторых из них считают дефицит холинергических, дофаминергических, адренергичесих и/или серотонинергических эффектов. Наиболее распространенными расстройствами ЦНС являются пресенильная деменция (начало болезни Альцгеймера), сенильная деменция (деменция Альцгеймеровского типа) и паркинсонизм, включая болезнь Паркинсона.

Существующее представление о болезни Альцгеймера основано на том, что в некоторых отделах мозга больных (например, в гиппокампе и в коре больших полушарий) наблюдается гибель нервных клеток. Исследованиями, проведенными в 1970-х гг., установлено, что некоторые из погибающих нейронов являются холинергическими (т.е. взаимодействуют посредством нейротрансмиттера ацетилхолина, который разрушается под действием фермента ацетилхолинэстеразы .

Препараты, появившиеся на рынке в течение последнего десятилетия (например, такрин и донепезил), относятся к ингибиторам ацетилхолинэстеразы. Предотвращая распад ацетилхолина, эти вещества замедляют прогрессирование болезни Альцгеймера в начальной стадии. Однако после окончательной гибели холинергических нейронов и в отсутствие выработки ацетилхолина эти препараты становятся неэффективными.

Помимо гибели нейронов в головном мозге больных происходит образование белковых кластеров. Последние могут накапливаться как внутри нейронов, так и в межклеточном пространстве. Внутриклеточные кластеры также именуются нейрофибриллярными клубочками и выглядят как спирально сплетенные парные волокна. Исследования показали, что эти клубочки состоят из тау-протеина. Этот белок играет значительную роль, так как связывается с тубулином, из которого образуются микротрубочки. Содержание нейрофибриллярных клубочков коррелирует с тяжестью заболевания.

Внеклеточные белковые кластеры, или бляшки, состоят из отложений -амилоидного белка. Расположенные рядом с ними нейроны часто выглядят набухшими и деформированными, а амилоидные бляшки окружены воспалительной микроглией. Микроглия, являющаяся частью иммунной системы головного мозга, вероятно, предназначена для разрушения погибших нейронов и удаления их фрагментов, а возможно, и самих бляшек.

Неизвестно, нормально ли функционируют нейроны в области бляшки или рядом с ней, поскольку плотность бляшек лишь слабо коррелирует с тяжестью деменции. Кроме того, бляшки обнаруживаются у большинства пожилых людей независимо от того, есть ли у них болезнь Альцгеймера. Тем не менее их высокое содержание в гиппокампе и коре больших полушарий специфично для болезни Альцгеймера, и они появляются задолго до обнаружения нейрофибриллярных клубочков.

Бета-амилоидные бляшки содержат фрагмент интегрального мембранного белка, который называют белком-предшественником бета-амилоида (ВАРР), содержащий 42 аминокислоты. Этот фрагмент образуется в ходе двухэтапного протеазного расщепления белка ВАРР: сначала бета-секретазой, а затем - гамма-секретазой. Обычным продуктом расщепления белка бета-секретазой и гамма-секретазой является кислый пептид из 40 аминокислотных остатков, который в отличие от 42-аминокислотного кислого пептида не участвует в развитии болезни Альцгеймера.

Болезнь Паркинсона (БП) - это инвалидизирующее заболевание неизвестной этиологии, которое характеризуется тремором и ригидностью мышц. Особенностью данного заболевания является дегенерация дофаминергических нейронов (т.е. нейронов, выделяющих дофамин), особенно в черной субстанции и в вентральных отделах покрышки моста среднего мозга . Черная субстанция участвует в координации нейрональных сигналов, контролирующих движения и положение тела. В вентральных отделах покрышки моста содержатся нейроны, окончания которых проецируются на префронтальную кору, которая связана с высшими когнитивными функциями.

Было создано несколько препаратов для лечения БП. Одним из них является SINEMET®, выпускающийся в форме таблеток с замедленным высвобождением, содержащий смесь карбидопа и леводопа . Другим препаратом для лечения БП является ELDEPRYL® - таблетки, содержащие селефилина гидрохлорид . Еще одно средство - PARLODEL® - таблетки бромокриптина мезилата . Berliner и соавт. (патент США №5210076) предложили способ лечения БП и других нейродегенеративных заболеваний с помощью меланина. Однако ни один их этих препаратов не предотвращает гибель нервных клеток.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Хотя известно, что определенные соединения, включая альфа-адренергические агонисты, такие, как бримонидин, обладают нейропротекторной активностью в отношении зрительного нерва, клеток сетчатки и нейронов спинного мозга при его местном или системном введении в зону повреждения, эти препараты ранее не предлагалось использовать для лечения нейродегенеративных заболеваний головного мозга, таких как болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона, поскольку не считали, что альфа-2В и альфа-2С рецепторы в большом количестве присутствуют в этих областях головного мозга. Кроме того, хотя было показано, что альфа-адренергические агонисты обладают полезной нейропротекторной активностью при местном введении, седативные эффекты, которые они оказывают в терапевтических дозах, существенно ограничивают их практическое использование в качестве средств для не местного или системного введения.

Авторы изобретения неожиданно обнаружили, что определенные альфа-адренергические агонисты при системном введении обладают нейропротекторным эффектом в отношении нейронов черной субстанции и вентральных отделов покрышки моста головного мозга. Кроме того, эти агенты характеризуются гораздо большим терапевтическим окном между нейропротекторной и седативной активностью по сравнению с большинством агонистов альфа-адренорецепторов, описанных ранее.

В этот класс соединений входят различные производные хиноксалина, обладающие активностью агонистов альфа-адренорецепторов, которые были первоначально предложены в качестве терапевтических агентов в работе Danielewicz и соавт. (патенты США №3890319 и 4029792). В этих патентах раскрыты соединения в качестве регуляторов сердечно-сосудистой системы, имеющие следующую формулу:

где 2-имидазолин-2-иламиногруппа может быть присоединена к хиноксалину в положении 5-, 6-, 7- или 8-; х, у и z могут быть присоединены в положениях 5-, 6-, 7- или 8- и могут представлять собой водород, галоген, C 1-5 алкил, C 1-5 алкокси или трифторметил; R является водородом, C 1-5 -алкилом или C 1-5 алкокси в положении 2- или 3- или может отсутствовать. Указанные соединения могут быть синтезированы в соответствии с методами, описанными в патентах США 3890319 и 4029792.

В работе «Влияние агониста альфа-2 адренорецепторов с относительной избирательностью действия на зрительную систему у кошек, кроликов и обезьян», Current Eye Rsrch., 5, (9), pp.665-676 (1986), J. A. Burke и соавт. показали, что производное хиноксалина бримонидин, формула которого представлена ниже, эффективно снижает внутриглазное давление у кроликов, кошек и обезьян. Исследуемые вещества наносились местно на роговицу животных.

Известно, что агонист альфа-2 адренорецепторов бримонидин защищает клетки сетчатки глаза, в том числе фоторецепторы и ганглионарные клетки, от повреждения при глаукоме, пигментной дистрофии и возрастной дегенерации желтого пятна при местном или системном применении.

Первый аспект настоящего изобретения относится к способам лечения нейродегенеративных заболеваний головного мозга, включающим введение в головной мозг млекопитающего терапевтически эффективного количества селективного агониста альфа-2 адренорецепторов.

Используемый здесь термин «селективный агонист альфа-2 адренорецепторов» или «селективный альфа-2 агонист» означает, что это вещество имеет отношение активности в отношении альфа-2 рецепторов к активности в отношении альфа-1 рецепторов большее, чем такое отношение для агента дексмедатомидин. Предпочтительно активность в отношении альфа-2 рецепторов больше в 12 раз, чем активность в отношении альфа-1 рецепторов, более предпочтительно больше в 25 раз.

В одном варианте изобретения селективный альфа-2 агонист представляет собой 2-имидазолин-2-иламиновое соединение, имеющее формулу I, представленную выше. В более предпочтительном варианте изобретения селективный альфа-2 агонист представляет собой бримонидин и его соли.

В другом варианте изобретения селективный альфа-2 агонист представляет собой селективный альфа-2В агонист и альфа-2В/2С агонист. Используемый здесь термин «селективный агонист альфа-2В или 2В/2С адренорецепторов» или «селективный альфа-2В или 2В/2С агонист» означает, что это вещество имеет по меньшей мере в 10 раз (предпочтительно в 100 раз) большую активность в отношении альфа-2В или обоих альфа-2В и альфа-2С рецепторов, чем в отношении альфа-2А рецепторов.

Предпочтительно «селективное» соединение является «специфичным», что означает, что соединение имеет по меньшей мере в 100 раз (предпочтительно в 500 раз, более предпочтительно в 1000 раз, еще более предпочтительно в 5000 раз) большую активность в отношении указанных рецепторов или их подтипов по сравнению с активностью в отношении рецепторов сравнения.

Активность в отношении определенных рецепторов и их подтипов определяют методом RSAT, упомянутым выше.

Селективные альфа-2В или 2В/2С агонисты применяются в способах данного изобретения. Селективные альфа-2 агонисты имеют улучшенный терапевтический индекс благодаря пониженной величине ЕС 50 этих соединений (приводящей к терапевтическому эффекту при более низкой концентрации лекарства) по сравнению с аналогичными соединениями, обладающими активностью в отношении альфа-1 рецепторов, и при этом без изменения зависимости седативного эффекта от дозы. Кроме того, селективные альфа-2В или 2В/2С агонисты имеют сниженный седативный эффект из-за сниженной активности в отношении альфа-2А рецепторов, которую авторы считают ответственной за седацию и сердечно-сосудистые эффекты, такие как пониженная частота сердечных сокращений и кровяное давление. Эти эффекты максимальны, когда соединения являются скорее специфичными, чем селективными для определенной мишени.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к способам предотвращения гибели или дегенерации нервных клеток, которые подходят к области головного мозга, включающей голубое пятно, черную субстанцию и вентральные отделы покрышки моста, или отходят от нее, включающим введение селективного агониста альфа-2 адренорецепторов в указанные клетки. Согласно одному из вариантов изобретения селективный агонист альфа-2 адренорецепторов представляет собой селективный альфа-2 В или альфа-2С агонист. Предпочтительно агенты специфичны к определенной мишени.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к способам лечения нейродегенеративного заболевания головного мозга, включающим введение в головной мозг терапевтически эффективного количества агониста альфа-2 адренорецепторов и антагониста альфа-1 адренорецепторов. Совместное применение агониста альфа-2 адренорецепторов и антагониста альфа-1 адренорецепторов позволяет создать лекарственное средство, обладающее селективной активностью в отношении альфа-2 рецепторов и имеет преимущества средства, содержащего только селективный альфа-2 агонист. См. заявку США 10/152424, включенную в данное описание посредством ссылки.

Этот новый способ особенно эффективен для профилактики заболевания, т.е. до начала гибели нейронов и в стадии, предшествующей прогрессированию болезни Альцгеймера или болезни Паркинсона. Не желая ограничиваться какой-либо конкретной теорией механизма нейропротективного эффекта соединений изобретения, авторы предполагают, что описываемые соединения и способы изобретения могут стимулировать образование определенных факторов группы bcl-2; повышенная экспрессия этих факторов регистрируется как повышенная экспрессия мРНК, кодирующей их образование; эти факторы (bcl-2 и bcl-XL) могут подавлять процесс апоптоза и уравновешивать эффект факторов алоптоза из группы bcl-2 (bad и bax), которые образуются в результате губительных воздействий на нервные клетки. Таким образом, считают, что соединения изобретения, которые обладают нейропротективным эффектом, могут использоваться в комбинации с другими соединениями, которые ингибируют гибель клетки. Эти соединения, ингибирующие гибель клетки, включают в себя антагонисты NMDA-рецепторов, особенно мемантин, блокирующий цитотоксический эффект повышенной концентрации глутамата; ингибиторы синтетазы оксида азота; ингибиторы свободных радикалов и блокаторы кальциевых каналов.

Для введения соединений согласно изобретению может использоваться любой подходящий путь введения. Предпочтительным объектом способов изобретения является человек. При выборе пути введения необходимо стремиться к тому, чтобы достигнуть максимального положительного эффекта, т.е. низкой эффективной концентрации и малой частоты побочных эффектов.

Соединения согласно изобретению можно вводить перорально, парентерально, внутривенно, подкожно и посредством других путей системного введения. Соединения вводят в эффективной терапевтической дозе изолированно или в комбинации с подходящими фармацевтическими носителями или наполнителями.

В зависимости от предполагаемой схемы лечения терапевтическая доза соединений согласно изобретению может содержаться в любой приемлемой лекарственной форме (таблетки, свечи, пилюли, капсулы, порошки, микстуры, растворы, растворы для внутривенного введения, настои, суспензии, эмульсии, аэрозоли и пр.). Предпочтительным является однократный режим введения точной дозы препарата, а также введение лекарственной формы с замедленным высвобождением, обеспечивающей длительное и управляемое действие. Желательно, чтобы лекарственная форма включала в себя фармацевтически приемлемый наполнитель, активное соединение или соединения, а также другие лекарственные средства, носители, адъюванты и пр.

В твердых лекарственных формах могут использоваться нетоксичные носители, например маннитол, лактоза, крахмал, стеарат магния, натриевая соль сахарина, полиаклиленгликоли, тальк, целлюлоза, глюкоза, сахароза и карбонат магния, обладающие соответствующей степенью очистки. Примером твердой лекарственной формы по изобретению является суппозиторий, содержащий пропиленгликоль в качестве носителя.

Жидкие лекарственные формы могут представлять собой растворы или суспензии, содержащие одно или несколько активных соединений, а также адъюванты и носители, такие как вода, солевой раствор, водный раствор декстрозы, глицерин, этанол и пр. При необходимости лекарственная композиция может включать в себя небольшое количество вспомогательных веществ, таких как увлажнители, эмульгаторы, буферные агенты и пр. Примерами таких вспомогательных веществ являются ацетат натрия, монолаурат сорбитана, триэтаноламин, ацетат натрия, триэтаноламина олеат и пр. Способы приготовленя подобных лекарственных форм хорошо известны специалистам, например из Remington"s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 16th Edition, 1980. Состав композиции во всех случаях должен содержать одно или несколько соединений изобретения в количестве, достаточном для достижения необходимого терапевтического эффекта.

Парентеральное введение, как правило, осуществляется путем инъекций (подкожных, внутримышечных или внутривенных). Формы для инъекций представляют собой либо обычные формы (растворы или суспензии, порошки для приготовления растворов или суспензий), либо эмульсии или растворы для вливаний. Подходящими наполнителями для них являются вода, солевой раствор, декстроза, глицерин, этанол и пр. Кроме того, при необходимости фармацевтическая композиция для инъекций или вливаний может содержать небольшое количество нетоксичных вспомогательных веществ, таких как увлажнители, эмульгаторы, буферные вещества и пр.

Количество вводимого соединения зависит от эффекта, который следует достичь, вида млекопитающего, тяжести и природы заболевания, способа введения, фармакодинамики используемого вещества или веществ, а также от мнения лечащего врача. В общем случае терапевтически эффективная доза составляет от 0,5-1 до 100 мг/кг/сутки.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Данное изобретение относится к способам лечения нейродегенеративных заболеваний головного мозга, включающим введение в головной мозг млекопитающего терапевтически эффективного количества селективного агониста альфа-2 адренорецепторов.

Авторы изобретения обнаружили, что определенные селективные агонисты альфа-2 адренорецепторов обладают необычно высокой эффективностью по сравнению с соединениями, являющимися агонистами альфа-1 адренорецепторов. Авторы считают, что стимуляция альфа-1 адренорецепторов накладывается на нейропротекторное действию альфа-2 адренорецепторов, так что седативный эффект этих агентов таков, что величина ЕС 50 этих препаратов является такой же или находится в пределах порядка примерно 3-х кратной величины нейропротекторной активности этих веществ. Таким образом, нейропротекторный эффект неселективных агентов наблюдается при концентрации, которая способна вызвать седацию или является токсической. Отчасти по этой причине препараты, действующие на альфа-адренорецепторы, ранее широко не применялись в качестве нейропротекторов и использовались только для местного (локального) применения, например в офтальмологии, что исключало их системное действие.

В дополнение к соединениям, описанным здесь непосредственно или путем указания на источник информации, включенный в данное описание путем ссылки, соединения других типов, являющиеся селективными или специфичными в отношении альфа-2В и/или альфа-2В/2С рецепторов, описаны в заявках США 09/794874 и 10/153328, которые также включены в данное описание путем ссылки.

Не желая ограничиваться теорией, авторы объясняют нейропротекторный эффект этих агентов стимуляцией альфа-2В и/или альфа-2С рецепторов. До сих пор считали, что количество рецепторов данного типа в головном мозге невелико. Однако авторы обнаружили, что агенты и способы данного изобретения обеспечивают нейропротекторный эффект в отношении нейронов, окончания которых подходят к черной субстанции и вентральным отделам покрышки моста головного мозга, и считают, что эти эффекты также наблюдаются в отношении нейронов голубого пятна - области, которая вдается в кору. Таким образом, соединения, описанные здесь, являются полезными для лечения таких заболеваний, как болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона.

Тест «открытое поле»

Животных помещают в отдельные пластиковые емкости с двумя рядами фотоэлементов (вертикальным и горизонтальным) с целью регистрации горизонтальных и вертикальных движений (т.е. пройденного расстояния и «подъемов»). Исследование проводится при низком уровне шума и приглушенном освещении. Движения животного в емкости оцениваются в течение 5 минут и подсчитываются на основании числа срабатываний фотоэлементов и направления их расположения. В ходе последнего теста учитываются только те перемещения, при которых животное опирается на задние лапы. Все эпизоды классифицируются как вставание «с опорой» и без «опоры». При вставании с опорой животное касается по меньшей мере одной передней лапой стенки контейнера. При вставании без опоры животное опирается только на задние лапы. Классификация эпизодов проводится в соответствии с видеозаписью эксперимента. Число эпизодов вставания без опоры является наиболее надежным показателем степени гибели дофаминовых нейронов.

Тест «Подвешивание за хвост»

Мышей подвешивают за хвост 3 раза по 10 минут. Каждую мышь удерживают за основание хвоста на высоте около 30 см над поверхностью стола до тех пор, пока мышь не поворачивается влево или вправо. Поворот влево оценивается как 0 баллов, вправо - 1 балл.

Во время тестирования учитывают также положение передних лап, которое оценивается по 4-балльной шкале. Вытянутые или расположенные над головой передние лапы соответствуют 0 баллам. Сжатые или прижатые к туловищу лапы - 3 балла. При промежуточном положении лап результат теста оценивается как 1 или 2 балла. Положение задних лап также оценивается по балльной шкале.

Тест «Постройка гнезд»

Четырех мышей одного пола, взятых из одной группы, помещают в пластиковую коробку. Затем в коробку помещают комок из 8 полосок, изготовленных из бумажного полотенца. Через 24, 48, 72 и 96 часов после введения препарата оценивают наличие «гнезд», построенных из бумажных полосок. Результаты классифицируют следующим образом: 0 баллов = бумага разделена на клочки и образует гнездо, закрывающее животное целиком; 1 = бумага разделена на клочки и образует гнездо, не закрывающее животное сверху; 2 = отдельные полоски разделены на клочки, на бумаге следы зубов, полоски собраны кучно в одной области; 3 = на полосках бумаги имеются отдельные следы зубов, полоски не собраны в клубок; 4 = отсутствуют признаки постройки гнезда.

Подсчет количества нейронов

Через 55-60 дней после инъекции нейротоксина МРТР мышей выводят из эксперимента с помощью нембутала натрия. Головной мозг перфузируют раствором фосфатного буфера, а затем - фиксатором Lana"s (смесь параформальдегида и пикриновой кислоты). Головной мозг полностью извлекают и помещают в фиксатор Lana"s на 7-10 дней. Затем готовят фронтальные срезы мозга с интервалом 50 мкм с помощью вибратома. Срезы окрашивают с помощью антител к тирозингидроксилазе, которая является лимитирующим фактором синтеза дофамина. Микроскопию срезов проводят при 100-кратном увеличении. Срезы тканей (2.9 и 3.6 мм кзади от теменной линии) используются для подсчета нейронов в черной субстанции и вентральной части покрышки мозга. Эти срезы проходят через среднюю часть ростральной половины и среднюю часть каудальной половины черной субстанции. Учитываются только нейроны с положительным окрашиванием на ТГ, от которых отходят 2-6 нейритов. Общее среднее число нейронов вычисляется по 4 срезам (ростральный, каудальный, левый и правый). Отдельно оценивают среднее число нейронов в черной субстанции и вентральной области покрышки мозга. Эти показатели анализируют с помощью дисперсионного способа, а различия между группами - по критерию Фишера.

Порядок проведения эксперимента.

У мышей, получающих инъекции пиридинового токсина 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридина (МРТР), наблюдаются очаги гибели дофаминергических нейронов в черной субстанции и вентральной области покрышки мозга. Уменьшение числа дофаминергических нейронов в черной субстанции клинически соответствует болезни Паркинсона. Тот же процесс в вентральной части покрышки мозга может приводить к когнитивному дефициту как при болезни Паркинсона, так и при болезни Альцгеймера, что объясняется проекцией проводящих путей в коре лобных долей.

30 Мышей линии С57В 1/В6 (возраст 8-12 недель) выдерживают в виварии 12-14 дней с целью адаптации. Затем животных случайным образом распределяют между группами: одна из групп получает МРТР и диметилсульфоксид (плацебо); другая - только плацебо, третья - МРТР и бримонидин (3 мг/кг/сутки), четвертая - МРТР и соединение 197075 (3 мг/кг/сутки), пятая - МРТР и соединение 196923 (3 мг/кг/сутки).

В патенте США 6313172 приведена информация о синтезе и следующей структуре соединения AGN 197075:

Патент США 6313172 и заявка США №09/815362 включены в данное описание посредством ссылки и считаются частью данной заявки.

В описываемых испытаниях каждую мышь подвергали тесту «открытое поле» и тесту «подвешивание за хвост». Тест «открытое поле» является наиболее распространенным способом оценки поведения мышей после введения МРТР и позволяет оценить нарушение транспорта дофамина в черной субстанции. Тест «подвешивание за хвост» позволяет оценить повреждение полосатого тела; тест с постройкой гнезда - недостаточную стимуляцию полосатого тела со стороны коры лобных долей.

Четырем группам из пяти вводят исследуемое вещество (или плацебо) путем инфузии. Введение осуществляют подкожно через осмотический микроирригатор в течение 14 дней со скоростью 0,25 мкл/ч. Через 3 дня после имплантации микроирригатора проводят тест «открытое поле» и тест «подвешивание за хвост». Аналогичные тесты проводят в контрольной группе мышей, которым не устанавливают микроирригатор. Непосредственно после тестирования животным опытной группы подкожно вводят МРТР в дозе 40 мг/кг. Затем во всех группах проводят тест «открытое поле» и тест «подвешивание за хвост» через 10-12 дней и 30-40 дней после инъекции МРТР. Тест «открытое поле» и тест с фиксацией за хвост повторяют через 50-55 дней после введения МРТР.

При оценке поведения животных результаты тестирования анализируют с помощью дисперсионного способа, различия между группами оценивают по критерию Фишера.

Результаты

Тест «Открытое поле»

До введения МРТР не наблюдалось значительных различий между 5 группами и вообще не наблюдалось различий между группами в пройденном расстоянии или в количестве вставаний на лапы.

Через 10 и 30 дней после введения МРТР животные в контрольной группе были значительно более активными, чем в опытной группе. У мышей, получавших бримонидин, достоверных изменений активности не отмечено, т.е. отсутствовали достоверные различия между данной группой и плацебо-контролем. Соединение AGN 196923 значительно уменьшает активность (по сравнению с плацебо), и эти мыши не отличаются от контрольной группы. Соединение AGN 197075 дает подобные результаты. Соединения AGN не приводили к значительным отличиям от плацебо через 30 дней после обработки МРТР.

Инъекция МРТР вызывала снижение общего числа вставаний на задние лапы через 10 дней. Через 30 дней не было эффекта МРТР на число вставаний (по сравнению с группой плацебо) и только небольшое уменьшение вставаний наблюдалось по сравнению с контрольной группой.

Через 50-60 дней после обработки МРТР мыши, которым вводили соединение AGN 19707, делали значительно больше вставаний без опоры, чем в группе плацебо. Мыши из группы плацебо делали немного меньше вставаний без опоры, чем нормальные мыши. Не наблюдалось влияния ни МРТР, ни соединений AGN на вставания с опорой.

Тест «Подвешивание за хвост»

Перед введением МРТР не наблюдалось различий между группами в тесте «подвешивание за хвост» и вообще не наблюдалось различий между группами по положению задних лап после введения МРТР. Введение МРТР значительно уменьшило число вытягивании передних лап во время каждого из трех подвешиваний. Таким образом, это уменьшение не проходит с течением времени. Соединение AGN 197075 значительно снижает это уменьшение в течение времени, когда его вводят. Соединение AGN 196923 и бримонидин не имеют такого эффекта. Однако все три соединения снижают это уменьшение через некоторое время после введения (т.е. через 14 дней после введения).

Подсчет числа нейронов

В черной субстанции мышей, получавших МРТР, число нейронов было на 58% меньше, чем в необработанных животных. Однако у животных, получавших бримонидин, соединения AGN 197075 или AGN 196923, наблюдалась значительно меньшая потеря нейронов.

В вентральной области покрышки мозга на фоне введения МРТР наблюдалось уменьшение числа нейронов в среднем на 28% по сравнению с контролем. Каждое из тестируемых соединений (AGN 196923, AGN 197075 и бримонидин) уменьшало этот показатель приблизительно на 10%.

Приведенные выше примеры иллюстрируют возможные варианты осуществления изобретения и не ограничивают объем его правовой охраны. Изобретение определено в формуле, которая завершает это описание.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Применение селективного агониста альфа-2В или альфа-2В/2С адренорецепторов для производства лекарственного средства, предназначенного для лечения нейродегенеративного состояния головного мозга, вызывающего повреждение нейронов, окончания которых подходят к черной субстанции или отходят от нее.

2. Применение по п.1, при котором указанное лекарственное средство, содержащее селективный агонист альфа-2В или альфа-2В/2С адренорецепторов, вводят в головной мозг млекопитающего посредством системного введения.

3. Применение по п.2, при котором введение указанного лекарственного средства эффективно для предотвращения гибели или дегенерации нейронов, которые подходят к вентральным отделам покрышки моста или отходят от них.

4. Применение по п.1, при котором нейродегенеративное состояние представляет собой болезнь Паркинсона.

5. Применение по п.1, при котором нейродегенеративное состояние представляет собой болезнь Альцгеймера.

6. Применение по любому из пп.2-5, при котором указанный селективный агонист представляет собой соединение, выбранное из группы, включающей имидазолин, тиомочевину, тион, хиноксалин и имидазолон, которые могут быть замещены.

7. Применение по п.1, при котором указанный селективный агонист альфа-2В или альфа-2В/2С адренорецепторов является специфичным агонистом альфа-2В адренорецепторов или специфичным агонистом альфа-2В/2С адренорецепторов.

8. Применение по п.7, при котором указанный агонист представляет собой соединение, выбранное из группы, включающей имидазолин, тиомочевину, тион, хиноксалин и имидазолон, которые могут быть замещены.

9. Применение по п.1, при котором седативный эффект, сопутствующий введению указанного средства при определенной степени терапевтической эффективности, является менее выраженным, чем седативный эффект, сопутствующий введению дексмедетомидина при такой же степени терапевтической эффективности.

Спасибо

Адреноблокаторы представляют собой группу препаратов, объединенных общим фармакологическим действием – способностью нейтрализовывать адреналиновые рецепторы кровеносных сосудов и сердца . То есть, адреноблокаторы "выключают" рецепторы, которые в обычном состоянии реагируют на адреналин и норадреналин. Соответственно, эффекты адреноблокаторов полностью противоположны таковым у адреналина и норадреналина.

Общая характеристика

В норме, когда адренорецепторы свободны, на них может воздействовать адреналин или норадреналин, появившийся в кровотоке. Адреналин при связывании с адренорецепторами провоцирует следующие эффекты:

• Сосудосуживающий (резко суживается просвет кровеносных сосудов);
• Гипертензивный (повышается артериальное давление);
• Противоаллергический;
• Бронхолитический (расширяет просвет бронхов);
• Гипергликемический (повышает уровень глюкозы в крови).

Классификация

Итак, адреноблокаторы классифицируются на следующие группы:

1. Альфа-адреноблокаторы:

• Альфа-1-адреноблокаторы (альфузозин, доксазозин, празозин, силодозин, тамсулозин, теразозин, урапидил);
• Альфа-2-адреноблокаторы (йохимбин);
• Альфа-1,2-адреноблокаторы (ницерголин, фентоламин, пророксан, дигидроэрготамин, дигидроэргокристин, альфа-дигидроэргокриптин, дигидроэрготоксин).

• Бета-1,2-адреноблокаторы (также называются неселективными) – бопиндолол, метипранолол, надолол, окспренолол, пиндолол, пропранолол , соталол, тимолол;
• Бета-1-адреноблокаторы (также называются кардиоселективными или просто селективными) – атенолол , ацебутолол, бетаксолол, бисопролол, метопролол, небиволол, талинолол, целипролол, эсатенолол, эсмолол.

В данной классификации приведены международные названия активных веществ, входящих с состав препаратов, относящихся к каждой группе адреноблокаторов.

Каждую группу бета-адреноблокаторов также подразделяют на два вида – с внутренней симпатомиметической активностью (ВСА) или без ВСА. Однако данная классификация является вспомогательной, и необходима только врачам для выбора оптимального лекарственного препарата.

Адреноблокаторы – список

Препараты альфа-адреноблокаторы

К препаратам группы альфа-1-адреноблокаторов относятся следующие:

1. Альфузозин (МНН):

• Алфупрост МР;
• Альфузозин;
• Альфузозина гидрохлорид;
• Дальфаз;
• Дальфаз Ретард;
• Дальфаз СР.

• Артезин;
• Артезин Ретард;
• Доксазозин;
• Доксазозин Белупо;
• Доксазозин Зентива;
• Доксазозин Сандоз;
• Доксазозин-ратиофарм;
• Доксазозин Тева;
• Доксазозина мезилат;
• Зоксон;
• Камирен;
• Камирен ХЛ;
• Кардура;
• Кардура Нео;
• Тонокардин;
• Урокард.

• Польпрессин;
• Празозин.

• Урорек.

• Гиперпрост;
• Глансин;
• Миктосин;
• Омник Окас;
• Омник;
• Омсулозин;
• Профлосин;
• Сонизин;
• Тамзелин;
• Тамсулозин;
• Тамсулозин Ретард;
• Тамсулозин Сандоз;
• Тамсулозин-OBL;
• Тамсулозин Тева;
• Тамсулозина гидрохлорид;
• Тамсулон ФС;
• Таниз ЭРАС;
• Таниз К;
• Тулозин;
• Фокусин.

• Корнам;
• Сетегис;
• Теразозин;
• Теразозин Тева;
• Хайтрин.

• Урапидил Карино;
• Эбрантил.

К препаратам группы альфа-1,2-адреноблокаторов относятся следующие препараты:

1. Дигидроэрготоксин (смесь дигидроэрготамина, дигидроэргокристина и альфа-дигидроэргокриптина):

• Редергин.

• Дитамин.

• Нилогрин;
• Ницерголин;
• Ницерголин-Ферейн;
• Сермион.

• Пирроксан;
• Пророксан.

• Фентоламин.

Бета-адреноблокаторы – список

Селективные бета-адреноблокаторы (бета-1-адреноблокаторы, селективные адреноблокаторы, кардиоселективные адреноблокаторы). В скобках перечислены общепринятые названия данной фармакологической группы адреноблокаторов.

Итак, к селективным бета-адреноблокаторам относятся следующие препараты:

1. Атенолол:

• Атенобене;
• Атенова;
• Атенол;
• Атенолан;
• Атенолол;
• Атенолол-Аджио;
• Атенолол-АКОС;
• Атенолол-Акри;
• Атенолол Белупо;
• Атенолол Никомед;
• Атенолол-ратиофарм;
• Атенолол Тева;
• Атенолол УБФ;
• Атенолол ФПО;
• Атенолол Штада;
• Атеносан;
• Бетакард;
• Велорин 100;
• Веро-Атенолол;
• Ормидол;
• Принорм;
• Синаром;
• Тенормин.

• Ацекор;
• Сектрал.

• Бетак;
• Бетаксолол;
• Беталмик ЕС;
• Бетоптик;
• Бетоптик С;
• Бетофтан;
• Ксонеф;
• Ксонеф БК;
• Локрен;
• Оптибетол.

• Арител;
• Арител Кор;
• Бидоп;
• Бидоп Кор;
• Биол;
• Бипрол;
• Бисогамма;
• Бисокард;
• Бисомор;
• Бисопролол;
• Бисопролол-OBL;
• Бисопролол ЛЕКСВМ;
• Бисопролол Лугал;
• Бисопролол Прана;
• Бисопролол-ратиофарм;
• Бисопролол С3;
• Бисопролол Тева;
• Бисопролола фумарат;
• Конкор Кор;
• Корбис;
• Кординорм;
• Кординорм Кор;
• Коронал;
• Нипертен;
• Тирез.

• Беталок;
• Беталок ЗОК;
• Вазокордин;
• Корвитол 50 и Корвитол 100;
• Метозок;
• Метокард;
• Метокор Адифарм;
• Метолол;
• Метопролол;
• Метопролол Акри;
• Метопролол Акрихин;
• Метопролол Зентива;
• Метопролол Органика;
• Метопролол OBL;
• Метопролол-ратиофарм;
• Метопролола сукцинат;
• Метопролола тартрат;
• Сердол;
• Эгилок Ретард;
• Эгилок С;
• Эмзок.

• Бивотенз;
• Бинелол;
• Небиватор;
• Небиволол;
• Небиволол НАНОЛЕК;
• Небиволол Сандоз;
• Небиволол Тева;
• Небиволол Чайкафарма;
• Небиволол ШТАДА;
• Небиволола гидрохлорид;
• Небикор Адифарм;
• Небилан Ланнахер;
• Небилет;
• Небилонг;
• ОД-Неб.

7. Талинолол:

• Корданум.

• Целипрол.

• Эстекор.

• Бревиблок.

1. Бопиндолол:

• Сандонорм.

• Тримепранол.

• Коргард.

• Тразикор.

• Вискен.

• Анаприлин;
• Веро-Анаприлин;
• Индерал;
• Индерал ЛА;
• Обзидан;
• Пропранобене;
• Пропранолол;
• Пропранолол Никомед.

• Дароб;
• СотаГЕКСАЛ;
• Соталекс;
• Соталол;
• Соталол Канон;
• Соталола гидрохлорид.

• Арутимол;
• Глаумол;
• Глаутам;
• Кузимолол;
• Ниолол;
• Окумед;
• Окумол;
• Окупрес Е;
• Оптимол;
• Офтан Тимогель;
• Офтан Тимолол;
• Офтенсин;
• ТимоГЕКСАЛ;
• Тимол;
• Тимолол;
• Тимолол АКОС;
• Тимолол Беталек;
• Тимолол Буфус;
• Тимолол ДИА;
• Тимолол ЛЭНС;
• Тимолол МЭЗ;
• Тимолол ПОС;
• Тимолол Тева;
• Тимолола малеат;
• Тимоллонг;
• Тимоптик;
• Тимоптик-депо.

Альфа-бета-адреноблокаторы (препараты, выключающие и альфа-, и бета-адренорецепторы)

1. Бутиламиногидроксипропоксифеноксиметил метилоксадиазол:

• Альбетор;
• Альбетор Лонг;
• Бутиламиногидроксипропоксифеноксиметил метилоксадиазол;
• Проксодолол.

• Акридилол;
• Багодилол;
• Ведикардол;
• Дилатренд;
• Карведигамма;
• Карведилол;
• Карведилол Зентива;
• Карведилол Канон;
• Карведилол Оболенское;
• Карведилол Сандоз;
• Карведилол Тева;
• Карведилол ШТАДА;
• Карведилол-OBL;
• Карведилол Фармаплант;
• Карвенал;
• Карветренд;
• Карвидил;
• Кардивас;
• Кориол;
• Кредекс;
• Рекардиум;
• Таллитон.

• Абетол;
• Амипресс;
• Лабетол;
• Трандол.

Бета-2-адреноблокаторы

Имеются только неселективные бета-адреноблокаторы, которые одновременно выключают и бета-1, и бета-2 адренорецепторы. Однако, поскольку также имеются селективные адреноблокаторы, выключающие исключительно бета-1-адренорецепторы, то неселективные часто называют бета-2-адреноблокаторами. Подобное название некорректно, но довольно широко распространено в обиходе. Поэтому, когда говорят "бета-2-адреноблокаторы", необходимо знать, что имеется ввиду группа неселективных бета-1,2-адреноблокаторов.

Действие

Действие альфа-адреноблокаторов

Так, препараты данных групп расширяют сосуды всех органов, а особенно сильно кожи , слизистых оболочек, кишечника и почек . За счет этого уменьшается общее периферическое сопротивление сосудов, улучшается кровоток и кровоснабжение периферических тканей, а также снижается артериальное давление . За счет снижения периферического сопротивления сосудов и уменьшения количества крови, которое возвращается в предсердия из вен (венозный возврат), существенно уменьшается пре- и постнагрузка на сердце, что значительно облегчает его работу и положительно сказывается на состоянии данного органа. Суммируя вышесказанное, можно сделать вывод, что альфа-1-адреноблокаторы и альфа-1,2-адреноблокаторы оказывают следующее действие:

• Снижают артериальное давление, уменьшают общее периферическое сопротивление сосудов и постнагрузку на сердце;
• Расширяют мелкие вены и уменьшают преднагрузку на сердце;
• Улучшают циркуляцию крови как во всем организме, так и в сердечной мышце;
• Улучшают состояние людей, страдающих хронической сердечной недостаточностью , уменьшая выраженность симптоматики (одышки , скачков давления и т.д.);
• Снижают давление в легочном круге кровообращения;
• Снижают уровень общего холестерина и липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), но повышают содержание липопротеинов высокой плотности (ЛПВП);
• Повышают чувствительность клеток к инсулину , благодаря чему глюкоза используется быстрее и эффективнее, и ее концентрация в крови снижается.

Кроме того, альфа-адреноблокаторы уменьшают выраженность симптомов воспалительных и обструктивных процессов в мочеполовых органах, обусловленных гиперплазией предстательной железы. То есть, препараты устраняют или уменьшают выраженность неполного опорожнения мочевого пузыря , ночных мочеиспусканий, частого мочеиспускания и жжения при мочеиспускании .

Альфа-2-адреноблокаторы незначительно влияют на кровеносные сосуды внутренних органов, в том числе сердца, они воздействуют преимущественно на сосудистую систему половых органов. Именно поэтому альфа-2-адреноблокаторы имеют очень узкую сферу применения – лечение импотенции у мужчин.

Действие неселективных бета-1,2-адреноблокаторов

• Уменьшают частоту сердечных сокращений;
• Снижают артериальное давление и умеренно уменьшают общее периферическое сопротивление сосудов;
• Уменьшают сократимость миокарда;
• Уменьшают потребности сердечной мышцы в кислороде и повышают устойчивость ее клеток к кислородному голоданию (ишемии);
• Уменьшают степень активности очагов возбуждения в проводящей системе сердца и, тем самым, профилактируют аритмии;
• Уменьшают выработку ренина почками, что также приводит к снижению артериального давления;
• На начальных этапах применения повышают тонус кровеносных сосудов, но затем он снижается до нормального или даже ниже;
• Препятствуют слипанию тромбоцитов и формированию тромбов;
• Улучшают отдачу кислорода от эритроцитов к клеткам органов и тканей;
• Усиливают сокращения миометрия (мышечного слоя матки);
• Повышают тонус бронхов и сфинктера пищевода;
• Усиливают моторику органов пищеварительного тракта;
• Расслабляют детрузор мочевого пузыря;
• Замедляют образование активных форм гормонов щитовидной железы в периферических тканях (только некоторые бета-1,2-адреноблокаторы).

У женщин неселективные бета-блокаторы усиливают сократимость матки и уменьшают кровопотерю в родах или после операций.

Кроме того, за счет воздействия на сосуды периферических органов, неселективные бета-блокаторы снижают внутриглазное давление и уменьшают продукцию влаги в передней камере глаза. Данное действие препаратов используется в лечении глаукомы и других заболеваний глаз .

Действие селективных (кардиоселективных) бета-1-адреноблокаторов

• Снижают частоту сердечных сокращений (ЧСС);
• Уменьшают автоматизм синусового узла (водителя ритма);
• Затормаживают проведение импульса по атриовентрикулярному узлу;
• Уменьшают сократимость и возбудимость сердечной мышцы;
• Уменьшают потребность сердца в кислороде;
• Подавляют эффекты адреналина и норадреналина на сердце в условиях физической, психической или эмоциональной нагрузки;
• Снижают артериальное давление;
• Нормализуют сердечный ритм при аритмиях;
• Ограничивают и противодействуют распространению зоны повреждения при инфаркте миокарда.

Кроме того, бета-1-адреноблокаторы устраняют аритмию и сужение просвета мелких сосудов. У людей, страдающих бронхиальной астмой , снижают риск бронхоспазма, а при сахарном диабете нивелируют вероятность развития гипогликемии (низкий уровень сахара в крови).

Действие альфа-бета-адреноблокаторов

• Снижают артериальное давление и уменьшают общее периферическое сопротивление сосудов;
• Снижают внутриглазное давление при открытоугольной глаукоме ;
• Нормализуют показатели липидограммы (снижают уровень общего холестерина, триглицеридов и липопротеинов низкой плотности, но повышают концентрацию липопротеинов высокой плотности).

Кроме того, альфа-бета-адреноблокаторы улучшают сократительную способность миокарда, за счет чего кровь не остается в левом желудочке после сокращения, а в полном объеме выбрасывается в аорту. Это способствует уменьшению размеров сердца и снижает степень его деформации. Благодаря улучшению работы сердца препараты данной группы при застойной сердечной недостаточности увеличивают тяжесть и объем переносимых физических, психических и эмоциональных нагрузок, уменьшают частоту сердечных сокращений и приступов ИБС, а также нормализуют сердечный индекс.

Применение альфа-бета-адреноблокаторов уменьшает смертность и риск повторного инфаркта у людей, страдающих ИБС или дилатационной кардиомиопатией.

Применение

Показания к применению альфа-адреноблокаторов

Альфа-1-адреноблокаторы показаны к применению при следующих состояниях и заболевания:

• Гипертоническая болезнь (с целью снижения артериального давления);
• Доброкачественная гиперплазия предстательной железы.

• Нарушения периферического кровообращения (например, болезнь Рейно , эндартериит и т.д.);
• Деменция (слабоумие), обусловленная сосудистым компонентом;
• Вертиго и нарушения работы вестибулярного аппарата, обусловленные сосудистым фактором;
• Диабетическая ангиопатия;
• Дистрофические заболевания роговицы глаза;
• Нейропатия зрительного нерва, обусловленная его ишемией (кислородным голоданием);
• Гипертрофия предстательной железы;
• Расстройства мочеиспускания на фоне нейрогенного мочевого пузыря.

Применение бета-адреноблокаторов (показания)

Показания к применению неселективных бета-1,2-адреноблокаторов следующие:

• Артериальная гипертензия ;
• Стенокардия напряжения;
• Синусовая тахикардия;
• Профилактика желудочковых и наджелудочковых аритмий, а также бигеминии, тригеминии;
• Пролапс митрального клапана;
• Инфаркт миокарда;
• Профилактика мигрени;
• Повышенное внутриглазное давление.

Кардиоселективные бета-1-адреноблокаторы показаны к применению при наличии у человека следующих заболеваний или состояний:

• Артериальная гипертензия средней или малой степени тяжести;
• Ишемическая болезнь сердца;
• Гиперкинетический кардиальный синдром;
• Различные виды аритмий (синусовая, пароксизмальная, суправентрикулярная тахикардия, экстрасистолия , трепетание или мерцание предсердий, предсердная тахикардия);
• Гипертрофическая кардиомиопатия;
• Пролапс митрального клапана;
• Инфаркт миокарда (лечение уже произошедшего инфаркта и профилактика повторного);
• Профилактика мигрени;
• Нейроциркуляторная дистония по гипертоническому типу;
• В комплексной терапии феохромоцитомы , тиреотоксикоза и тремора;
• Акатизия, спровоцированная приемом нейролептиков.

Показания к применению альфа-бета-адреноблокаторов

• Артериальная гипертензия;
• Стабильная стенокардия;
• Хроническая сердечная недостаточность (в составе комбинированной терапии);
• Аритмия;
• Глаукома (препарат вводится в виде капель для глаз).

Побочные эффекты

Все альфа-адреноблокаторы способны провоцировать как одинаковые, так и различные побочные эффекты, что обусловлено особенностями их воздействия на те или иные типы адренорецепторов.

Побочные эффекты альфа-адреноблокаторов

• Головная боль;
• Ортостатическая гипотензия (резкое снижение давления при переходе в положения стоя из положения сидя или лежа);
• Синкопальные состояния (кратковременные обмороки);
• Тошнота или рвота ;
• Запор или понос .

• Гипотензия (сильное снижение артериального давления);
• Тахикардия (сердцебиение);
• Аритмия;
• Одышка;
• Нечеткость зрения (туман перед глазами);
• Ксеростомия;
• Ощущение дискомфорта в животе;
• Нарушения мозгового кровообращения;
• Снижение либидо ;
• Приапизм (длительные болезненные эрекции);
• Аллергические реакции (сыпь , зуд кожи, крапивница , отек Квинке).

• Возбужденность;
• Похолодание конечностей;
• Приступ стенокардии;
• Повышение кислотности желудочного сока;
• Нарушение эякуляции;
• Боль в конечностях;
• Аллергические реакции (покраснение и зуд верхней половины тела, крапивница, эритема).

• Тремор;
• Возбуждение;
• Раздражительность;
• Повышение артериального давления;
• Тахикардия;
• Усиление двигательной активности;
• Боль в животе;
• Приапизм;
• Уменьшение частоты и количества мочеиспускания.

Бета-адреноблокаторы – побочные эффекты

Так, одинаковыми для селективных и неселективных бета-адреноблокаторов являются следующие побочные эффекты:

• Головокружение;
• Головная боль;
• Сонливость;
• Бессонница;
• Кошмарные сновидения;
• Утомляемость;
• Слабость;
• Беспокойство;
• Спутанность сознания;
• Кратковременные эпизоды потери памяти ;
• Замедление реакции;
• Парестезии (ощущение бегания "мурашек", онемение конечностей);
• Нарушение зрения и вкуса;
• Сухость ротовой полости и глаз;
• Брадикардия;
• Сердцебиение;
• Атриовентрикулярная блокада;
• Нарушение проводимости в сердечной мышце;
• Аритмия;
• Ухудшение сократимости миокарда;
• Гипотензия (снижение артериального давления);
• Сердечная недостаточность;
• Феномен Рейно;
• Боли в груди, мышцах и суставах ;
• Тромбоцитопения (уменьшение общего количества тромбоцитов в крови ниже нормы);
• Агранулоцитоз (отсутствие в крови нейтрофилов , эозинофилов и базофилов);
• Тошнота и рвота;
• Боль в животе;
• Понос или запор;
• Нарушения работы печени;
• Одышка;
• Спазм бронхов или гортани;
• Аллергические реакции (кожный зуд, сыпь, покраснения);
• Потливость;
• Похолодание конечностей;
• Мышечная слабость;
• Ухудшение либидо;
• Повышение или снижение активности ферментов, уровня билирубина и глюкозы в крови.

• Раздражение глаз;
• Диплопия (двоение в глазах);
• Заложенность носа;
• Дыхательная недостаточность;
• Коллапс;
• Обострение перемежающейся хромоты;
• Временные нарушения мозгового кровообращения;
• Ишемия головного мозга;
• Обмороки;
• Снижение уровня гемоглобина в крови и гематокрита;
• Отек Квинке;
• Изменение веса тела;
• Волчаночный синдром;
• Импотенция;
• Болезнь Пейрони;
• Тромбоз мезентериальной артерии кишечника;
• Колит;
• Повышение уровня калия, мочевой кислоты и триглицеридов в крови;
• Затуманивание и снижение остроты зрения , жжение, зуд и ощущение инородного тела в глазах, слезотечение , светобоязнь, отек роговицы, воспаление краев век, кератит , блефарит и кератопатия (только для капель для глаз).

Побочные эффекты альфа-бета-адреноблокаторов

• Головокружение;
• Головная боль;
• Астения (ощущение усталости, упадка сил, безразличия и т.д.);
• Синкопальные состояния (кратковременные обмороки);
• Мышечная слабость;
• Общая слабость и утомляемость;
• Нарушения сна;
• Депрессия;
• Парестезия (ощущение бегания "мурашек", онемение конечностей и т.д.);
• Ксерофтальмия (сухость глаза);
• Уменьшение продукции слезно жидкости;
• Брадикардия;
• Нарушение атриовентрикулярной проводимости вплоть до блокады;
• Гипотензия постуральная;
• Боли в груди, в животе и в конечностях;
• Стенокардия;
• Ухудшение периферического кровообращения;
• Утяжеление течения сердечной недостаточности;
• Обострение синдрома Рейно;
• Отеки;
• Тромбоцитопения (уменьшение количества тромбоцитов в крови ниже нормы);
• Лейкопения (уменьшение общего количества лейкоцитов в крови ниже нормы);
• Кровоточивость;
• Сухость во рту;
• Тошнота или рвота;
• Понос или
  • Брадикардия;
  • Снижение артериального давления;
  • Бронхоспазм;
  • Головокружение;
  • Слабость;
  • Ощущение жжения или инородного тела в глазу;

  Противопоказания

  Противопоказания к применению различных групп альфа-адреноблокаторов

  Противопоказания к применению различных групп альфа-адреноблокаторов приведены в таблице.

  Противопоказания к применению альфа-1-адреноблокаторов	Противопоказания к применению альфа-1,2-адреноблокаторов	Противопоказания к применению альфа-2-адреноблокаторов
  Стеноз (сужение) аортального или митрального клапанов	Атеросклероз периферических сосудов тяжелой степени
  Ортостатическая гипотензия	Артериальная гипотензия	Скачки артериального давления
  Тяжелые нарушения работы печени	Повышенная чувствительность к компонентам препаратов	Неконтролируемая гипотензия или гипертензия
  Беременность	Стенокардия напряжения	Тяжелые нарушения работы печени или почек
  Кормление грудью	Брадикардия
  Повышенная чувствительность к компонентам препаратов	Органические поражения сердца
  Сердечная недостаточность, развившаяся на фоне констриктивного перикардита или тампонады сердца	Инфаркт миокарда, перенесенный менее 3 месяцев назад
  Пороки сердца, протекающие на фоне низкого давления наполнения левого желудочка	Острое кровотечение
  Тяжелая почечная недостаточность	Беременность
  	Кормление грудью

  Бета-адреноблокаторы – противопоказания

  Селективные (бета-1) и неселективные (бета-1,2) адреноблокаторы имеют практически идентичные противопоказания к применению. Однако спектр противопоказаний к применению селективных бета-блокаторов несколько шире, чем для неселективных. Все противопоказания к применению для бета-1- и бета-1,2-адреноблокаторов отражены в таблице.

  Противопоказания к применению неселективных (бета-1,2) адреноблокаторов	Противопоказания к применению селективных (бета-1) адреноблокаторов
  Индивидуальная повышенная чувствительность к компонентам препаратов
  Атриовентрикулярная блокада II или III степени
  Синоатриальная блокада
  Выраженная брадикардия (пульс менее 55 ударов в минуту)
  Синдром слабости синусового узла
  Кардиогенный шок
  Гипотензия (величина систолического давления ниже 100 мм рт. ст.)
  Острая сердечная недостаточность
  Хроническая сердечная недостаточность в стадии декомпенсации
  Облитерирующие заболевания сосудов	Нарушения периферического кровообращения
  Стенокардия Принцметала	Беременность
  Бронхиальная астма	Кормление грудью

  Противопоказания к применению альфа-бета-блокаторов

  Противопоказания к применению альфа-бета-блокаторов следующие:
  • Повышенная индивидуальная чувствительность к любым компонентам препаратов;
  • Атриовентрикулярная блокада II или III степени;
  • Синоатриальная блокада;
  • Синдром слабости синусового узла;
  • Хроническая сердечная недостаточность в стадии декомпенсации (IV функциональный класс по NYHA);
  • Кардиогенный шок;
  • Синусовая брадикардия (пульс менее 50 ударов в минуту);
  • Артериальная гипотензия (систолическое давление ниже 85 мм рт. ст.);
  • Хронические обструктивные заболевания легких;
  • Бронхиальная астма;
  • Язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки;
  • Сахарный диабет 1 типа;
  • Период беременности и грудного вскармливания ;
  • Тяжелые заболевания печени .

  Гипотензивные бета-адреноблокаторы

  Гипотензивным действием обладают препараты различных групп адреноблокаторов. Наиболее выраженное гипотензивное действие оказывают альфа-1-адреноблокаторы, содержащие в качестве активных компонентов такие вещества, как доксазозин, празозин, урапидил или теразозин. Поэтому именно препараты этой группы используют для длительной терапии гипертонической болезни с целью снижения давления и последующего поддержания на среднем приемлемом уровне. Препараты группы альфа-1-адреноблокаторов оптимальны для применения у людей, страдающих только гипертонической болезнью, без сопутствующей сердечной патологии .

  Кроме того, гипотензивными являются все бета-адреноблокаторы – и селективные, и неселективные. Гипотензивные неселективные бета-1,2-адреноблокаторы, содержащие в качестве активных веществ бопиндолол, метипранолол, надолол, окспренолол, пиндолол, пропранолол, соталол, тимолол. Данные препараты, помимо гипотензивного эффекта, также воздействуют на сердце, поэтому их используют не только в терапии артериальной гипертензии, но и сердечных заболеваний. Наиболее "слабым" гипотензивным неселективным бета-блокатором является соталол, который оказывает преимущественное действие на сердце. Однако этот препарат применяется в лечении артериальной гипертензии, которая сочетается с заболеваниями сердца. Все неселективные бета-блокаторы оптимальны для применения при гипертензии, сочетающейся с ИБС, стенокардией напряжения и перенесенным инфарктом миокарда.

  Гипотензивными селективными бета-1-адреноблокаторами являются лекарственные препараты, содержащие в качестве активных веществ следующие: атенолол, ацебутолол, бетаксолол, бисопролол, метопролол, небиволол, талинолол, целипролол, эсатенолол, эсмолол. Учитывая особенности действия, данные препараты наилучшим образом подходят для лечения артериальной гипертензии, сочетающейся с обструктивными патологиями легких , заболеваниями периферических артерий, сахарным диабетом, атерогенной дислипидемией, а также для злостных курильщиков.

  Альфа-бета-адреноблокаторы, содержащие в качестве активных веществ карведилол или бутиламиногидроксипропоксифеноксиметил метилоксадиазол, также являются гипотензивными. Но из-за широкого спектра побочных эффектов и выраженного воздействия на мелкие сосуды, препараты данной группы используют реже по сравнению с альфа-1-адреноблокаторами и бета-блокаторами.

  В настоящее время препаратами выбора для лечения артериальной гипертензии являются бета-блокаторы и альфа-1-адреноблокаторы.

  Альфа-1,2-адреноблокаторы используются в основном для лечения нарушений периферического и мозгового кровообращения, поскольку оказывают более выраженное действие на мелкие кровеносные сосуды. Теоретически, препараты данной группы можно применять для снижения артериального давления, однако это неэффективно из-за большого количества побочных эффектов, которые будут возникать при этом.

  Адреноблокаторы при простатите

  При простатите применяются альфа-1-адреноблокаторы, содержащие в качестве активных веществ альфузозин, силодозин, тамсулозин или теразозин, с целью улучшить и облегчить процесс мочеиспускания. Показаниями для назначения адреноблокаторов при простатите являются низкое давление внутри уретры , слабый тонус самого мочевого пузыря или его шейки, а также мышц предстательной железы. Препараты нормализуют отток мочи, что ускоряет выведение продуктов распада, а также погибших болезнетворных бактерий и, соответственно, повышает эффективность проводимого антимикробного и противовоспалительного лечения. Положительный эффект обычно полностью развивается через 2 недели применения. К сожалению, нормализация оттока мочи под действием адреноблокаторов наблюдается только у 60 – 70% мужчин, страдающих простатитом.

  Наиболее популярными и эффективными адреноблокаторами при простатите являются препараты, содержащие тамсулозин (например, Гиперпрост, Глансин, Миктосин, Омсулозин, Тулозин, Фокусин и т.д.).
  

  Перед применением необходимо проконсультироваться со специалистом.