Наименование: Доксорубицин-Эбеве (Doxorubicin-Ebewe)

Форма выпуска, состав и пачка

1 фл. доксорубицина гидрохлорид 10 мг

Концентрат для приготовления раствора для внутрисосудистого и внутрипузырного введения красного цвета, прозрачный, свободный от посторонних частиц.

1 мл доксорубицина гидрохлорид 2 мг

1 фл. доксорубицина гидрохлорид 50 мг

Вспомогательные вещества: натрия хлорид, хлористоводородная кислота разбавленная, вода д/и.

Клинико-фармакологическая группа: Противоопухолевый антибиотик

Фармакологическое действие

Противоопухолевый антибиотик антрациклинового ряда, выделенный из культуры Streptomyces peucetius var. caesius. Оказывает антимитотическое и антипролиферативное действие. Механизм действия заключается во взаимодействии с ДНК, образовании свободных радикалов и прямом воздействии на мембраны клеток с подавлением синтеза нуклеиновых кислот. Клетки чувствительны к продукту в S- и G2-фазах.

Фармакокинетика

Абсорбция – высокая, распределение – относительно равномерное. Через гематоэнцефалический барьер не проникает. Связь с белками плазмы составляет в пределах 75%.

Метаболизируется в печени с образованием активного метаболита доксорубицинола. Ферментное восстановление доксорубицина под воздействием оксидаз, редуктаз и дегидрогеназ приводит к образованию свободных радикалов, что может способствовать проявлению кардитоксического действия. После в/в введения быстро исчезает из крови, концентрируясь в печени, почках, миокарде, селезенке, легких. Период полувыведения – 20-48 ч для доксорубицина и доксорубицинола. Выведение: с желчью – 40% в неизмененном виде на протяжении 7 дней, с мочой – 5-12% доксорубицина и его метаболитов на протяжении 5 дней.

Показания

рак молочной железы,

рак легкого (мелкоклеточный),

мезотелиома,

рак пищевода,

рак желудка,

первичный гепатоцеллюлярный рак,

рак поджелудочной железы,

инсулинома,

карциноид,

рак головы и шеи,

рак щитовидной железы,

злокачественная тимома,

рак яичников,

герминогенные опухоли яичка,

трофобластические опухоли,

рак предстательной железы,

рак мочевого пузыря (лечение и профилактика рецидивов в последствии оперативного вмешательства),

рак эндометрия,

рак шейки матки,

саркома матки,

саркома Юинга,

рабдомиосаркома,

нейробластома,

опухоль Вильмса,

остеогенная саркома,

саркома мягких тканей,

саркома Капоши,

острый лимфобластный лейкоз,

острый миелобластный лейкоз,

хронический лимфолейкоз,

болезнь Ходжкина и неходжкинские лимфомы,

множественная миелома

Режим дозирования

Доксорубицин может использоваться как в качестве монотерапии, так и в комбинации с другими цитостатиками в различных дозах в зависимости от схемы терапии. При индивидуальном подборе дозы надлежит руководствоваться данными специальной литературы.

Внутривенное введение

в качестве монотерапии рекомендованная доза на цикл составляет 60-75 мг/м2 через три недели. Обычно продукт вводится единоразово на протяжении цикла; однако цикловую дозу можно разделить на несколько введений (например, вводить на протяжении первых трех дней подряд или в первый и восьмой день цикла). Циклы повторяются через 3-4 недели;

для уменьшения токсического действия Доксорубицина, особо кардиотоксичности, применяется еженедельный режим введения продукта по 10-20 мг/м2;

в комбинации с другими противоопухолевыми продуктами Доксорубицин назначается в цикловой дозе 30-60 мг/м2 через 3-4 недели.

Нарушение функции печени. У больных с гипербилирубинемией доза Доксорубицина обязана быть уменьшена в соответствии с концентрацией общего билирубина:

на 50% при концентрации билирубина в сыворотке крови 1,2-3,0 мг/дл;

на 75% при концентрации билирубина в сыворотке крови выше 3,0 мг/дл

Другие специальные группы больных.

Рекомендуется назначение более низких доз или увеличение интервалов между циклами у больных, которые ранее получали массивную противоопухолевую терапию; у малышей; у больных пожилого возраста; у больных с ожирением (если масса тела привышает более 130% от идеальной, отмечается снижение системного клиренса доксорубицина), также у больных с опухолевой инфильтрацией костного мозга.

Внутривенное введение доксорубицина надлежит проводить с осторожностью. Для уменьшения риска развития тромбозов и экстравазации рекомендуется вводить доксорубицин через трубку системы для внутривенного введения, во время инфузии 0,9% раствора хлорида натрия или 5% раствора декстрозы на протяжении 3-5 минут.

Суммарная доза доксорубицина не обязана превышать 550 мг/м2 .

У заболевших, получавших ранее лучевую терапию на область легких и средостения или лечившихся другими кардиотоксическими продуктами, суммарная доза доксорубицина не обязана быть более 400 мг/м2.

Введение в мочевой пузырь

Рекомендуемая концентрация раствора – 1 мг/1 мл воды для инъекций или 0,9% раствора натрия хлорида. После завершения инстилляции для обеспечения равномерного воздействия продукта на слизистую мочевого пузыря, пациенты должны переворачиваться с боку на бок через пятнадцать минут. Как правило, продукт должен находиться в мочевом пузыре на протяжении 1-2 часов. В конце инстилляции пациент должен опорожнить мочевой пузырь.

Чтобы не допустить чрезмерного разбавления продукта мочой, пациенты должны быть предупреждены о том, что им надлежит воздерживаться от приема жидкости на протяжении 12 часов перед инстилляцией. Системное всасывание доксорубицина при инстилляции в мочевой пузырь является очень низким.

При проявлениях местного токсического действия (химический цистит, который может проявляться дизурией, полиурией, никтурией, болезненным мочеиспусканием, гематурией, дискомфортом в области мочевого пузыря, некрозом стенки мочевого пузыря) дозу, предназначенную для инстилляции, надлежит растворить в 50-100 мл 0,9% раствора натрия хлорида. Особое внимание надлежит уделить проблемам, связанным с катетеризацией (например, при обструкции мочеиспускательного канала, обусловленной массивными внутрипузырными опухолями).

Внутриартериальное введение.

Больным с гепатоцеллюлярным раком для обеспечения интенсивного местного воздействия при одновременном уменьшении общего токсического действия доксорубицин может быть введен внутриартериально в главную печеночную артерию в дозе 30-150 мг/м2 с интервалом от 3 недель до 3 месяцев. Более высокие дозы надлежит использовать только в тех случаях, когда одновременно осуществляется экстракорпоральное выведение продукта. Поскольку этот метод потенциально опасен, и при его использовании может произойти распространенный некроз ткани, внутриартериальное введение могут осуществлять только врачи, в совершенстве владеющие данной методикой.

Побочное действие

Со стороны органов кроветворения: дозозависимая обратимая лейкопения и нейтропения. Возможно также развитие тромбоцитопении и анемии. Лейкопения обычно достигает наиболее низкого значения через 10-14 дней в последствии введения продукта, восстановление картины крови обычно наблюдается на 21 день.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: проявлением ранней (острой) кардиотоксичности доксорубицина является в первую очередь синусовая тахикардия и/или аномалии на ЭКГ (неспецифические изменения волн ST-T) Также могут отмечаться тахиаритмии (включая и желудочковую тахикардию), желудочковая экстрасистолия, также брадикардия, атриовентрикулярная блокада и блокада ножек пучка Гиса. Возникновение этих явлений не всегда является прогностическим фактором развития вв последствиидствии отсроченной кардиотоксичности, они не часто бывают клинически значимыми, и не требуют отмены терапии доксорубицином. Позднее (отсроченное) поражение миокарда проявляется снижением фракции выброса левого желудочка без клинических симптомов и/или симптомами застойной сердечной недостаточности (ЗСН): одышка, отек легких, периферические отеки, кардиомегалия и гепатомегалия, олигурия, асцит, экссудативный плеврит, ритм галопа. Также могут отмечаться явления перикардита и миокардита. Наиболее тяжелой формой, вызванной антрациклинами кардиомиопатии, является опасная для жизни ЗСН, ограничивающая кумулятивную дозу продукта. Флебит, тромбофлебит, тромбоэмболические осложнения, включая эмболию легочной артерии (в ряде случаев с летальным исходом).

Со стороны пищеварительной системы: анорексия, тошнота, рвота, стоматит или эзофагит (в тяжелых случаях может развиться изъязвление слизистых оболочек желудочно-кишечого тракта), гиперпигментация слизистой оболочки ротовой полости, боли в области живота, кровотечения из желудочно-кишечого тракта, диарея, колит. Повышение концентрации общего билирубина и активности «печеночных» трансаминаз в сыворотке крови.

Со стороны мочевыделительной системы: окрашивание мочи в красный цвет на протяжении 1-2 дней в последствии введения доксорубицина.

Со стороны органов чувств: конъюнктивит, кератит, слезотечение

Со стороны репродуктивной системы: аменорея (по окончании терапии происходит восстановление овуляции, однако может наступить преждевременная менопауза), олиоспермия, азооспермия (в ряде случаев количество сперматозоидов восстанавливается до нормального уровня; это может произойти через несколько лет в последствии окончания терапии).

Со стороны кожи и кожных придатках: в большинстве случаев развивается обратимая полная алопеция. Возобновление роста волос обычно начинается через 2-3 месяца в последствии прекращения введения продукта. Также могут возникать гиперпигментация кожи и ногтей, фотовосприимчивость, крапивница, сыпь, зуд. У некоторых заболевших, которым ранее проводилась лучевая терапия в последствии введения доксорубицина (обычно через 4-7 дней) отмечались гипервосприимчивость раздраженной кожи, появление эритемы с образованием пузырьков, отек, сильная боль, влажный эпидермит в местах, соответствующих полям облучения.

Аллергические реакции: кожная сыпь, дерматит, крапивница, гиперемия кожи ладоней и подошв, бронхоспазм, анафилаксия (не часто).

Местные реакции: нене часто выявляется эритематозная исчерченность по ходу вены, в которую производилась инфузия, потом может возникнуть местный флебит или тромбофлебит. Также может развиться флебосклероз, особо, если доксорубицин вводится повторно в небольшую вену. В случае попадания продукта в окружающие ткани могут возникать болезненность, тяжелое воспаление подкожной клетчатки и некроз тканей.

При внутриартериальном введении в дополнение к системной токсичности могут наблюдаться язвы желудка и двенадцатиперстной кишки (вероятно, за счет рефлюкса продуктов в желудочную артерию); сужение желчных протоков вследствие вызванного продуктом склерозирующего холангита.

При внутрипузырном введении: цистит, окрашивание мочи в красный цвет.

Прочие: недомогание, астения, лихорадка, озноб, приливы жара к лицу, гиперурикемия или нефропатия, связанная с повышенным образованием мочевой кислоты, развитие острого лимфоцитарного или миелоцитарного лейкоза.

Противопоказания

Повышенная восприимчивость к доксорубицину или другим компонентам продукта, также к другим антрациклинам и антрацендионам.

Беременность и период кормления грудью.

Внутривенное введение противопоказано при: выраженной миелосупрессии, выраженной почечной недостаточности, тяжелой сердечной недостаточности и аритмиях, недавно перенесенном инфаркте миокарда, предшествующей терапии другими антрациклинами и антрацендионами в предельных суммарных дозах, ветряная оспа, опоясывающий герпес.

Введение в мочевой пузырь противопоказано при: инвазивных опухолях с пенетрацией в стенку мочевого пузыря, инфекции мочевых путей, воспалении мочевого пузыря.

С осторожностью: язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, гипербилирубинемия, ранее проводившаяся лучевая терапия или химиотерапия, уратный нефролитиаз (в т.ч. в анамнезе), печеночная недостаточность, инфильтрация костного мозга опухолевыми клетками. Беременность и лактация

Особые указания

Лечение доксорубицином должно проводиться под наблюдением врачей, имеющих опыт применения противоопухолевых продуктов. Для снижения риска токсического поражения сердца рекомендуется до начала во время терапии доксорубицином проводить регулярный контроль его функции, включая оценку фракции выброса левого желудочка, по данным эхокардиографии или многоканальная радиоизотопная ангиография, также ЭКГ-контроль. Ранний клинический диагноз сердечной недостаточности, обусловленной применением продукта, очень важен для его успешного лечения. При обнаружении признаков хронической кардиотоксичности лечение доксорубицином немедленно прекращают.

Острая кардиотоксичность в большинстве случаев носит транзиторный (обратимый) характер, и обычно ее не рассматривают как показание к отмене терапии доксорубицином. Поздняя (отсроченная) кардиотоксичность (кардиомиопатия) зависит от суммарной дозы. Вероятность развития нарушения функции миокарда составляет примерно 1-2% при суммарной дозе, равной 300 мг/м2; вероятность этого медленно возрастает при общей суммарной дозе в 450-550 мг/м2. При превышении этой дозы риск развития застойной сердечной недостаточности резко возрастает, в связи с чем лечение доксорубицином рекомендуется прекратить по достижении общей суммарной дозы в 550 мг/м2. Если у пациента имеется какой-или дополнительный риск возникновения кардиотоксичности (например, указания в анамнезе на болезнь сердца, предшествующая терапия антрациклинами или антраценедионами. предшествующая лучевая терапия области средостения, одновременное применение других потенциально кардиотоксичных продуктов, таких как циклофосфамид и 5-фторурацил), то токсическое действие может проявляться и при более низких кумулятивных дозах, и контроль функции сердца должен быть особо тщательным.

Вызванная доксорубицином кардиотоксичность развивается преимущественно в ходе курса терапии или на протяжении двух месяцев в последствии его окончания, однако, могут возникать отсроченные побочные эффекты (через несколько месяцев или даже лет в последствии окончания терапии).

В процессе лечения доксорубицином необходимо проводить оценку гематологических показателей до и во время каждого цикла терапии, включая определение количества лейкоцитов, тромбоцитов, гемоглобина, форменных элементов крови и печеночных функциональных тестов.

При появлении первых признаков экстравазации доксорубицина (жжение или болезненность в месте инъекции) инфузию надлежит немедленно прекратить, а потом возобновить инфузию в другую вену до введения полной дозы. Местно провести мероприятия по устранению в последствиидствий экстравазации. Целесообразно использовать пакеты со льдом.

По возможности надлежит избегать введения в вены над суставами или в вены конечностей с нарушенным венозным или лимфатическим дренированием.

При использовании доксорубицина вследствие быстрого лизиса опухолевых клеток может наблюдаться гиперурикемия, в связи с чем, пациентам во время терапии рекомендуется определять концентрацию мочевой кислоты, калия, кальция и креатинина. Такие мероприятия как высокая гидратация, ощелачивание мочи и профилактическое назначение аллопуринола для предотвращения гиперурикемии позволяют свести к минимуму риск осложнений, связанных с синдромом лизиса опухоли. При лечении гиперурикемии и подагры может потребоваться корректировка доз противоподагрических средств в результате повышения концентрации мочевой кислоты на фоне лечения продуктом.

Больных с развившейся нейтропенией/лейкопенией надлежит тщательно наблюдать для выявления признаков возникновения инфекции.

Отказ от иммунизации, если она не одобрена врачом в интервале от 3 мес. до 1 года в последствии приема продукта; др. членам семьи заболевшего, проживающим с ним, надлежит отказаться от иммунизации пероральной вакциной против полиомиелита; избегать контактов с людьми, получавшими вакцину против полиомиелита, или носить защитную маску, закрывающую нос и рот.

Мужчинам и женщинам детородного возраста во время лечения доксорубицином и как минимум на протяжении 3 месяцев в последствии надлежит использовать надежные методы контрацепции.

При работе с доксорубицином необходимо соблюдать правила обращения с цитотоксическими веществами. Загрязненную продуктом поверхность рекомендуется обработать разбавленным раствором гипохлорита натрия (содержащим 1% хлора).При попадании продукта на кожу - немедленно произвести обильное промывание кожи водой с мылом или раствором натрия гидрокарбоната; при попадании в глаза – оттянуть веки и производить промывание глаза (глаз) большим количеством воды на протяжении не менее 15 минут.

Передозировка

Острая передозировка доксорубицина может привести к тяжелой миелосупрессии (преимущественно к лейкопении и тромбоцитопении), к токсическим эффектам со стороны желудочно-кишечного тракта, вызвать острые поражения сердца.

Антидот к доксорубицину не известен. В случае передозировки рекомендуется симптоматическая терапия.

Лекарственное взаимодействие

Доксорубицин может усиливать токсичность других противоопухолевых средств, особо миелотоксичность и токсическое воздействие на желудочно-кишечный тракт.

При одновременном использовании доксорубицина и других цитотоксических продуктов, которые обладают потенциальной кардиотоксичностью (например, 5-фторурацил и/или циклофосфамид) требуется проведение тщательного контроля функции сердца на протяжении всего курса терапии.

На фоне доксорубицина возможно усиление явлений геморрагического цистита, вызываемого циклофосфамидом и усиление гепатотоксичности 6-меркаптопурина.

Стрептозотоцин увеличивает период полувыведения доксорубицина.

Доксорубицин усиливает вызванное облучением токсическое действие на миокард, слизистые оболочки, кожу и печень.

Урикозурические противоподагрические продукты увеличивают риск развития нефропатии.

Гепатотоксичные продукты, ухудшая функцию печени, могут повысить токсичность доксорубицина.

Доксорубицин нельзя смешивать с другими продуктами. Не надлежит допускать контакта с щелочными растворами, поскольку это может привести к гидролизу доксорубицина.

Фармацевтически несовместим с гепарином, дексаметазоном, флуороурацилом, гидрокортизоном, натрия сукцинатом, аминофиллином, цефалотином, др. противоопухолевыми продуктами.

В связи с тем, что при лечении доксорубицином возможно подавление естественных защитных механизмов, вакцинацию рекомендуется проводить спустя некоторое время в последствии окончания лечения: интервал варьирует от 3 мес. до 1 года.

Условия и периоди хранения

В защищенном от света месте, недоступном для малышей, при температуре + 2-8° С

Период годности. 2 года.

Не использовать по истечении периода годности, указанного на пачке.

Фармакологическое действие

Противоопухолевый антибиотик антрациклинового ряда, выделенный из культуры Streptomyces peucetius var. caesius.

Оказывает антимитотическое и антипролиферативное действие. Описано три основных механизма действия доксорубицина: взаимодействие с ДНК, ингибирование топоизомеразы I, ДНК и РНК полимераз, образование свободных радикалов и прямое воздействие на мембраны клеток, что приводит к подавлению репликации ДНК и синтеза нуклеиновых кислот, а также прямому цитотоксическому действию. Клетки чувствительны к препарату в S- и G2-фазах митоза.

Фармакокинетика

Абсорбция - высокая, распределение - относительно равномерное. Через ГЭБ не проникает. Связь с белками плазмы составляет около 75%.

Метаболизируется в печени с образованием активного метаболита доксорубицинола. Ферментативное восстановление доксорубицина под действием оксидаз, редуктаз и дегидрогеназ приводит к образованию свободных радикалов, что может способствовать проявлению кардиотоксического действия. После в/в введения быстро исчезает из крови, концентрируясь в печени, почках, миокарде, селезенке, легких.

T 1/2 - 20-48 ч для доксорубицина и доксорубицинола.

Выведение: с желчью 40% в неизмененном виде в течение 7 дней, с мочой - 5-12% доксорубицина и его метаболитов в течение 5 дней.

Показания

— рак молочной железы;

— рак легкого (мелкоклеточный);

— мезотелиома;

— рак пищевода;

— рак желудка;

— первичный гепатоцеллюлярный рак;

— рак поджелудочной железы;

— инсулинома;

— карциноид;

— злокачественные опухоли головы и шеи;

— рак щитовидной железы;

— злокачественная тимома;

— рак яичников;

— герминогенные опухоли яичка;

— трофобластические опухоли;

— рак предстательной железы;

— рак мочевого пузыря (лечение и профилактика рецидивов после оперативного вмешательства);

— рак эндометрия;

— рак шейки матки;

— саркома матки;

— саркома мягких тканей;

— саркома Юинга;

— остеогенная саркома;

— рабдомиосаркома;

— нейробластома;

— опухоль Вильмса;

— саркома Капоши;

— острый лимфобластный лейкоз;

— острый миелобластный лейкоз;

— хронический лимфолейкоз;

— болезньХоджкина и неходжкинские лимфомы;

— множественная миелома.

Режим дозирования

Доксорубицин можно применять как в качестве монотерапии, так и в комбинации с другими цитостатиками в различных дозах в зависимости от схемы терапии. При индивидуальном подборе дозы следует руководствоватьсяданными специальной литературы.

Внутривенное введение

— в качествемонотерапиирекомендованная доза на цикл составляет 60-75 мг/м 2 каждые 3 недели. Обычно препарат вводят однократно в течение цикла; однако цикловую дозу можно разделить на несколько введений (например, вводить в течение первых 3 дней подряд, или в первый и в восьмой день цикла). Циклы повторяются каждые 3-4 недели;

— для уменьшения токсического действия доксорубицина, особенно кардиотоксичности, применяется еженедельный режим введения препарата по 10-20 мг/м 2 ;

— в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами доксорубицин назначается вцикловой дозе 30-60 мг/м 2 каждые 3-4 недели.

Нарушение функции печени. У пациентов с гипербилирубинемиейдоза доксорубицина должна быть уменьшена в соответствии с концентрацией общего билирубина:

Суммарная доза доксорубицина не должна превышать 550 мг/м 2 .У больных, получавших ранее лучевую терапию на область легких и средостения или лечившихся другими кардиотоксичными препаратами, суммарная доза доксорубицина не должна быть более 400 мг/м 2 .

Внутривенное введение доксорубицина следует проводить с осторожностью. Для уменьшения риска развития тромбозов и экстравазации рекомендуется вводить доксорубицин через трубку системыдля в/в введения, во время инфузии 0.9% раствора хлорида натрия или 5% раствора декстрозы, в течение 3-5 мин.

Введение в мочевой пузырь

Введение в мочевой пузырь применяется для лечения поверхностных опухолей мочевого пузыря, а также профилактики рецидивов после трансуретральной резекции . Введение в мочевой пузырь не применяется для лечения инвазивных опухолей с прорастанием в мышечную стенку мочевого пузыря.

Рекомендуемая доза для внутрипузырного введения - 30-50 мг на инстилляцию, с интервалами между введениями от 1 недели до 1 месяца, взависимости от целей терапии - лечение или профилактика. Рекомендуемая концентрация раствора - 1 мг/1 млводы для инъекций или 0.9% раствора натрия хлорида. После завершения инстилляции,для обеспечения равномерного воздействия препарата на слизистую мочевого пузыря, пациенты должны переворачиваться с боку на бок каждые 15 мин. Как правило, препарат должен находиться в мочевом пузырев течение 1-2 ч. В конце инстилляциипациент должен опорожнить мочевой пузырь.

Чтобы не допустить чрезмерного разбавления препарата мочой, пациенты должны быть предупреждены отом, что им следует воздерживатьсяот приема жидкости в течение 12 ч перед инстилляцией.Системное всасывание доксорубицина при инстилляции в мочевой пузырь является очень низким.

При проявлениях местного токсического действия (химический цистит, который может проявляться дизурией, полиурией, никтурией, болезненным мочеиспусканием, гематурией, дискомфортом в областимочевого пузыря, некрозом стенки мочевого пузыря) дозу, предназначенную для инстилляций, следует растворить в 50-100 мл 0.9% раствора натрия хлорида. Особое внимание следует уделить проблемам, связанным с катетеризацией (например, при обструкции мочеиспускательного канала, обусловленной массивными внутрипузырнымиопухолями).

Внутриартериальное введение

Больным с гепатоцеллюлярным раком для обеспечения интенсивного местного воздействия при одновременном уменьшении общего токсического действия доксорубицин может быть введен внутриартериально в главную печеночную артерию вдозе 30-150 мг/м 2 с интервалом от 3 недель до 3 месяцев. Более высокие дозы следует применять только в тех случаях, когда одновременно осуществляется экстракорпоральноевыведение препарата.

Поскольку этот метод потенциально опасен, и при его использовании может произойти воздушная эмболия и/или артериальный тромбоз, приводящий к распространенному некрозу ткани, внутриартериальное введение могут осуществлять только врачи, в совершенстве владеющие данной методикой.

Побочное действие

Со стороны системы кроветворения: очень часто - дозозависимая обратимая миелосупрессия (лейкопения инейтропения, тромбоцитопения, анемия). Лейкопения обычно достигает минимального значения через 10-14 дней после введения препарата, восстановление картины крови обычно наблюдается на 21 день.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - ранняя (острая) кардиотоксичность, проявлениями которой являются синусоваятахикардия, тахиаритмии (включая желудочковую тахикардию), наджелудочковая или желудочковая экстрасистолия, а также брадикардия, AV-блокада и блокада ножек пучка Гиса и/или патологические изменения на ЭКГ (неспецифические изменения волн ST-T), снижение АД, ощущение сердцебиения, поздняя (отсроченная) кардиотоксичность, которая проявляется снижением фракции выброса левого желудочка сердца без клинических симптомов и/или с симптомами застойной сердечной недостаточности - одышка, отек легких, периферические отеки, кардиомегалия и гепатомегалия, олигурия, асцит, экссудативный плеврит, ритм галопа, перикардит, миокардит; очень редко - флебит, тромбофлебит, тромбоэмболические осложнения, включая эмболию легочной артерии (в ряде случаев с летальным исходом.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, рвота, язвенные поражения слизистых оболочек ЖКТ (стоматит, эзофагит, язвенный колит, как правило, на 5-10 день после начала лечения и может прогрессировать при повторных терапевтических циклах), гиперпигментация слизистой оболочки ротовой полости, боли в области живота, кровотечение из ЖКТ, диарея, колит. Повышение концентрации общего билирубина и активности печеночных трансаминаз в сыворотке крови.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - окрашивание мочи в красный цвет в течение 1-2 дней после введения доксорубицина, гематурия, полиурия, странгурия, болезненное мочеиспускание, геморрагический цистит, аменорея (по окончании терапии происходит восстановление овуляции, однако может наступить преждевременная менопауза), олигоспермия, азооспермия (в ряде случаев количество сперматозоидов восстанавливается до нормального уровня; это может произойти через несколько лет после окончания терапии); редко - нефропатия, связанная с повышенным образованием мочевой кислоты.

Со стороны репродуктивной системы: часто - аменорея (по окончании терапии происходит восстановление овуляции, однако может наступить преждевременная менопауза), олигоспермия, азооспермия (в ряде случаев количество сперматозоидов восстанавливается до нормального уровня; это может произойти через несколько лет после окончания терапии).

Со стороны органов чувств: конъюнктивит, кератит, слезотечение.

Со стороны кожи и кожных придатков: очень часто - обратимая полная алопеция (возобновление роста волос обычно начинается через 2-3 месяца после прекращения введения препарата), гиперпигментация кожи и ногтей, фоточувствительность, крапивница, сыпь, зуд. У некоторых больных, которым ранее проводилась лучевая терапия после введения доксорубицина (обычно через 4-7 дней) отмечались гиперчувствительность раздраженной кожи, появление эритемы с образованием пузырьков, отек, сильная боль, влажный эпидермит в местах, соответствующих полям облучения.

Со стороны дыхательной системы: очень редкие - тахипное, диспное, экссудативный плеврит, бронхоспазм, интерстициальная пневмония.

Местные реакции: нечасто - эритематозная исчерченность по ходу вены, в которую производилась инфузия, затем может возникнуть местный флебит или тромбофлебит. Также может развиться флебосклероз, особенно, если доксорубицин вводится повторно в небольшую вену. В случае попадания препарата в окружающие ткани могут возникать местная болезненность, тяжелое воспаление подкожной клетчатки инекроз тканей.

При внутриартериальном введении в дополнение к системной токсичности могут наблюдаться язвы желудка и двенадцатиперстной кишки (вероятно, за счет рефлюкса препаратов в желудочную артерию); сужение желчных протоков вследствие вызванного препаратом склерозирующего холангита.

При внутрипузырном введении: цистит.

Прочие: недомогание, сонливость, астения, лихорадка, озноб, приливы крови к лицу, развитие острого лимфоцитарного или миелоцитарного лейкоза, у детей - развитие поздних неопластических заболеваний, в частности - миелоидная лейкемия.

Противопоказания к применению

— повышенная чувствительность к доксорубицину или другим компонентам препарата, а также к другим антрациклинам и антрацендионам;

— беременность;

— период лактации (грудного вскармливания).

В/в введение противопоказано при:

— выраженной миелосупрессии (количество нейтрофилов менее 1500 клеток/мкл);

— выраженной печеночной недостаточности;

— тяжелой сердечной недостаточностии аритмиях;

— недавно перенесенном инфаркте миокарда;

— предшествующей терапии другими антрациклинами или антрацендионами впредельных суммарных дозах;

— острых вирусных инфекциях (в т.ч. при ветряной оспе, опоясывающемгерпесе).

Введение и мочевой пузырь противопоказано при:

— инвазивныхопухолях с пенетрацией в стенку мочевого пузыря;

— инфекции мочевых путей;

— воспалительных заболеваниях мочевого пузыря.

С осторожностью следует применять препарат у пациентов, получавших ранее интенсивную химиотерапию; с заболеваниями сердца; с факторами риска развития кардиотоксичности; с ожирением, с опухолевой инфильтрацией костного мозга, с выраженным нарушением функции печени (может потребоваться снижение стартовых доз или увеличение интервалов между дозами); уратным нефролитиазом (в т.ч. в анамнезе); в составе комбинированной противоопухолевой терапии, а также в сочетании с лучевой или другой противоопухолевой терапией; у детей; у пациентов пожилого возраста.

Применение при беременности и кормлении грудью

Контролируемых исследований применения доксорубицина у беременных женщин не проводилось. Исследования на животных показали эмбриотоксический, тератогенный и мутагенный эффекты доксорубицина. Поэтому не следует применять доксорубицин при беременности.

Поскольку доксорубицин выделяется с грудным молоком, во избежание токсического действия препарата на младенца, в период лечения следует прекратить грудное вскармливание

Мужчинам и женщинам детородного возраста во время лечения доксорубицином и как минимум в течение 3 месяцев после следует применять надежные методы контрацепции.

Передозировка

Симптомы: тяжелая миелосупрессия (преимущественно лейкопения, тромбоцитопения),токсические поражения ЖКТ (тошнота, рвота, стоматит, энтерит, диарея), острые поражения сердца (снижение АД, тахикардия, нарушение ритма, боли в области сердца, острая сердечная недостаточность).

Лечение: антидот к доксорубицину не известен. В случае передозировки рекомендуется симптоматическая терапия. Гемодиализ не эффективен.

Лекарственное взаимодействие

Доксорубицин может усиливать токсичность других противоопухолевых средств, особенно миелотоксичность и токсическое воздействие на ЖКТ.

При одновременном применении доксорубицина и других цитотоксических препаратов, которые обладают потенциальной кардиотоксичностью (например, даунорубицин, дактиномицин, 5-фторурацил, митомицин, циклофосфамид) требуется проведение тщательного контроля функции сердца в течение всего курса терапии. Рекомендуемая доза доксорубицина - не более 400 мг/м 2 . Применение доксорубицина у больных, получавших полные кумулятивные дозы даунорубицина или доксорубицина (в анамнезе), не рекомендуется.

На фоне доксорубицина возможно усиление явлений геморрагического цистита, вызываемого циклофосфамидом и усиление гепатотоксичности 6-меркаптопурина.

Стрептозотоцин увеличивает T 1/2 доксорубицина.

Доксорубицин усиливает вызванное облучением токсическое действие на миокард, слизистые оболочки, кожу и печень.

Урикозурические противоподагрические препараты увеличивают риск развития нефропатии.

При совместном применении циклоспорина и доксорубицина увеличиваются концентрации обоих препаратов в плазме крови. Это может привести к увеличению риска развития миелотоксичности и иммуносупрессии.

Гепатотоксичные препараты, ухудшая функцию печени, могут повысить токсичность доксорубицина.

Ингибиторы ферментов системы цитохрома Р450 (например, циметидин, ранитидин) могут снижать метаболизм доксорубицина, в результате повышая риск развития его токсических эффектов.

Индукторы ферментов системы цитохрома Р450 (например, рифампицин, барбитураты) могут увеличивать скорость метаболизма доксорубицина, тем самым уменьшая его эффективность.

При совместном применении с блокаторами медленных кальциевых каналов (например, верапамил) увеличивается цитотоксичность доксорубицина.

В связи с тем, что при лечении доксорубицином возможно подавление естественных защитных механизмов, вакцинацию рекомендуется проводить спустя некоторое время (от 3 месяцев до 1 года) после окончания лечения

Фармацевтическое взаимодействие

Доксорубицин нельзя смешивать с другими препаратами. Не следует допускать контакта с щелочными растворами, поскольку это может привести к гидролизу доксорубицина.

Фармацевтически несовместим с гепарином, дексаметазоном, фторурацилом, гидрокортизоном, натрия сукцинатом, аминофиллином, цефалотином, другими противоопухолевыми препаратами.

Условия отпуска из аптек

Препарат отпускается по рецепту.

Условия и сроки хранения

Препарат следует хранить в недоступном для детей, защищенном от света месте при температуре от 2° до 8°С. Срок годности - 2 года.

Применение при нарушениях функции печени

У пациентов с гипербилирубинемией доза доксорубицина должна быть уменьшена в соответствии с концентрацией общего билирубина:

— на 50% при концентрации билирубина в сыворотке крови 1.2-3.0 мг/дл;

— на 75% при концентрации билирубина в сыворотке крови выше 3.0 мг/дл.

Внутривенное введение противопоказано при выраженной печеночной недостаточности.

Особые указания

Лечение Доксорубицином-Эбеве должно проводиться под наблюдением врачей, имеющих опыт применения противоопухолевых препаратов.

Для снижения риска токсического поражения сердца рекомендуется до начала и во время терапии доксорубицином проводить регулярный контроль его функции различными диагностическими методами (эхокардиография, сцинтиграфия, ЭКГ). Ранний клинический диагноз сердечной недостаточности, обусловленной применением препарата, очень важен для успешного лечения. При обнаружении признаков кардиотоксичности (клинические признаки - снижение АД, нарушения ритма сердца, боли в области сердца; инструментальные признаки – снижение фракции выброса левого желудочка более чем на 10% или ниже 50% у пациентов с исходно нормальной сократительной функцией сердца, увеличение размеров сердца) лечение доксорубицином немедленно прекращают.

Острая кардиотоксичность в большинстве случаев носит обратимый характер (на ЭКГ регистрируется депрессия сегмента ST или не выраженные нарушения ритма) и обычно ее не рассматривают как показание к отмене терапии доксорубицином. Однако если произошло снижение амплитуды комплекса QRS на 30% от исходного значения, расширение комплекса QRS на ЭКГ, или снижение фракции укорочения левого желудочка на 5% по данным эхокардиограммы, рекомендуется прекратить лечение доксорубицином. Поздняя (отсроченная) кардиотоксичность (кардиомиопатия) зависит от суммарной дозы. Вероятность развития нарушения функции миокарда составляет примерно 1-2% при суммарной дозе, равной 300 мг/м 2 ; вероятность этого медленно возрастает при общей суммарной дозе в 450-550 мг/м 2 . При превышении этой дозы риск развития застойной сердечной недостаточности резко возрастает, в связи с чем лечение доксорубицином рекомендуется прекратить по достижении общей суммарной дозы в 550 мг/м 2 . Если у пациента имеется какой-либо дополнительный риск возникновения кардиотоксичности (например, указания в анамнезе на заболевание сердца, предшествующая терапия антрациклинами или антраценедионами, предшествующая лучевая терапия области средостения, одновременное применение других потенциально кардиотоксичных препаратов, таких как циклофосфамид и 5- фторурацил, возраст меньше 15 лет и старше 70 лет), то токсическое действие может проявляться и при более низких кумулятивных дозах, и контроль функции сердца должен быть особенно тщательным. Вызванная доксорубицином кардиотоксичность развивается преимущественно в ходе курса терапии или в течение двух месяцев после его окончания, однако, могут возникать отсроченные побочные эффекты (через несколько месяцев или даже лет после окончания терапии).

В процессе лечения доксорубицином необходимо проводить оценку гематологических показателей до и во время каждого цикла терапии, включая определение количества лейкоцитов, тромбоцитов, гемоглобина, форменных элементов крови и печеночных функциональныхтестов.

Пациентов с развившейся нейтропенией/лейкопенией следует тщательно наблюдать для выявления признаков возникновения суперинфекции.

При появлении первых признаков экстравазации доксорубицина (жжение илиболезненность в месте инъекции) инфузию следует немедленно прекратить, а затем возобновить инфузию в другую вену до введения полной дозы. Местно провести мероприятия по устранению последствий экстравазации. Целесообразно использовать пакеты со льдом.

По возможности, следует избегать введения в вены над суставами или в вены конечностей с нарушенным венозным или лимфатическим дренированием.

При применении доксорубицина вследствие быстрого лизиса опухолевых клеток может наблюдаться гиперурикемия, в связи с чем, пациентам во время терапии рекомендуется определять концентрацию мочевой кислоты, калия, кальция и креатинина. Такие мероприятия как повышенная гидратация, ощелачивание мочи и профилактическое назначение аллопуринола для предотвращения гиперурикемии позволяют свести к минимуму риск осложнений, связанных с синдромом лизиса опухоли. При лечении гиперурикемии и подагры может потребоваться коррекция доз противоподагрических средств в результате повышения концентрации мочевой кислоты па фоне лечения препаратом.

Не рекомендуется иммунизация, если она не одобрена врачом в интервале от 3 мес до 1 года после приема препарата; другим членам семьи больного, проживающим с ним, следует отказаться от иммунизации пероральной вакциной против полиомиелита; избегать контактов с людьми, получавшими вакцину против полиомиелита, или носить защитную маску, закрывающую нос и рот.

Доксорубицин может приводить к окрашиванию мочи в красный цвет.

При работе с доксорубицином необходимо соблюдать правила обращения с цитотоксическими веществами. Загрязненную препаратом поверхность рекомендуется обработать разбавленным раствором гипохлорита натрия (содержащим 1% хлора). При попадании препарата на кожу - немедленно произвести обильное промывание кожи водой с мылом или раствором натрия гидрокарбоната; при попадании в глаза - оттянуть веки и производить промывание глаза (глаз) большим количеством воды в течение не менее 15 мин.

Остатки препарата и все инструменты, и материалы, которые использовались для приготовления растворов для внутрисосудистого и внутрипузырного введения препарата Доксорубицин-Эбеве, должны уничтожаться в соответствии со стандартной больничной процедурой утилизации отходов цитотоксических веществ, с учетом действующих нормативных актов уничтожения опасных отходов.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Из-за вероятности проявления побочных эффектов, таких как тошнота, рвота, сонливость, следует соблюдать осторожность при занятиях потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Catad_pgroup Противоопухолевые

Доксорубицин-Эбеве концентрат - официальная* инструкция по применению

*зарегистрированная Минздравом РФ (по grls.rosminzdrav.ru)

ИНСТРУКЦИЯ
по медицинскому применению препарата

Регистрационный номер:

Торговое название препарата:

Международное непатентованное название:

Лекарственная форма:

Состав:

Описание :
прозрачный раствор красного цвета, свободный от посторонних частиц. При хранении в холодильнике препарат может приобретать гелеобразную консистенцию, которая исчезает при выдерживании препарата при температуре 15-25 °С в течение 2-4 часов.

Фармакотерапевтическая группа:

КодАТХ : L01DB01

Фармакологические свойства:

Условия хранения

Срок годности

2 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек

Производитель

Доксорубицин "ЭБЕВЕ" (Doxorubicin "Ebewe")

Международное название: doxorubicin;

Основные физико-химические характеристики : прозрачный раствор кроваво-красного цвета;

Состав. 1 мл раствора включает 2 мг доксорубицина гидрохлорида;

другие составляющие: натрия хлорид, кислота соляная, вода для инъекций.

Форма выпуска лекарственного средства. Концентрат для приготовления раствора для инфузий.

Фармакотерапевтическая группа. Антинеопластические средства. Антрациклины и близкие части. Код АТС L01D B01.

Действие лекарства .

Фармакодинамика . Эксперименты на животных и клинические исследования довели антинеопластическая активность доксорубицина, однако механизм его действия (как и остальных антрациклинов) еще точно не выяснен. Были высказаны допущение касающиеся трёх основных биохимических механизмов действия доксорубицина. Это интеркаляция в ДНК, связывание с мембранами и метаболическое активация через возобновление.

Одной с основных причин неэффективности лечения доксорубицином и другими антрациклинами является развитие резистентности. Для преодоления клеточной резистентности к доксорубицина применяются антагонисты кальция (например, верапамил). Верапамил ингибирует медленные кальциевые каналы и усиливает клеточный захват доксорубицина. На трёх клеточных линиях рака поджелудочной железы было продемонстрировано, что верапамил потенцирует цитотоксическое действие доксорубицина in vitro. Следует отметить, что при комбинированном применении доксорубицина и верапамила наблюдаются тяжелые токсические эффекты. Доксорубицинол, основной метаболит доксорубицина, не влияет на внутриклеточную аккумуляцию и удержания доксорубицина.

Фармакокинетика. После внутривенного введения препарата наблюдается быстрый клиренс доксорубицина из плазмы (период полувыведения – 10 минут) и значительное связывание с тканями. Продолжительность периода полувыведения терминальной фазы составляет приблизительно 30 часов.

Доксорубицин метаболизируется с образованием доксорубицинола и агликона доксорубицина, а потом конъюгирует до глюкуронида и сульфата. Ескретируется доксорубицин преимущественно с жёлчью и фекалиями. Приблизительно 10% дозы выводится почками. Связывание доксорубицина с протеинами плазмы составляет 50-85%, объем распределения – 800-3500 л/м 2 .

Доксорубицин не абсорбируется при пероральном употреблении. Он не проникает через гематоэнцефалический барьер.

При нарушениях функции печени клиренс доксорубицина и его метаболитов может снижаться.

Показания для использования. Саркома мягких тканей, остеогенная саркома, болезнь Ходжкина и неходжконская лимфома, острая лимфобластная лейкемия, острая миелобластна лейкемия, рак щитовидной железы, рак молочной железы, рак яичника, рак мочевого пузыря, мелкоклеточный рак легких, нейробластома.

Доксорубицин также применяется для лечения множественной миеломе, рака эндометрия, рака шейки матки, опухолей Вильмса, опухолей головы и шеи, рака желудка, рака поджелудочной железы, рака предстательной железы, рака печени.

Доксорубицин может применяться внутреннепузырёво для лечения поверхностного рака мочевого пузыря.

Способ использования и дозы. Доксорубицин может вводится путём внутривенных инъекций продолжительностью 2-5 минут или путём длительных вливаний после разбавления 0, 9% раствором хлорида натрия, 5% раствором глюкозы или смесью 0, 9% раствора хлорида натрия и 5% раствора глюкозы.

При введении препарата путём инъекций наблюдаются выше концентрации доксорубицина в плазме, что вероятно увеличивает риск кардиотоксических эффектов.

При введении доксорубицина следует предотвращать паравенозной инфильтрации, которая может повлечь локальный некроз и тромбофлебит.

Доксорубицин нельзя применять интратекально, внутримышечно или подкожно.

Доксорубицин не следует смешивать с другими лекарственными препаратами.

Дозы для взрослых

Дозы доксорубицина определяются с учётом вида опухоли, функции печени пациента и сопутствующей химиотерапии.

В случае монотерапии рекомендована доза доксорубицина составляет 60-75 мг /м 2 поверхности тела при введении путём внутривенных инъекций один раз на три недели. Также доксорубицин можно вводить внутривенно в дозе 20 мг /м 2 три дня подряд с повторением курсов через три недели.

Максимально допустима кумулятивная доза при монотерапии составляет 550 мг /м 2 поверхности тела.

Исследования показали, что при еженедельном введении препарата эффективность терапии такова ж сама, как и при введении доксорубицина каждые три недели, однако кардиотоксические эффекты наблюдаются реже. Рекомендованная доза при такой схеме лечения составляет 20 мг /м 2 каждую неделю, хотя объективный эффект отмечается уже при дозах 6-12 мг /м 2 поверхности тела.

При применении доксорубицина в объединении вместе с другими цитотоксическими препаратами с схожим профилем токсичности дозы следует снижать.

После лучевой терапии медиастинальной зоны, лечения другими кардиотоксическими неантрациклиновыми противоопухолевыми препаратами, а также при наличии у пациента заболеваний сердца не рекомендуется превышать максимальную кумулятивную дозу 450 мг /м 2 поверхности тела.

Коррекция доз при лечении специфических групп пациентов

При лечении больных с нарушениями функции печени дозы доксорубицина следует снижать. При повышении уровня билирубина сыворотки крови до 12-30 мг дозы уменьшают вдвое, а при уровне билирубина более 30 мг – в 4 раза.

При наличии у пациентов нарушений функции почек корректировать дозы обыкновенно нет необходимости.

Пациенты, которые принадлежат к группе повышенного кардиологического риска

В случае повышенной вероятности кардиотоксического поражения доксорубицин целесообразно вводить путём 24-часовых непрерывных инфузий, а не инъекций. При такой попытке введения кардиотоксические эффекты наблюдаются реже, а эффективность лечения не уменьшается. В таких пациентов перед началом каждого курса лечение следует измерять фракцию выброса. Риск развития кардиомиопатии постепенно растет при увеличении общей дозы. Не следует превышать кумулятивную дозу 550 мг /м 2 . Во время лечения доксорубицином необходимый регулярный мониторинг ЭКГ, ЭхоКГ и пульсации сонной артерии. При уменьшении на 30% амплитуды зубцов комплекса QRS или уменьшении на 5% фракции вокращение лечения рекомендуется прекратить. При наличии болезней сердца или в случае предыдущей лучевой терапии участки сердца следует избегать превышения кумулятивного дозы доксорубицина 400 мг /м 2 поверхности тела.

При применении доксорубицина вместе с другими противоопухолевыми препаратами дозы доксорубицина уменьшают до 50-75 мг /м 2 поверхности тела. В случае комбинированной химиотерапии миелосупрессия может быть тяжчою вследствие аддитивных эффектов.

Лечение детей

Дозы для детей могут быть снижены, поскольку кардиотоксические поражения (особенно через некоторое после окончания лечения) у детей наблюдаются чаще. По этой же причине после окончания курса терапии рекомендуется проводить регулярные кардиологические обследование пациентов.

У детей, как и у взрослых, также наблюдается торможение функции костного мозга. Количество форменных элементов крови снижается к минимуму через 10-14 суток от начала лечения, однако после этого гематологические показатели обыкновенно быстро возвращаются к норме благодаря большим резервам костного мозга у детей сравнительно с такими резервами у взрослых.

Поверхностный рак мочевого пузыря и карцинома in situ

Рекомендованная доза доксорубицина при внутреннепузырёвому применении составляет 50 мг в 50 мл изотонического раствора хлорида натрия. Препарат вводится через стерильный катетер сначала каждую неделю, а потом ежемесячно. Оптимальная длительность лечения еще не выявлена, она может быть в пределах 6-12 месяцев.

Ограничений относительно максимальной кумулятивного дозы при внутреннепузырёвому применении (в отличие от внутривенного) нет, поскольку в этом случае системная абсорбция доксорубицина очень незначительная.

Инструкции медицинскому персоналу

Разрешено только одноразовый отбор препарата с флаконов.

При манипуляциях с препаратом следует придерживаться правил работы с цитостатиками.

Персонал должно быть ознакомленный с правилами работы с препаратом.

Беременные женщины не должны работать с препаратом.

Манипуляции с препаратом следует выполнять в защитному одежде: в халатах, защитных окулярах, одноразовых перчатках и масках.

Все речи и материалы, что контактировали с доксорубицином, включая перчатки, составляют в специальные высокопрочны мишки для небезопасных отходов для дальнейшего уничтожения при высокой температуре (700°C).

В случае случайного попадания раствора доксорубицина на кожу или в глаза пораженное место следует немедленно хорошо промыть водой, водой с мылом или раствором бикарбоната натрия и обратиться за медицинской помощью.

В случае разбрызгивания или разливания раствора доксорубицина запачканное место следует обработать (залить) разбавленным раствором гипохлориту натрия (1% в перерасчете на хлорит), желательно на длительное время (на ночь), а потом промыть водой.

Все материалы, что использовались в период уборки, имеют уничтожаться согласно с описанной выше процедурою.

Побочное действие. Дозолимитирующими факторами при терапии доксорубицином является миелосупрессия и кардиотоксичность.

Гематологическая токсичность. Максимальное торможение функции костного мозга (которые проявляются в виде транзиторной лейкопении, анемии и тромбоцитопении) наблюдается через 10-14 суток после введения доксорубицина.

Зафиксированы случаи вторичной острой миелоидной лейкемии (с передлейкозной фазой или без неё) у пациентов, которые лечились доксорубицином в объединении с другими антинеопластическими препаратами, что повреждают ДНК. Латентный период в таких случаях короткий (1-3 года).

Кардиотоксичность. Кардиотоксическое действие доксорубицина может выявлять в виде аритмии сразу же после введения препарата. Изменения ЭКГ (в том числе, выравнивание зубца Т, депрессия сегмента S-T) могут наблюдаться до двух недель после введения доксорубицина.

Риск развития кардиомиопатии постепенно растет при увеличении общей дозы. Кумулятивное доза доксорубицина не должна превышать 550 мг /м 2 поверхности тела. Необоротная застойная сердечная недостаточность может развиться даже при общей дозе 240 мг /м 2 . Признаками застойной кардиомиопатии могут быть одышка и отек ступень и голеней.

Возраст старше 70 или до 15 лет следует рассматривать как фактор риска. Вероятность развития кардиомиопатии также повышается при предварительном или параллельном лечении митомицином С, циклофосфамидом или дакарбазином.

Кардиотоксические эффекты могут проявляться через несколько недель или даже месяцев после приостановки терапии доксорубицином.

Гастроэнтеральна токсичность. Через 5-10 суток после введения доксорубицина могут наблюдаться тошнота, рвота, воспаление слизистых оболочек (стоматит и проктит). Поражения желудочно-кишечного тракта может приводить к язвообразования, кровотечений и перфорации.

Первыми проявлениями воспаление слизистых оболочек обыкновенно является жжение во рту и горле через 5-10 суток после введения доксорубицина. В дальнейшем возможно язвообразования и развитие вторичной инфекции. Также могут иметь место воспаление слизистых оболочек влагалища, прямой кишки и пищевода.

Дерматологическая токсичность. Обратная развивается в большинстве пациентов. Возможны гиперпигментация ногтевых лож и кожных складок, онихолизис.

Доксорубицин вызывает сильное раздражение тканей, при экстравазации в месте инъекции возможны боль, воспаление, тромбофлебит и даже язвообразования и некроз тканей.

Появлялись сообщения про единичные случаи реакций гиперчувствительности (что обнаруживаются в виде высыпаний, зуда, крапивницы, ангионевротического отеке, лихорадки и анафилаксий).

Доксорубицин потенцирует реакцию нормальных тканей на облучения. В случае использования доксорубицина через некоторое после окончания курса лучевой терапии также возможны поздней реакции (возвращению симптомов радиационного поражения).

Другие эффекты. Возможны конъюнктивит, слезоточивость.

Доксорубицин может потенцировать токсические эффекты, вызванные лучевой терапией или терапией другими противоопухолевыми препаратами (стрептозоцином, метотрексатом, циклофосфамидом).

В случае слишком быстрого введения могут наблюдаться приливы крови к лицу.

Появлялись сообщения про развитие тромбофлебита в период терапии доксорубицином.

Зафиксированы случаи незначительного транзиторного повышения уровней печеночных ферментов. Если терапия доксорубицином сопровождается лучевой терапией на участок печени, возможны тяжелые гепатотоксические эффекты, что могут привести к циррозу печени.

При внутреннепузырёвому применении доксорубицина возможны такие побочные эффекты, как гематурия, раздражения мочевого пузыря и уретры, странгурия, полакирия. Обычно они посредней интенсивности и не длительные.

Внутреннепузырёве использования доксорубицина иногда может повлечь геморрагический , что может привести к снижению вместимости мочевого пузыря.

Доклинические сведения касающиеся безопасности.

Показатели LD 50 для крыс, мышей и кроликов при введении доксорубицина путём одноразовых внутривенных инъекций представляют соответственно 12, 6; 9, 4 и 6 мг /кг массы тела.

У старых и молодых крыс было отмечено снижение массы тела и продолжительности жизни после введения доксорубицина соответственно в дозах 2, 5 и 5 мг /кг массы тела путём одноразовых внутривенных инъекций.

Эксперименты на животных продемонстрировали, что доксорубицин является более токсичным для старых крыс.

Доксорубицин мутагенный (вызывает повреждения хромосом человеческих лимфоцитов in vitro), канцерогенный, тератогенный и эмбриотоксический, что обусловлено его взаимодействием с ДНК и цитотоксическими свойствами. Хотя при внутривенном и внутреннеочеревном введении мышам и пацюкам доксорубицина в дозе 1 мг /кг массы тела в 7-13-и дня беременности тератогенные эффекты не были отмечены, после введения доксорубицина в дозе 2 мг /кг в плодов наблюдались атрезия пищевода и кишечнике и дефекты сердечно-сосудистой системы. После внутривенного введения кроликам доксорубицина в дозе до 0,6 мг /кг массы тела в 16-18-и дня беременности отмечались выкидыши, однако нарушения развития в плодов зафиксированы не были. Доксорубицин в дозе 1-1,5 мг /кг массы тела в 6-9-и или 10-12-и дня беременности вызывал постнатальное повреждения почек у крыс.

Микроскопически исследования сердец пациентов, которые лечились доксорубицином, выявили наличие тяжёлой кардиомиопатии. Большинство нарушений, зафиксированных для человека, были воссоздани на экспериментальных моделях – у мышей, крыс, кроликов, собак и обезьян. Развитие и характер поражений у крыс и кроликов очень напоминают нарушение, отмечены у людей. В крыс кардиомиопатия развивается при несколько нижней общей дозе доксорубицина сравнительно с дозами для кроликов. Патогенез этих явлений выяснить тяжело через большое количество сложных биохимических процессов, что происходят в сердце.

Противопоказания.

Выраженная миелосупрессия (например, вследствие предыдущей химиотерапии).

Острая сердечная недостаточность (имеющаяся или в анамнезе).

Предшествующее лечение доксорубицином или даунорубицином с введением максимально допустимой кумулятивного дозы.

Язвенный стоматит (ему может предшествовать ощущение жжения во рту). Повторение курсов лечения при наличии таких симптомов не рекомендуется.

Беременность и лактация.

Гиперчувствительность к доксорубицина, близких веществ или остальных ингредиентов препарата.

Доксорубицин нельзя применять внутреннепузырёво для лечения рака мочевого пузыря у пациентов с стенозом уретры, которые не могут быть катетеризовани.

Доксорубицин также не следует применять внутреннепузырёво при наличии у пациентов инвазивных опухолей, что проникли через стенку мочевого пузыря, при инфекциях мочевого тракта или воспалительных процессах в мочевом пузыре.

Передозировка. При передозировке наблюдаются те ж симптомы, что и при терапевтическом применении доксорубицина, однако интенсивность их выше. Одноразовая доза 250-500 мг доксорубицина является летальной. Во время 24 часов после передозировки может развиться острая дегенерация миокарда. Возможна тяжёлая миелосупрессия со снижением количества форменных элементов крови к минимуму через 10-15 суток после введения доксорубицина. Сердечная недостаточность может развиться в течение 6 месяцев после передозировки.

В случае передозировки следует употреблять симптоматических поддерживающих мероприятий.

Как можно скорее следует назначать сердечные гликозиды и диуретики.

Поскольку вследствие тяжёлой миело- и иммуносупрессии могут возникнуть кровотечения и развиваться инфекции, следует употреблять соответствующих мероприятий. Могут стать необходимыми переливания крови и изоляция больных в стерильных клинических боксах.

Гемодиализ в случае передозировки доксорубицина неэффективный.

Особенности использования. Лечение доксорубицином имеет выполняться под контролем врача, который имеет опыт использования химиотерапевтических средств. При терапии цитотоксическими препаратами, особенно комбинированной, нарушается деятельность иммунной системы и растет риск развития вторичных неопластических заболеваний (таких как вторичная острая лейкемия с передлейкозной фазой или без неё).

Рекомендуется, чтобы по крайней мере первая фаза лечения доксорубицином проходила в условиях стационара, поскольку в это время пациенты должны находиться под тщательным надзором. До начала лечения доксорубицином и в процессе лечения необходимо контролировать результаты функциональных печеночных тестов и головные гематологические показатели.

Тошнота, рвота и воспаление слизистых оболочек часто имеют очень тяжелый характер и нуждаются соответственного лечения. Доксорубицин нельзя вводить внутримышечно или подкожно.

Экстравазация

Экстравазация доксорубицина вызывает тяжелый и прогрессирующий некроз тканей. Признаками экстравазации является боль или жжение в месте внутривенного введения препарата. В случае экстравазации следует немедленно прекратить введения и сделать инъекцию в иную вену. До пораженного места необходимо приложить пакет с льдом. Является информация про употребления с разным успехом остальных мероприятий (промывание физиологическим раствором хлорида натрия, локальная инфильтрация кортикостероидов или раствора бикарбоната натрия (8, 4%), аппликации диметилсульфоксида или 1% гидрокортизонового крема). В случае экстравазации следует проконсультироваться с специалистом с пластичной хирургии относительно необходимости широкого сечения поврежденной участки.

Кардиотоксичность

Доксорубицин является кардиотоксического соединением. Возможны тахикардия, изменения ЭКГ. Сердечная недостаточность может развиваться сразу без предыдущих признаков на ЭКГ как в период лечения доксорубицином, так и через несколько недель после окончания терапии. Она может не поддаваться лечению.

Риск развития постепенно растет при увеличении доз.

Не рекомендуется, чтобы общая кумулятивная доза доксорубицина, которую пациент получает в течение жизни, превышала 450-550 мг /м 2 поверхности тела. При больших дозах значительно растет риск развития необоротной застойной сердечной недостаточности. При определении допустимой кумулятивного дозы доксорубицина следует учитывать предшествующее или параллельное лечение другими цитотоксическими препаратами (циклофосфамидом в высоких дозах, другими антрациклинами), а также лучевую терапию медиастинальной зоны.

Возраст старше 70 или до 15 лет, а также сопутствующие болезни сердца следует рассматривать как факторы риска при определении целесообразности терапии доксорубицином.

При лечении доксорубицином на ЭКГ могут наблюдаться снижение амплитуды зубцов комплекса QRS, пролонгация систолического интервала, а также снижение фракции выброса.

У пациентов, которые раньше лечились другими антрациклинами или циклофосфамидом, митомицином С или дакарбазином, а также получали лучевую терапию медиастинальной зоны, кардиотоксические эффекты могут проявляться при дозах, меньших за рекомендованную максимальную кумулятивную.

Появлялись сообщения про возникновения острых тяжелых аритмиях в период или через несколько часов после введения доксорубицина.

Особенная осторожность необходима при лечении доксорубицином пациентов, которые имеют болезни сердца (которые недавно перенесли , при наличии , кардиомиопатии, перикардита или ), а также пациентов, которые лечились другими кардиотоксическими препаратами, например, циклофосфамидом.

До, в период и после введения доксорубицина необходимо оценивать функцию сердца (с помощью ЭКГ, эхокардиографии и измерений фракции выброса).

Миелосупрессия

Поскольку при терапии доксорубицином часто наблюдается торможение функции костного мозга, необходимый регулярный мониторинг гематологических показателей. Чаще за все развивается нейтропения, реже – тромбоцитопения и анемия. Минимальное количество форменных элементов крови наблюдается через 10-14 суток после введения доксорубицина. Гематологические показатели обыкновенно возвращаются к норме через 21 сутки после введения препарата. Терапию доксорубицином нельзя начинать или продолжать, если количество полиниклеарных гранулоцитов меньшая за 2000 клеток/мм 3 . При лечении острых лейкозов эта межа, в зависимости от обстоятельств, может быть ниже.

В результате тяжёлой миелосупрессии могут возникнуть кровотечения или развиваться суперинфекция, который является свидетельством необходимости снижение доз или приостановка терапии доксорубицином.

Поскольку доксорубицин действует как иммуносупрессор, следует употреблять мероприятий для предотвращения вторичным инфекциям.

Гиперурикемия

Как и при лечении другими антинеопластическими препаратами, при терапии доксорубицином лизис опухолей может повлечь гиперурикемию с развитием острой подагры или уратной нефропатии.

Нарушения функции печени

Поскольку доксорубицин экскретируется преимущественно с жёлчью, при нарушении функции печени или печеночной недостаточности выведение доксорубицина может замедляться, а токсические эффекты усилятся. Поэтому перед началом и в процессе терапии рекомендуется выполнять функциональные печёночные тесты (определить уровни аланинаминотрансферазы (ALT), аспартатаминотрансферазы (AST), щелочной фосфатазы и билирубина).

Следует следить за уровнем мочевой кислоты в крови. Пациенты должны употреблять достаточное количество жидкости (минимум 3 л/м 2 поверхности тела ежедневно). При необходимости можно применять ингибиторы ксантиноксидазы (аллопуринол).

І мужчины, и женщины должны употреблять эффективных контрацептивных мероприятий в период и как минимум в течение 3 месяцев после окончания терапии доксорубицином.

Изменение окраски мочи

Пациентов следует предупреждать, что доксорубицин может окрашивать мочу в красный цвет, особенно через некоторое время после введения. Это не должно вызывать в них тревогу.

Внутреннепузырёве использования

Доксорубицин не следует применять внутреннепузырёво при наличии инвазивных опухолей, что проросли через стенку мочевого пузыря, а также при наличии инфекций мочевого тракта и воспалительных процессов в мочевом пузыре.

Беременность и лактация

Исследования репродуктивной токсичности на животных показали, что доксорубицин имеет тератогенные и эмбриотоксические свойства. Он выводится с материнским молоком. Доксорубицин не следует применять в период беременности и в период кормления грудью.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

В зависимости от индивидуальной чувствительности доксорубицин может негативно влиять на способность управлять транспортными средствами и механизмами.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами. При применении доксорубицина после или совместно с другими кардиотоксическими или противоопухолевыми (особенно миелотоксическими) препаратами необходима осторожность.

Максимальные концентрации доксорубицина в тканях, длительность терминального периода полувыведения и объем распределения могут увеличиваться при одновременном применении верапамила.

Доксорубицин может вызывать обострение геморрагического цистита, вызванного предварительной терапией циклофосфамидом.

Поскольку доксорубицин быстро метаболизируется в печени и выводится преимущественно с жёлчью, при одновременном применении гепатотоксических химиопрепаратов (например, ) токсичность доксорубицина потенциально может повышаться вследствие снижения печеночного клиренса препарата.

При комбинировании циклофосфамида в высоких дозах и доксорубицина концентрации обоих соединений в сыворотке крови повышаются. Это может привести к чрезмерной миелосупрессии и иммуносупрессии и усиление нежелательных побочных эффектов.

Ингибиторы ферментов группы цитохром Р‑450 (например, циметидин и ранитидин) могут замедлять метаболизм доксорубицина, который приводит к усиление токсических эффектов. Индукторы ферментов цитохром Р‑450 могут ускорять метаболизм доксорубицина, уменьшая эффективность терапии.

Доксорубицин потенцирует действие облучения и может, даже через некоторое после окончания курса лучевой терапии, вызывать тяжелые симптомы в облученной области.

Несовместимость

Нельзя допускать контакта препарата с любыми щелочными растворами, поскольку это вызывает гидролиз доксорубицина. Доксорубицин не следует смешивать с гепарином и 5‑фторурацилом, поскольку при этом может образовываться осадок. Не рекомендуется смешивать доксорубицин с другими препаратами.

Условия и сроки хранения . Хранить при температуре 2-8°C в упаковке производителя (для защиты от света), в недоступном для детей месте.

Срок годности – 2 года.

Набирать раствор с флаконов следует непосредственно перед использованием. С микробиологической точки зрения, разведенный раствор следует использовать немедленно. Если раствор для инфузий не используется сразу же, за сроком и условиями его хранения должен следить ответственная особа. Период хранения раствора обыкновенно не должен превышать 24 часа при температуре 2-8°C. Исследования показали отсутствие заметных изменений в разведенном растворе доксорубицина после хранения его в течение 24 часов при температуре 2-8°C в защищенном или незащищенном от света месте.

В/в (струйно в течение 3-5 мин – лучше через трубку системы для в/в введения во время капельного введения 5% декстрозы или 0.9% раствора NaCl), в/а, внутрь мочевого пузыря. Взрослым, в/в – по 60-75 мг/кв.м 1 раз в 3-4 нед; или 25-30 мг/кв.м/сут в течение 2-3 дней подряд каждые 3-4 нед; или 20 мг/кв.м 1 раз в неделю в течение 3-4 нед. Цикловую дозу можно разделить на несколько введений (например вводить в течение первых 3 дней подряд или в 1 и 8 день цикла). Для уменьшения токсического действия доксорубицина, особенно кардиотоксичности, применяется еженедельный режим введения в дозе 10-20 мг/кв.м.

При использовании в комбинации с др. ЛС, применяемыми в химиотерапии опухолей, – 40-60 мг/кв.м каждые 3-4 нед. Суммарная доза доксорубицина должна не превышать 550 мг/кв.м.

Детям вводят в/в в дозе 30 мг/кв.м/сут в течение 3 дней каждые 4 нед.

Больным с гепатоцеллюлярным раком для обеспечения интенсивного местного воздействия при одновременном уменьшении общего токсического действия доксорубицин может вводиться в главную печеночную артерию в дозе 30-150 мг/кв.м с интервалом от 3 нед до 3 мес. Более высокие дозы следует применять только в тех случаях, когда одновременно осуществляется экстракорпоральное выведение препарата (поскольку этот метод потенциально опасен, и при его использовании может произойти распространенный некроз ткани, в/а введение могут осуществлять только врачи, в совершенстве владеющие данной методикой).

В мочевой пузырь вводятся 30-50 мг с интервалом от 1 нед до 1 мес. Общая суммарная доза препарата должна не превышать 500-550 мг/кв.м поверхности тела. Рекомендуемая концентрация раствора (используется вода для инъекций или 0.9% раствор NaCl) – 1 мг/мл. После завершения инстилляции, для обеспечения равномерного воздействия препарата на слизистую оболочку мочевого пузыря, пациенты должны переворачиваться с боку на бок каждые 15 мин. Препарат должен находиться в мочевом пузыре в течение 1-2 ч, после чего больной должен его опорожнить. Во избежание чрезмерного разбавления препарата мочой пациентам следует воздерживаться от приема жидкости в течение 12 ч перед инстилляцией. Системная абсорбция доксорубицина при инстилляции в мочевой пузырь очень низка. При проявлениях местного токсического действия (химический цистит, который может проявляться дизурией, полиурией, никтурией, болезненным мочеиспусканием, гематурией, дискомфортом в области мочевого пузыря, некрозом стенки мочевого пузыря) дозу, предназначенную для инстилляции, следует дополнительно растворить в 50-100 мл 0.9% раствора NaCl. Особое внимание следует уделить проблемам, связанным с катетеризацией (например при обструкции мочеиспускательного канала, обусловленной массивными внутрипузырными опухолями).Особый режим дозирования. Нарушение функции печени: у пациентов с гипербилирубинемией доза доксорубицина должна быть уменьшена в соответствии с показателями уровня общего билирубина: на 50% при концентрации билирубина в сыворотке крови 12-30 мг/л и на 75% – выше 30 мг/л.

Др. специальные группы пациентов: рекомендуется назначение более низких доз или увеличение интервалов между циклами у пациентов, которые ранее получали массивную противоопухолевую терапию, а также у детей, пациентов пожилого возраста, пациентов с ожирением (если масса тела составляет более 130% от "идеальной", отмечается снижение системного клиренса доксорубицина) и у пациентов с опухолевой инфильтрацией костного мозга.

У больных, получавших ранее лучевую терапию на область легких и средостения или лечившихся др. кардиотоксичными ЛС, суммарная доза доксорубицина должна не быть более 400 мг/кв.м.